这个词细胞衰老曾在1961年首次海弗利克和运算1),定义机制不可逆损失的确定人类体细胞的增殖活动(1]。在这方面,细胞衰老通常被视为一个监管机制能够停止旧的最终控制核扩散,受伤的细胞,调节活动可能类似于肿瘤抑制看门人(2]。因此,致癌基因超表达(即h -)在初级细胞足以引发细胞衰老,这一现象的定义oncogene-induced衰老(2]。事实上,否定或绕过oncogene-induced衰老被认为是一个必须的步骤开发一个肿瘤。之后,其他组织发现,细胞衰老也发生在分化细胞暴露在一些压力,主要是dna有害prooxidant等分子,辐射和化学疗法3- - - - - -5]。增加证据凸显了各种细胞衰老的生理作用,因此提供了一个假定的进化解释生物现象。例如,2013年,Munoz-Espin等人和仓库保管员等人组织细胞衰老突显出一个至关重要的角色在哺乳动物胚胎发育通过研究老鼠,小鸡,人类胚胎(6,7]。在这种背景下,衰老促进组织重建和它似乎代表了”父亲演化机制”损害衰老。2014年,Demaria et al。’s组(8)表明,衰老成纤维细胞和内皮细胞出现早期针对皮肤的伤口,在那里他们加速伤口关闭通过诱导分化myofibroblast血小板源生长因子的分泌AA (PDGF-AA)。此外,它也被证明迫使细胞重新编程诱发衰老,衰老细胞(SCs)创造一个宽松的环境改变自己(9]。这证据会导致一个有趣的假设基于概念SCs作为触发的组织重构,精确调控一系列事件后,以逮捕他们的增殖活性和释放介质招募先天免疫细胞,从而促进组织再生和消除。这些步骤可能导致未完成旧组织或在病理情况下,确定SCs的积累(9,10]。数量的增加因此,SCs是旧的组织在衰老和衰老相关疾病(ARDs),包括心血管疾病(心血管病),2型糖尿病(T2DM)病人体内,肌肉骨骼疾病,各种类型的癌症和神经退行性疾病。因此,在两种生理(即会发生细胞衰老。,embryonic development, wound healing, and tumour suppression) and pathological processes (i.e., ARDs), by providing beneficial effects early in life and deleterious consequences later in life, in association with the accumulation of SCs in different tissues and organs. The different age-tailored effects played by SCs can be explained by the拮抗基因多效性理论由威廉姆斯(制定11]。这种视觉的观察证实了选择性切除SCs足以明智地增加正常的寿命,基因异构小鼠(12,13]。这些发现促使物质的研究能够选择性地促进SCs的间隙,也就是说,senolytics(见下文)14,15]。其中一些治疗已被证明延迟ARDs的发病,因此延长健寿(即。,一个生活在健康的时间)在老鼠身上15- - - - - -18]。
尽管越来越多的证据对SCs的贡献的表现型岁SCs驱动衰老的机制尚未完全阐明,以及它们与人类的主要ARDs有效的关系。为了这个目的,缺乏对衰老的普遍生物标志物在活的有机体内有可能导致阻碍人类SCs的检测。然而,越来越多的证据表明,SCs对组织微环境造成的不利影响,产生病态的主持人或aggravators(充分引用(19])。因此,有人建议,SCs导致衰老和ARD通过senescence-associated分泌表型(SASP),它由多种可溶性因子,分泌的促炎介质和基质降解等分子(19]。SASP有助于燃料慢性状态,系统性,轻度炎症,称为“inflammaging”,这是发展的一个主要危险因素的主要ARDs [19]。达到阈值的速率促炎状态/疾病/残疾发生取决于一个复杂的基因之间的相互作用,环境和随机因素(19]。免疫细胞,特别是巨噬细胞,成为关键球员的感应和维护inflammaging [20.,21]。因此,它可能是假设的典型现象”巨噬细胞”,这可能有助于减少SCs的间隙19- - - - - -22]。反过来,与年龄相关的SC积累促进免疫系统激活,和随之而来的慢性免疫诱导与降低SC间隙有关。因此,这种连续反应燃料inflammaging延续一个恶性循环。除了免疫细胞和组织细胞,也从岁人类成体干细胞(包括间充质干细胞)的影响。这证据显示,一个具备干细胞衰老环境也可以减少属性(22)或分化能力(23]。同时,这些发现强调SASP的具体行动和不同特点的各种组织。然而,SASP还没有完整的描述:(i)什么类型的组件被释放如蛋白(细胞因子、趋化因子、组织改造因素,等等),RNA或DNA细胞外囊泡的内部或外部,(ii) SASP组件来源于不同的细胞在衰老(成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等),最后(iii)的生物功能secretomes在不同的组织微环境与衰老有关。
