全身炎症细胞因子预测结肠直肠癌术后感染并发症，但不能延长术后肠梗阻

抽象的

目的．手术后术后Eleus（POI）是常见的。动物研究表明，POI机制涉及炎症反应，其在术后并发症中也被激活。本研究旨在确定炎症生物标志物是否可能有助于早期检测延长的POI（PPOI）或传染性并发​​症。方法．包括肿瘤内直肠手术的四十七名成年患者。他们填写了一篇围手术期日记，以报告他们的胃肠道症状。术前收集血液样品，并在术后一天（POD）1和3.白细胞水平，C反应蛋白（CRP），白细胞介素（IL）-6，TNF-α.，和il-1β分析了。结果．PPOI患者在医院的患者中显着长于没有（13.6±10.5与7.4±3.2天， ）;他们也有较高水平的IL-6比率、白细胞和CRP水平，但没有达到显著水平。术后IL-6和CRP水平升高( ，resp。）被发现在感染性并发症的患者中。接收器操作特征（ROC）分析发现POD 1和3上的IL-6比的更好的诊断值（POD 1：ROC 0.825）， ）.结论．血液中炎性细胞因子水平不能预测结直肠手术后的PPOI。相反，术后IL-6的变化可能预测感染并发症，比目前的白细胞或CRP检测有更好的诊断价值。

1.介绍

手术切除仍然是结直肠癌治疗的基石。然而，结肠直肠手术与24-43％的高发病率相关[1- - - - - -3.]，这显着损害了手术后快速恢复和放电后的寿命。包括外科遗址感染和吻合渗漏的传染性并发​​症是术后发病率和死亡率的主要原因[4］．此外，许多患者还会发生术后肠梗阻(POI)，其特征是短暂的肠功能损害和运动能力下降。在一些患者中，当术后5天POI未消退或明显消退后复发时，可诊断为延长POI (PPOI)。这种肠道功能的延迟恢复会导致其他严重的后果，如住院时间延长、医院获得性感染、肺部损害，以及医疗费用的大幅增加[5］．

对动物模型的许多研究表明，POI机制包括由肠道操纵和手术创伤引起的炎症反应[6- - - - - -8］．因此，炎症标志物如白细胞介素（IL）-1β，IL-6，TNF-α.， c反应蛋白(CRP)被认为对POI的早期检测有价值。之前的研究报道了IL-1的水平β，IL-6和TNF-α.在PPOI术后第5天患者在腹排水液中显着高于正常回收率[9，10.］．然而，由于ERAS(加强术后恢复)计划的广泛应用，腹膜引流不再是结直肠患者的常规做法。在这种情况下，测量炎症细胞因子的系统水平似乎是一个有前途的选择，因为它可以很容易地集成到术后血液测试中。

这种方法是通过动物研究支持的，这揭示了炎症细胞因子的升高，除了局部改变之外还可以在血液样品中检测到[6，7］．尽管如此，支持这一点的临床数据尚未提供。此外，重要的是要注意，经典的促炎反应也在传染性并发​​症中激活，并且在这些并发症中还报告了炎性细胞因子的增加水平[11.- - - - - -16.］．为此，我们对结直肠手术的患者进行了一项潜在的队列研究。在这项研究中，我们分析了围手术期血液样本中的全身炎症标志物。本研究的主要目标是探讨围手术期炎性细胞因子水平是否可以预测PPOI。其次，我们还试图将细胞因子水平与传染性并发​​症相关联。

2.方法

2.1。学习人口和设计

在鹿特丹Havenziekenhuis学术结直肠癌中心接受肿瘤结直肠癌手术的成年患者在知情同意后纳入。在2013年11月至2014年11月期间，总共有50例患者计划纳入该前瞻性队列。根据荷兰人类医学研究法，该研究获得了荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心医学伦理委员会的批准(许可号:MEC-2013-246, NL43053.078.13)，患者在收到口头和书面信息后给予书面同意。

要求所有患者均在手术前填写调查问卷，手术后每天填写，直到术后一天（POD）7。这些问题是指他们的食物和液体摄入，肠球和排便，胃肠症状和视觉模拟量表（VAS）疼痛分数。数据收集包括年龄，性别，体重指数（BMI），美国麻醉学家（ASA）评分，药物使用，吸烟，手术程序和术后并发症，包括吻合泄漏，筋膜裂开，手术部位感染（SSI），泌尿道感染，肺炎和术后课程。

2.2。变量和定义的选择

为了确保主要终点的客观性，PPOI不是由参与的外科医生诊断的，而是通过对患者日记和医疗记录的回顾性回顾。参与研究的医生根据文献参考的标准诊断其他并发症[17.- - - - - -19.)(见表1）．

２.３.血液样本分析

在手术前（基线）和早晨的第一个和第三次术后时期，从每位患者从每位患者那里吸取外周血，以及常规血液测试。白细胞和CRP测量是标准化护理的一部分，并从医学图表中检索结果。将血液样品离心，并将血浆储存在-80℃的两种等分试样中。根据制造商的说明书进行酶联免疫吸附测定（ELISA），以量化系统炎症标志物IL-6和TNF-的浓度α.（Peprotech Inc.，洛基山，美国）和IL-1β（研发系统，Minneapolis，Mn，USA）在血浆中。

