文摘
老化的特点是生理功能和组织内稳态的渐进衰落导致的脆弱性增加,退化和死亡。老龄化带来的先天和适应性免疫系统的变化包括保护和增强免疫功能的下降,例如循环单核细胞的数量变化和树突细胞,胸腺退化,T细胞的多官能度,或生产的促炎细胞因子,被定义为免疫衰老。炎症功能随着年龄的增加,导致慢性低度炎症,称为inflamm-aging,贡献,加上免疫衰老,神经退行性疾病。在这次审查中,我们讨论免疫系统和神经系统之间的联系和免疫衰老和inflamm-aging如何导致神经退行性疾病。
1。免疫衰老
在上个世纪,人类的寿命增加了,所以世界上老年人的数量。老化是一个复杂的过程,发生在每一个生物和基因引起的,表观遗传和环境因素1]。它的特点是改变在分子,细胞和组织水平(2]。免疫系统负责防御病原体如细菌,病毒和真菌消除了有害细胞,衰老细胞和有毒或过敏物质(3]。在免疫系统中,有一种天生的隔间里,包括中性粒细胞单核细胞/巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞,树突状细胞(DC),和一个自适应舱,由B和T淋巴细胞,精心组织的互动。免疫衰老是一个术语,它描述了一个不同的老年人的免疫系统,在与有害的临床结果,由于减少了应对新抗原的能力4]。尽管免疫衰老是一个现象出现在大多数的个人因素,如遗传、环境、生活方式、和营养负责他们的个体之间的异质性和导致更高的易感性开发感染和疾病的病理过程5]。研究免疫衰老已经在人为表现体外细胞系,和体内动物模型,以评估他们对不同刺激的反应。此外,与年龄相关的失调的免疫反应影响抗感染,减少对疫苗的反应,增加了对自身免疫和癌症(6,促进炎症的发展表型(7]。Franceschi et al。8]介绍了术语“inflamm-aging”、相关免疫衰老,描述一个低级,无症状,慢性、全身性炎症,表现为细胞因子水平增高和其他炎性标记(6,8,9]。衰老和慢性疾病之间的关系,包括动脉粥样硬化、痴呆、神经退化,和很多人一样,有其基地衰老免疫系统的改造。
尽管研究取得重大进展,免疫衰老的影响在神经退化的发病和进展仍不完全澄清;事实上,不一定能够顺利地调节免疫细胞的功能,从而导致相应的临床结果的变化。无论如何,这将不是免疫衰老的全面审查;事实上,本文重点是免疫系统的变化与一些神经退行性疾病有关。
2。先天免疫反应的免疫衰老细胞
先天免疫系统的细胞形成第一个障碍反对任何病原体。中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和直流和NK在胎儿生命产生和不断发展在整个一生中10]。小胶质细胞tissue-resident巨噬细胞在中枢神经系统(中枢神经系统),来源于卵黄囊在胚胎发生,在大脑发育,他们呆在人的一生,像巨噬细胞边缘,作为第一道防线。表型和功能的细胞参与先天免疫反应细胞正在深刻地影响老化,所描述的索拉纳et al。11]。先天免疫系统的免疫衰老有很大的复杂性和似乎反映失调,而不是只功能受损。事实上,几个先天免疫系统的反应减少老化,但是,相比之下,也与年龄有关的代答的先天免疫可能证明。
2.1。中性粒细胞
他们代表招募的第一个细胞损伤和急性炎症。中性粒细胞能够产生很多降解酶,抗菌肽,活性氧(ROS)的抗菌活性。许多研究表明,中性粒细胞的激活,自由基的生产信号,和趋化能力减少老年人(7,11- - - - - -13]。