总之,这些证据表明,inflammaging持续延续着各式各样的外生和内生因素,提升了SCs的积累在衰老和延续SASP蔓延在系统层面和SASP-associated旁观者效应(24]。重要的是,SCs丰富ARDs的所有网站,不仅包括恶性肿瘤也退化性疾病(上述),这表明SCs引起的慢性炎症可能是一个主要推动力的这些病态25,26]。因此,我们最近调查了内皮细胞的“衰老”(ECs)和随之而来的内皮功能障碍的主要触发不仅参与心血管病的发病和进展,还等ARDs的骨质疏松症(24,27],因为ECs组件的所有组织和器官的基质(28- - - - - -30.]。
上述观察,清除衰老细胞(SCs)小鼠和其能力延长它们的寿命和健寿,开辟了一个新时代geroscience领域,与致力于创建一个新的药理学分支senotherapeutics,药物可以影响(在广泛意义上)衰老过程。Senotherapeutics目前包括三种治疗方法:(i)分子能够选择性杀死SCs,也就是说,senolytics;(2)化合物的能力减弱SCs的促炎的程序,也就是说,SASP抑制,或者修改衰老表型,也就是说,senomorphics;和(3)预防衰老细胞的积累。后者可能是“古老”的方法,从大量的抗氧化剂,延缓衰老过程在体外(31日]。然而,这些发现在有希望的结果,很难翻译在活的有机体内模型,因为没有“通常”抗氧化剂(如维生素C和E)不断增加的寿命或健寿小鼠模型(31日]。此外,数据来源于人类军团进一步表明这些化合物无力阻止主要ARDs,即使可以观察到一致的差异取决于分子测试(32]。有趣的临床前研究已报告senolytics和SASP-suppressing化合物。senolytics已经出现的发展得益于广泛的药理筛选和研究基因差异表达。此外,优化确定生存的途径利用衰老细胞生存的炎性环境他们住在(即。,the SASP) [15,33]。目前,五大anti-apoptotic-pathways衰老细胞(scap)已确定并成功的目标,也就是说,Bcl-family蛋白质,PI3K-Akt, p53, ephrin-tyrosine激酶,HIF-1吗α,一半通路(33,34]。这个领域正在迅速扩大,新技术所提供的资料,例如,单细胞RNAseq,预计将提供更多的洞察的异质性SCs为了方便senolytic新药的开发35]。有趣的是,不同病理表型与年龄增长有关的已经有针对性的各种senolytics在小鼠模型中,也就是说,动脉粥样硬化,骨质疏松,骨关节炎。另一方面,一个有价值的选择是由SASP-suppressing药物。主要的抗衰老的分子,接受了小鼠的寿命和健寿推广活动,抑制SASP,发现雷帕霉素和二甲双胍。准确地说,雷帕霉素的活动是通过著名的解释mTOR通路在调节SASP-factor分泌的作用,而机制二甲双胍的行动SASP直到现在不清楚。然而,这两种分子都越来越被认为是广泛的抗炎化合物。另一类分子特有的SASP-suppressing活动木菠萝抑制剂,与有趣的结果虚弱症状的缓解和改善糖代谢的老老鼠(36]。从药理学角度来看,senolytics优点是不连续的,间歇性治疗足以产生实实在在的效果,而与SASP抑制(通常需要长期治疗33,34]。然而,目前,大多数药物在小鼠成功测试了化合物的毒性对人类的不利的配置文件(例如,化学疗法和免疫抑制)。因此,他们的翻译临床试验测试应该被限制在特定的情况下,药物适合所有人口使用时被发现。目前,二甲双胍等最可能的候选人使用。
临床前数据发现了SCs的潜在作用促进广泛的ARDs。一致,senolytics治疗与大量的有益效果:(1)改善老老鼠心脏射血分数;(2)增强血管反应性在老老鼠;(3)减少血管钙化,增加血管反应性,和减少衰老apoE斑块的负担−−/老鼠;(4)减少脆弱、骨质疏松症和损失的椎间盘progeroid老鼠粘多糖;(5)减少步态障碍小鼠辐射损伤后一条腿;(6)减毒血液学的功能障碍引起的全身辐射;(7)外套密度增加;和(8)改善肺功能,减少肺纤维化与bleomycin-induced小鼠肺损伤(33,34]。这些观察结果与假设一致的SCs驱动生物老化。因此,他们的目标必须受益多个与年龄相关的表型,抵消老龄化本身作为一个整体,而不是一次一个ARD。