２.４.时代的协议

所有患者均按照ERAS治疗方案进行治疗。手术前两小时，患者接受了含碳水化合物的饮料。在一些低位前切除术的病例中，根据外科医生的处方进行灌肠。一般情况下，左侧结肠切除术和(低位)前切除术用2升Macrogol 3350 (Klean-Prep 69 gr, Norgine Ltd.， Harefield，英国)进行肠准备。手术后立即取出鼻胃管，允许患者移动或饮用流质食物。术后第一天开始给予正常饮食等。

2.5。统计分析

统计分析是使用社会科学的统计包（SPSS Inc.，Chicago，USA，Windows版本21.0版）进行的统计分析。提出了人口统计数据n(%)，均值(SD)，或中位数(95%置信区间)。Mann-WhitneyU根据适当的指示，使用测试，Chi-Square测试，Pearson相关试验和接收器操作特性（ROC）分析。一个2尾的值<0.05被认为表示统计学意义。

结果

2013年10月至2014年11月期间，包括54名患者。其中，由于议定书违反了纳入标准，3名患者被排除，并四名患者撤回了知情同意。共有47名患者进行分析。

3.1。PPOI与非PPOI

总共有72％（34/47）患者从POI恢复在术后五天（POD 5）内，并分配给非PPOI组;术后（8/13）在6天或患者中恢复的28％（13/47）或具有POI（5/13）的复发，因此定义为PPOI。单变量分析显示出或没有PPOI患者的类似基线和手术特征（表2）.

在所有样品中可检测到IL-6水平和可测量。但是，TNF-α.和IL-1β在大多数样本中都无法检测到。可检测样本的详细比例列于补充表中S1．

阳性样品细胞因子的绝对中值值呈现在补充表中S2．在检测到的样品中，与其他样品相比，我们发现几种具有基本上较高水平的细胞因子的样品，导致结果的大变化。我们还发现，这些患者的细胞因子水平在手术后保持高。因此，用以下等式计算细胞因子比： 进一步分析。细胞因子水平和比例描述了术后第1天和3术后的细胞因子水平的比例除以术前细胞因子水平。

PPOI组在POD 3：5.90±9.11上显示比非PPOI组更高的IL-6比：2.44±3.84（图1）.由于有效值较少，我们发现IL-1没有差异β比率和tnf-α.两组之间的比率。

白细胞和CRP在PPOI组中均较高，但在任何时间点之间没有显着差异（图）之间的非ppoI和PPOI基团（图2）.此外，在PPOI组中观察到更高的术后VAS得分，但没有观察到统计差异。

总共诊断出13.0％（6/46），患有结直肠吻合口渗漏。在PPOI组中，观察到吻合口渗漏的显着较高百分比，38.5％（5/13），非PPOI组中的3.0％（1/33）， ．PPOI患者的住院时间为13.6±10.5，而非PPOI患者的住院时间为7.4±3.2。 (图2（d））.

3.2。传染与非传染性并发​​症

没有传染性并发​​症的患者的基线和外科特征比较没有显着差异（补充表S3）.与PPOI患者不同，传染性并发​​症的患者在POD 1和POD 3上具有明显较高的IL-6比率和CRP水平（ 分别是数字3（a）)，白细胞计数虽然也较高，但与无感染并发症的患者无显著差异，图3（c）．进一步详细分析显示，SSI和结肠吻合口漏(CAL)患者POD 1和POD 3的IL-6比值显著升高，如图所示3（a）， CRP差异无统计学意义(图3（b））.在IL-1中没有观察到差异β和肿瘤坏死因子-α.组之间的比率。

我们进行了ROC分析，以确定CRP和IL-6检测中的诊断价值检测传染性并发​​症。在POD 1和POD 3上，IL-6的比率在曲线（AUC）下具有比CRP的更大面积（图4）.进一步分析显示，在POD 1上具有诊断价值，截断点为1.21的IL-6比值，敏感度为76%，特异性为86%。虽然敏感性相对较低(43%)，但在POD 1上的截断点1.93达到了100%的特异性，这意味着所有IL-6比值高于1.93的患者随后都被诊断为感染并发症。

4。讨论

制定有效策略预测和最终治疗术后并发症的重要性不能赘述[20.］．在这项研究中，我们研究了炎症细胞因子和术后并发症之间的关联。我们发现IL-6的系统变化预测了结直肠手术后不延长的POI。