文献报道有争议的结果的影响老化的中性粒细胞(14)及其功能改变。Minet-Quinard等人证明了不成熟的中性粒细胞,高水平的细胞内活性氧的生产,和激活标记物的表达,比如CD11b HLA-DR高龄体弱的老年人(全血的15]。与这些研究结果相比,酱报道,2016年,ROS生产中性粒细胞是严格依赖于由促炎介质启动他们的存在。在基础条件,年轻人和老年人之间没有差异,但在TNF -的存在α(肿瘤坏死因子)受体激动剂,如细菌fMLP(甲酰肽)或PMA(佛波醇12-myristate 13-acetate)、活性氧(活性氧)在两组生产受损,减少老年人口(16]。
最近,巴特利特等人强调中性粒细胞功能的改变可能是同年龄的人之间的不同。趋化性,例如,这是一个不利的方面反应感染,导致增加的促炎侮辱持久性,老年人可以通过体育活动积极可编辑(17]。
2.2。巨噬细胞
单核细胞炎症反应的初学者来说起着重要的作用,它们可以分化成巨噬细胞、抗原递呈细胞,树突状细胞(6,12),虽然提出了更复杂的分化途径和细胞起源最近(18]。巨噬细胞对炎症刺激可能显示两个不同的表型,古典(M1)和替代(M2),根据当地的微环境(11]。M1和M2是平衡健康的人,但是在慢性炎症的存在,如inflamm-aging在场的情况下,有一个不平衡,导致并发症和与年龄相关的疾病的发展19]。Franceschi等人提出了巨噬细胞的关键细胞诱导和维持inflamm-aging和“macroph-aging”定义为特征的慢性巨噬细胞激活老化(8]。Macroph-aging inflamm-aging发生与免疫衰老,降低免疫细胞活动的功效。积累衰老巨噬细胞对衰老过程的加速度,和冲突的结果在巨噬细胞吞噬功能老化已报告(20.,21]。
许多报道强调了M2表型发展在脾脏,视网膜,淋巴结,和骨髓在老老鼠与年轻的老鼠相比,产量较高的IL - 10(白介素-)和减少生产TNF -(肿瘤坏死因子)α(22]。此外,在老年人中,巨噬细胞受体的表达,如MHC II(主要组织相容性复合体)和TLR (toll样受体),拒绝与变更相关的激活机制。在人类11和小鼠23)模型,减少MHC II分子表达了,杀死细菌的能力下降,吞噬能力,macrophage-specific细胞因子和趋化因子的生产(5,6]。改变表达式和函数的上下文中TLR与衰老过程。一些研究表明减少TLR表达与细胞因子释放和巨噬细胞极化的变化(22]。TLR刺激,由有限合伙人(脂多糖),通常是负责il - 6和TNF -α在巨噬细胞分泌,但从老老鼠,il - 6和TNF -的减少α和il - 10的生产增加22,24观察。巨噬细胞的老化效应的表达式TLR1、TLR2和TLR4,减少促炎细胞因子的生产(25,26]。此外,TLR3的过度表达可能参与建立病毒感染在老年人12]。实际上,研究调查的影响人类单核细胞衰老细胞因子的生产没有提供一致的结果;确实增加、不变或减少LPS-induced细胞因子分泌报道(27,28]。
2.3。小神经胶质细胞
小胶质细胞是中枢神经系统的居民免疫细胞。他们有能力发现受伤的中枢神经系统细胞或分子入侵病原体渗透的模式识别受体表达表面和表面浸润的单核细胞。在衰老,衰老小胶质细胞显示更高的促炎细胞因子和增殖能力,生产和减少Α的趋化作用和吞噬作用β(淀粉样蛋白-β)纤维29日]。小胶质细胞的数量和密度高几岁的大脑区域,也许保持整体功能。复制小胶质细胞可以很低在稳态条件下,可以重新激活扰动后有害刺激(30.],它可以在端粒的缩短和高潮复制衰老的实现。在年龄小胶质细胞,积累mtDNA(线粒体DNA)损害导致活性氧的生产过剩31日)和加速衰老小胶质表型的开关。岁小胶质细胞胞质肥大等形态变化,碎片,和损失的影响32]。几种机制负责小胶质老化的表型,如抑制中的交互的损失(33),积累错误折叠的蛋白质(34),慢性接触TGF -(转化生长因子-)β减少小胶质细胞分泌抗炎细胞因子的能力。表达TLR1、TLR2 TLR4、TLR5 TLR7, CD14调节小胶质细胞随着年龄的增加(35),而信号的CX3CL1(趋化因子(C-X3-C主题)配体1)-CX3CR1(受体1),CD (200 - cd200r集群的区别),和CD200 CX3CR1年龄小胶质细胞减少,驾驶促炎反应的激活和扩展36,37]。