正如上面提到的,新发现的senolytics分子药物已经出现在市场上,用于治疗各种危及生命的疾病,例如,各种类型的癌症。因此,他们往往伴随着一系列潜在的副作用。这意味着再利用临床适应症(或扩展),这些药物应限于条件,克服潜在风险可能的好处。科克兰德和他的同事们提出了一个精确的层次可能的临床设置,在测试这些化合物(34]。潜在的临床试验如下:(1)同时multimorbidity衰减;(2)减轻潜在的致命的疾病,例如,肺纤维化;(3)治疗局部衰老细胞的积累,例如,骨关节炎,可能通过当地交货限制系统性毒性的药物;(4)治疗条件加速老化的特征,例如,患者暴露于广播和化疗,感染艾滋病毒的病人,和progeroid综合症;(5)增加生理弹性,即应力后的恢复能力,在已知的情况下,压力是促进衰老细胞的积累;(6)减轻脆弱的34]。的发现者senolytics宣布他们打算测试这些分子在人类在特定设置在未来的未来(37]。然而,目前时间,唯一的计划延缓衰老的审判是针对老化与二甲双胍(温和)试验38]。尽管缺乏意义明确的作用机制药物,心血管的证据,防癌,二甲双胍和寿命/ healthspan-promoting活动是强大到足以证明其使用非糖尿病的受试者的延伸。数据从人类军团显然透露这种化合物有明显的抗炎效应,呈现二甲双胍的理想候选人抵消inflammaging [38- - - - - -40]。此外,其有利的毒理学资料肯定支持广泛使用这种药物,因为唯一的严重不良影响,也就是说,乳酸酸中毒,发病率小于10集/ 100000 person-year(和它主要影响患者的肾功能损害)。温顺的试验将包括3000名患者至少有一个ARD,年龄在65 - 79,并将测量复合的结果,包括心血管疾病、癌症发病率、痴呆和死亡。功能和老年端点也将被评估。在等待结果,值得一提的是,这个试验是第一种情况,意图治疗衰老作为一种疾病。在积极成果的情况下,这个实验将为一场管理革命铺平道路的老年人,与预防医学能够推迟ARD开发而不是守时医学治疗每个障碍作为一个独立的实体。
在这个问题上,一个大范围的电流方向研究这一主题将描述和讨论。因此,我们认为这个问题的论文可能是这个杂志的读者感兴趣的。
大肠Dozio集团等人调查,第一次,维生素D的作用在急性主动脉夹层患者的地位(AAD),因为证据支撑一个逆关联血清25-hydroxy维生素D (25 ohd)水平和一些心血管疾病的发作,比如胸主动脉瘤和主动脉食道扩张。有趣的是,维生素缺乏的一个条件D与增加骨钙素水平相关研究中观察到的人口。因此,这些分子可能有助于识别高危个体发展AAD以及研究预防策略。
25 ohd的重要性,保持我们身体的健康状态的系统随着年龄增长,也强调通过l . Elizondo-Montemayor和同事。准确地说,他们进行了纵向12个月的随访研究为了确定维生素D季节性变化及其与人体测量参数、生活方式因素,促炎细胞因子在一个年长的成人墨西哥人口。结果显示一个伟大的流行的维生素D缺乏和不足在所有季节,与缺乏的患病率大大提高冬季与夏季和秋季。维生素D水平与体重指数负相关,腰围、体重,以及性别差异和TNF -α的水平。当WC解释几乎一半的妇女维生素D水平的变化,BMI是第二重要的预测维生素D。然而,膳食摄入维生素D和阳光照射影响25 ohd水平。
群大肠Dozio等人也证明,在横断面研究,糖尿病患者,患有慢性肾病透析并发症(CKD-G5D),展示先进的糖化的可溶性受体水平明显提高终端产品(年龄;sRAGE)。因此,他们得出的结论是,sRAGE可能心脏重塑的一个标志。实际上,它的增加可能是一个潜在的保护机制对心血管并发症的风险增加有关年龄和炎症。
上述数据显示,心血管病描述西方人口的大幅增加,因为老龄化现象。l . Iop集团等人总结了内在和外在原因相关细胞血管衰老及其在心血管疾病发病中的作用。此外,他们在心脏解剖老化的影响内生和外生水库的干细胞。最后,他们提供了一个概述再生医学的策略上,一直在追求先进的心脏恢复活力。
在外生风险因素与细胞血管衰老,饮食代表紧急CVD电感器。m . Malavolta等人研究了集团在一份研究研究中,餐后血清的影响来源于健康的成年人和老年人志愿者食用肉类食物对人类冠状动脉内皮细胞(HCAEC)氧化应激、基因表达、DNA损伤、细胞衰老。他们观察到一个暴露在餐后血清诱发轻微增加活性氧与调制相关联的基因表达通路相关的氧化应激反应和代谢。ROS增加postprandial-induced不是与可衡量的DNA氧化损伤有关。然而,反复接触餐后血清诱导细胞衰老的加速度。考虑在ARDs细胞衰老的有害作用,结果显示一个新的机制,过多的肉类消费和时间老化期间在餐后状态可能影响健康状况。