为了制定有效的策略，研究人员依赖于动物研究的翻译知识，这一直持续促进对POI机制的理解。几项实验研究报告了IL-6在POI发展中的重要作用。甚至少于操纵肠道诱导IL-6的活性，这导致一氧化氮和前列腺素的活化，并导致白细胞迁移到肠的圆形肌肉中，最终含有PPOI [21.- - - - - -24.］．然而，通过从动物研究获得的富有成效的数据，通过确定炎症介质水平来预测POI的临床尝试，PPOI病理生理学的重要机制仍然有限。朱等人．发现PPOI患者的IL-1，IL-6和ProCalcitonin的腹膜水平较高[10.[表示局部参数对PPOI预测敏感。临床数据还发现，与接受腹腔镜手术的患者相比，接受开放手术的患者IL-6水平较高[21.]，虽然已证明开放程序延迟恢复POI [8］．

在这项研究中，我们报告了一个前瞻性队列研究炎症细胞因子和术后并发症之间的关系。我们发现，IL-6的系统性变化可以预测结直肠手术后的感染并发症，但不能预测PPOI。与之前的许多动物研究相比，我们的结果表明，系统细胞因子水平对PPOI诊断的预测价值很低。这可以部分地解释为患者受试者中不可避免的混杂因素(如性别、年龄、手术类型和术前危险因素)，这些因素稀释了POI对系统炎症反应的影响[25.而这些因素在动物研究中通常是可控的。然而，我们认为我们纳入的患者恰当地代表了普通结肠直肠癌患者群体。一个理想的参数应该能够识别高危患者。此外，POI研究中使用的许多动物模型与人类相比有非常不同的炎症反应[26.，27.］．例如，与动物数据不同，我们的研究发现系统的TNF-α.和IL-1β水平极低，Ellebæk等人还报道了。[28.］．此外，我们以前的META分析还发现，在腹膜样本中，在POD 1上的CAL-6已经显着高，而TNF-的升高α.和IL-1β，两者的浓度都低得多，在术后头3天没有观察到[29.］．

如我们的结果所示，细胞因子水平是单独依赖的。这尚未在手术患者中进行过调查。Picotte等。还报告了系统IL-6水平的巨大变化[30.];因此，我们选择比例而不是绝对水平的细胞因子，以排除个体基线变化，这导致传染性并发​​症的诊断值高于ROC分析中的CRP。

根据我们的结果，似乎只处于严重的并发症，但不能PPOI可以在临床环境中在血清中检测到压倒性炎症反应。对于那些并发症，白细胞计数和CRP通常用于协助早期诊断[31，32];因此，我们还将它们包含在我们的分析中。根据以前的研究，我们的数据也支持CRP在诊断传染性并发​​症的情况下。然而，ROC分析进一步证明IL-6在预测传染性并发​​症方面产生的诊断值比CRP更好。值得注意的是，IL-6的诊断价值在POD1上非常早期变得明显。所有患者的比例高于1.93发达的传染性并发​​症，表明IL-6评估为临床实践的有希望的创新生物标志物的重要性。

尽管许多以前的研究除了PPOI集团的其他并发症的患者，但我们仍然包括他们代表普通患者人口。这是因为在回顾性数据库中可以从POI或PPOI组中排除那些并发症（例如，吻合泄漏）的患者。但在潜在的队列或临床实践中，外科医生必须与其他严重并发症区分POI或PPOI，这是需要更多侵入性干预的严重并发症，因为许多传染性并发​​症首先在系统性表现前表现出腹部症状。这可以解释我们数据中PPOI患者的并发症的显着较高率。

结论

POI仍然是胃肠道手术后最常见的并发症，没有令人满意的参数，用于早期检测或预测。在这项研究中，我们报告了一个预期队列研究调查炎症细胞因子和术后并发症之间的关联。我们发现血清IL-6变化预测了结直肠手术后的传染性并发​​症，而不是PPOI。如何将知识从啮齿动物POI研究转化为临床实践，显然是要解决的紧急问题。进一步探索IL-6似乎有望，可以帮助早期检测手术后传染性并发​​症。

披露

G. S. A. Boersema和Z.Wu都应该被视为第一个作者。本研究呈现给欧洲山型大会，瑞士圣加仑，瑞士，2016年12月。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

J.F. Lange，J.Jeekel，G.J.Kleinrensink，A.G.Menon，Z.Wu和G. S. A. Boersema设计了研究;G. S. A. Boersema和Z.Wu进行了研究;G. S. A. Boersema和Z.Wu分析了数据;G. S. A. Boersema，Z. Wu和J. F. Lange写了这篇文章，所有作者都起草了这篇文章或批判性地修订了重要的智力内容并批准了当前版本。G. S. A. Boersema和Z.Wu同样为设计和执行稿件的试验，数据解释和写作贡献。

致谢

作者要感谢来自鹿特丹Havenziekenhuis大肠癌学术中心的所有医疗援助，感谢他们的帮助。本研究由鹿特丹“Stichting Coolsingel”资助;北京市科委北京市科技项目(D141100000414004);北京市科委临床应用与开发项目(Z151100004015070)。

补充材料

表S1：非PPOI和PPOI组中阳性样品的百分比。表S2：正样品血浆中细胞因子的绝对水平。表S3：传染性并发​​症患者与正常恢复患者的基线和外科特征比较。（补充材料）

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