2.4。树突细胞
树突状细胞是一个重要的先天和适应性免疫反应之间的桥梁。血浆和骨髓DC抗原递呈细胞,检测病原体通过表达PRRs(模式识别受体)38),由TLR, RLRs (RIG-I-like受体),NLR (nod样受体)和规律(AIM2-like受体)39]。通常是最研究受体的年龄条件,及其表达变化在细胞外和细胞内水平12]。另一方面,Agrawal et al ., 2007年,显示没有改变表达式的TLR monocyte-derived DCs,从年龄和年轻的人类40),符合郭et al .,证实了与年龄相关的变化在C57BL / 6小鼠岁41]。此外,在老年人中,直流功能的改变可能影响免疫调节。Zacca等人研究了直流的能力'并激活天真的CD8 + T细胞,显示较低的能力,与老年人对免疫反应,产生负面影响(42),对病毒和细菌感染。数值减少直流和降低il - 12的生产导致更高的易感性免疫衰老的适应性免疫系统43]。
2.5。自然杀伤细胞
NK细胞被定义为先天细胞毒性淋巴细胞(44),负责防御病原体和早期癌细胞(12]。NK细胞可分为两组根据他们CD56表面表达。CD56明亮的细胞不成熟的子集,显示高增殖活性和干扰素释放的能力γ肿瘤坏死因子-αil - 10,咆哮,MIP-1α,而CD56昏暗的细胞,成熟的子集,显示高细胞毒性活性和较低的能力产生细胞因子(7]。在老化过程中,NK子集的成分可能会经历一些变化在数量和功能,和损伤的细胞毒性和免疫调节的分泌细胞因子和趋化因子,这种现象称为NK细胞免疫衰老。许多研究已经证明存在一个数量的增加总NK旧主题,提出CD56昏暗的(45- - - - - -47,降低了CD56明亮的NK细胞(45- - - - - -48),对年轻的学科。这种变化反映出天然免疫与适应性免疫失调的互动,与趋化因子的减少生产和在细胞增殖11]。IL-2-induced NK细胞增殖减少老学科(492),诱导细胞毒性,白介素、干扰素是维护50]。NK受体表达和激活似乎参与衰老过程,和一些研究已经显示出了与年龄相关的百分比下降NK细胞表达NKp30或NKp46 [45,46),而其他人则报道NK细胞的比例没有年龄相关性影响轴承这些受体(48]。NKG2D、CD16和吉珥表达式是保持或增加了随着年龄的增长,同时减少KLRG-1 NKG2A和与年龄有关的(47,51]。最近的研究表明,衰老细胞的存在可能与降低间隙NK细胞活性(52]。
3所示。适应性免疫反应细胞的免疫衰老
适应性免疫系统是最近的,在进化过程中,比先天免疫系统。它能够适应新的威胁发展中具体策略对每一个挑战。不能当细胞负责维护免疫记忆细胞克服采取行动的能力。深刻与年龄相关的变化发生在自适应免疫系统,导致免疫预防感染和减少对疫苗的反应。适应性免疫系统的细胞的变化似乎对反应能力的一个重要影响免疫挑战[53]。
3.1。B细胞
B细胞遵循一个明确的发展的过程,从幼稚细胞,不产生特定抗体同形像,建立成熟B细胞外围池,由自我更新(10,54]。B细胞免疫衰老引发改变从一代开始在造血作用细胞多样性的减少55)和较低的抗体特异性。抗体特异性、亲和力和同形像开关受到老化的影响,确定老年人对传染性疾病易感性的增加和减少疫苗的保护作用。证明Frasca et al .,有一个很大的影响在B细胞表面Ig开关,在老比年轻人56]。在老化过程中,在人类,小鼠模型和B细胞开关IgM免疫球蛋白,IgE,或IgA却降低了57]。一个可能的机制可能存在的缺陷ea2编码转录因子E47,负责定义抗体多样性和表达下调援助(activation-induced胞嘧啶核苷脱氨酶)和CSR(类开关复合)老年人的B细胞(58]。