上述的影响通过表观遗传因素。a集团朱利亚尼等人把他的注意力集中在深重塑microRNA表达和线粒体活动的调制,两主监管机构SASP组织衰老。特别是,他们提出一个网络链接nuclear-encoded SA-miRNAs线粒体基因调控和功能老化细胞。在这个概念结构,SA-miRNAs可以把线粒体(SA-mitomiRs)和可能影响精力充沛、氧化和衰老细胞的炎症状况。他们讨论的潜在作用的几个SA-mitomiRs(即。,let-7b, miR-1, miR-130a-3p, miR-133a, miR-146a-5p, miR-181c-5p, and miR-378-5p), using miR-146a as a proof-of-principle model. Finally, they suggest a comprehensive, metabolic, and epigenetic view of the senescence process, in order to amplify the range of possible approaches to target inflammaging, with the ultimate goal of decelerating the aging rate, postponing or blunting the development of age-related diseases.
ARDs的发病,包括心血管病,也明显与受损的免疫系统(如上所述),它显示了在老年龄数的变化,定义为免疫衰老。目前,所有的分子和细胞机制仍有待确定。然而,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和随之而来的获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)代表一个研究免疫衰老的优化模型。t . Sokoya和同事描述评估系统性免疫激活的角色在感染艾滋病毒的免疫发病机理,其原因和临床意义与免疫衰老的成年人,和治疗干预调查。
此外,f集团Sizzano等人从雀巢首次健康科学研究所的调查主要的反应淋巴细胞诱导氧化应激的子集semi-super-centenarians(分),他们的后代(关闭),老年52控制(CTRL),和年轻的个体(哟),用流式细胞术。结果表明,活性氧水平的比值之间的诱导和noninduced (I / NI)氧化应激条件在CTRL和高于分哟,在几乎所有的T, B, NK子集。此外,谷胱甘肽水平降低的比率高I / NI条件之间,分相比其他群体在几乎所有的子集。最后,他们观察到显著诱导氧化应激的反应之间的相关性和特定基因的甲基化程度的氧化应激通路。在全球范围内,这些数据表明,缓冲在氧化环境中动态变化的能力可能是人类长寿的标志。
根据免疫衰老的证据,群大肠Costantini等人报告在回顾免疫和神经系统之间的联系以及免疫衰老和inflammaging如何导致神经退行性疾病。
内分泌系统的变化也描述老人和明显与ARD发病有关。特别是在老年人甲状腺功能障碍及其对认知的影响已经证明,即使某些方面仍不明朗。群g . Traina等人调查了变化伴随老年小鼠甲状腺。结果证据此外,在我们的高度变化的振幅interfollicular空间,异常表达/本地化的促甲状腺素、促甲状腺素受体,和甲状腺球蛋白衰老。促甲状腺素和促甲状腺素受体是调节和分布在胶体当甲状腺球蛋白充满interfollicular空间。此外,他们发现更高galectin-3和移位的中性鞘磷脂酶的表达在甲状腺的动物。
为了抵消ARD发病和并发症,几个anti-inflammaging / anti-ARD治疗正在崛起,从药理针对衰老的,基本的生物化验,和大数据分析最近使用的年轻血液,干细胞,细胞、遗传、表观遗传重编程,或其他再生医学技术。c . r . Balistreri总结回顾,强调只有一小部分这些方法在临床应用中被测试的特性。因此,她描述了新兴的分子、毒品、和程序,通过证明潜在益处和局限。
在这些方法中,使用senolytics分子出现。因此,群m . Malavolta等人也在审查我总结n体外和在活的有机体内十五Nrf2效应(核转录因子erythroid-derived 2通道,两个相关因素)相互作用的天然化合物(tocotrienols、姜黄素、儿茶素、槲皮素、染料木素、白藜芦醇silybin,苯乙基异硫氰酸酯,萝卜硫素,triptolide,蒜素、小檗碱、piperlongumine,非瑟酮,和根皮素)在细胞衰老和讨论了辅助癌症治疗使用。
法比Olivieri
弗朗西斯科·Prattichizzo
约翰内斯Grillari
卡梅拉r . Balistreri