Ig多样性的损失减少的百分比和数字相关的成熟B细胞在衰老(58]。一些研究显示,增加表达的成熟B细胞的激活标记CD27和CD38隔间(5,58,59]。这是证实了低水平的IgM IgD在老年人中,突显出的天真(CD27−) B细胞对子集的内存(CD27 +)室(60]。B细胞老年人口大幅改变,引起免疫衰老的罪魁祸首。最重要的障碍影响B细胞在衰老是天真的B细胞数量的减少,受损的应对新抗原的能力,减少相关的记忆细胞克隆扩张能力减少循环抗体水平,并削弱了抗体低亲和力和调理能力等功能。
3.2。T细胞
在监管适应性免疫细胞,T细胞在很大程度上是与免疫衰老调查。T细胞在胸腺发达,和不同的子集认可包括CD4 +、CD8 +、γδ,NKT和非传统T细胞。都有一个特定的子集在免疫系统中的作用[10,61年]。老化的胸腺发生恶化,青春期后开始和稳定在65年之后10]。胸腺退化和减少功能负责减少频率和数量和幼稚T细胞终末分化的增加T淋巴细胞,减少与细胞受体(T细胞受体)表达式62年]。数值减少幼稚T细胞和TCR-reduced剧目导致其功能下降。体外研究表明,CD4 +幼稚T细胞,来源于古老的人类和老鼠63年),减少核扩散活动,改变细胞因子分泌和减少对TCR刺激响应性(63年]。否则,增加内存CD4 + T细胞的数量与衰老有关。细胞因子体内平衡导致变更,有利于促炎条件老化。il - 6增加老年人和负责诱导Th17刺激生产和相关的促炎细胞因子(7,64年]。CD8 + T细胞子集是最受老化影响(65年与他们的积累)。特别是T细胞免疫衰老的特征是高度分化的数量的增加内存CD8 +,由病毒在慢性刺激,如巨细胞病毒(巨细胞病毒)感染(63年]。据你饶,CD8 +细胞后能够持续巨细胞病毒感染,防止病毒再活化。CD8 +子集时存在负面影响免疫系统也在健康CMV-infected个人(66年]。这些改变导致受损的细胞免疫反应在感染和疫苗67年]。
与胸腺退化,与年龄相关的T淋巴细胞的变化包括costimulatory分子的表达(CD28、CD27 CD40L),和进步积累CD28高度分化的T细胞。CD28 +细胞调节TCR-induced幼稚T细胞的增殖和分化。在CD28基因敲除小鼠,CD28的参与−T淋巴细胞在年龄相关性免疫下降了。CD28−细胞积累生活期间,由于其抗细胞凋亡。的损失在CD4 +和CD8 +细胞CD28其次是改变第二信使的分泌和改变信号通路激活(64年,68年)和降低免疫反应在老年人接种疫苗。因此,T细胞CD28损失可以被定义为一个老化的特征(图1)。
4所示。免疫衰老和Inflamm-aging在神经退行性疾病
神经和免疫系统之间的相互作用在老化的特点是双向依赖和相互因果关系的变化。在老年人中,增加了系统性炎症状态,inflamm-aging,和外周免疫衰老可以调节神经元免疫细胞活性和反应活性,导致慢性低度炎症在中枢神经系统,被称为neuro-inflamm-aging。激活的神经胶质细胞因子和神经胶质促炎的作品明显参与记忆损伤,以及急性全身炎症,表现为高水平的肿瘤坏死因子-α和提高认知能力下降69年]。Autoreactive T细胞,来源于萎缩胸腺,促炎因子的来源强烈导致神经退化。免疫衰老和inflamm-aging诱导大脑衰老,认知赤字,和记忆丧失;事实上,一个双向互联已经在神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)(图2)。
4.1。阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是最常见的与年龄有关的神经紊乱,影响着世界上4400万人(70年,71年];与预期寿命的提高,这个数字在不断增长。后期可能出现广告的人生活,65岁及以上(72年),目前的赤字在记忆、语言、空间视觉和身体平衡,共同导致认知障碍(70年,72年]。
广告的特点是淀粉样β蛋白(Aβ神经原纤维缠结)沉积,非功能性测试(),NP(神经炎的斑块),中枢神经系统和免疫细胞的活化,小胶质细胞和星形胶质细胞(73年]。一个β沉积是广告的核心事件的发病机理和来自越来越hyperactivation应用(淀粉样前体蛋白)53]。应用程序是一个跨膜糖蛋白负责绑定蛋白聚糖调节细胞内的过程,如神经细胞和cell-matrix交互,细胞生长和突触可塑性74年]。病理生理之间的关系β和τ蛋白仍不清楚53,70年]。非功能性测试是由过度磷酸化τ蛋白在神经元负责稳定微管,神经损伤和形成是次要的β沉积。地区的β存款和非功能性测试,氧化应激和高水平的炎症介质的迹象被观察到。炎症反应是必要的和重要的对抗病原体或垂死的细胞,但炎症反应负责组织损伤特异表达在中枢神经系统炎症等。在中枢神经系统炎症反应,免疫系统的细胞,中枢神经系统的细胞粘附分子,细胞因子和趋化因子参与。许多研究已经评估了免疫系统的激活和广告之间的联系(71年,75年]。这个关系可以解释为高度管制大脑和免疫系统之间的通信76年],萨瑟兰et al ., 2015年,解释了免疫细胞的作用与内部和外部的中枢神经系统炎症条件(77年]。一个βdeposition-induced AD发病机制带来了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,吞噬和降解β淀粉样蛋白,消除死亡或垂死的细胞碎片,从而减少的可能性进一步细胞通过释放有毒代理人损失。此外,反应性星形胶质细胞隔离老年斑和神经元释放的细胞因子和生长因子,可以帮助受损神经元生存和促进修复抑制阿尔茨海默病(71年]。在成人中枢神经系统的免疫细胞的自然下降,老年人会导致大脑的健康状况下降,导致广告。小胶质和星形胶质细胞细胞不受控制的激活,以年龄相关性的方式增加,导致过度炎症(78年]。炎症会导致神经元的损伤或死亡,特别是如果是慢性和不受控制的响应。神经元损失的广告可能会直接影响,或由于分泌物活化的小胶质细胞的神经毒素。活化的小胶质细胞可能参与老年斑的产生的分泌物β1-42或通过代理如铁的释放,聚合物溶性β淀粉样蛋白片段。小胶质细胞和星形胶质细胞产生促炎的组件,以及神经细胞,胶质细胞和血管内皮细胞可能导致炎症的维护环境。活化的小胶质细胞可以促进神经退化但也非独立发挥神经保护作用的背景下,定时和中介的炎症反应。细胞因子是多功能的调停者,在上下文相关的方式,可以促进或抑制炎症过程。因此,肿瘤坏死因子-α可以促进炎症反应,但它可以保护神经元,甚至调节神经传递,或TGF -β1可以促进炎症和细胞渗透早期免疫反应,但它是至关重要的在表达下调炎症(79年]。Chakrabarty博士的实验室中,利用转基因小鼠作为广告模式,强调mIL-6-mediated反应性胶质增生可能是有用的在疾病的早期发展可能改善β斑块间隙而不是促进神经毒性加剧的恶性循环β斑块病理(80年),可能通过诱导小胶质吞噬作用和转向替代平方米小胶质细胞抗炎表型。
神经和免疫系统之间的双向沟通,妥善策划时,导致身体的保护,和细胞因子可能发起immune-to-brain通信的关键分子,和激活特定的cytokine-to-brain通路介导不同响应特定事件。外围地释放细胞因子可以通过渗透到达大脑区域的血脑屏障(BBB), BBB nonneuronal细胞的激活,可以启动一连串的神经沟通活动,通过主动转运蛋白,允许细胞因子交叉BBB,或通过迷走神经,作为神经路线。
的慢性炎症激活单核细胞,巨噬细胞以及渗透在中枢神经系统81年]。外围免疫系统细胞overactivation决定增加促炎细胞因子和趋化因子释放,与upregulation免疫受体的表达(MHC II、CD68、CD14、CD11通常(71年,81年),促进脑组织损伤。激活免疫细胞和他们的产品到达中枢神经系统穿越BBB,生理上负责孤立大脑从末梢循环。李和合作者在老年小鼠显示BBB通透性增加,减少了表达的套(紧密连接)抑制内皮细胞连接82年]。最近的研究在12个月大的野生型C57BL / 6 j小鼠,BBB障碍证明与套丢失,加剧了促炎细胞因子表达,特别是TNF -α(83年),干扰素γ(41),il - 1β、il - 6和地震(84年]。这些细胞因子产生,不仅应对神经元由外围的免疫细胞,免疫细胞也呈现出与神经功能障碍的关系,增加脑实质炎症,和认知能力下降85年- - - - - -87年]。
在AD发病机制,脑损伤和BBB高渗透率定义一个外周免疫细胞的选择性进入中枢神经系统,激活免疫反应(88年),T细胞浸润脑组织中报道了麦基et al。89年),在后期大脑分析(90年]。
体外研究证明β刺激小胶质细胞和星形胶质细胞增加肿瘤坏死因子的水平——负责α和TGF -β1生产[91年轮回),来促进T细胞(88年]。的增加表达MHC I和II代表T细胞数量增加的机制在大脑中(53]。此外,有一个更高的CCR5的表达在B细胞表面的存在β导致炎症和细胞因子和趋化因子的生产(92年]。沼泽et al ., 2016年,研究B细胞的机制参与广告的使用拥有转基因模型AD进展,Rag-5xf广告老鼠,表明一个β斑块沉积青睐nonamyloid-reactive免疫球蛋白(93年]。
在小鼠模型,观察到神经毒性可能是介导的激活NLRP3(纳赫特、远程雷达和PYD domains-containing蛋白质3),与经典释放促炎的分子,如il - 1β、地震和il - 1α(94年),和激活的巨噬细胞。单核细胞/巨噬细胞代表,而不是在病理条件下,表达的应答细胞炎症的刺激和压力保护分子,如il - 12和IL-23,造成体内平衡调节,也在血管周的空间,通过吞噬活动(95年]。单核细胞浸润,大脑在广告,穿越BBB和假设巨噬细胞和树突状细胞表型,激活的不同状态(75年]。在一个一个β全身炎症微环境,巨噬细胞改变其保护表型平方米(96年促炎M1),参与il - 1的生产β和肿瘤坏死因子-α和吞噬的危险分子产生的压力(75年,97年]。这些细胞和小胶质细胞和互动β斑块,视为一个inflammasome激活,产生细胞因子和活性氧,导致神经元损失和细胞凋亡88年]。评估免疫系统的参与,许多作者评估了循环水平的il - 6、TNF -α,干扰素γ生产广告病人血清/血浆(53,98年,99年),CSF(脑脊液)[One hundred.),而派生的外周血单核细胞(101年]。循环促炎细胞因子水平显著升高,与广告的认知能力下降的风险增加有关。增加被发现在triple-transgenic小鼠模型的广告(3 xtg-ad小鼠),视为人类最相似的广告模式(102年]。最近一次是在3 xtg-ad老鼠,增加促炎反应与il - 6和TNF -α增加产量一直在观察,大脑中与免疫细胞浸润(103年]。
4.2。帕金森病
帕金森病是一种神经退行性衰老相关疾病(104年)影响60-aged人口的1%,被认为是第二个最常见的神经退行性疾病(105年]。PD患者的临床症状是动作迟缓、刚度和震颤,通常展现单方面或至少不对称,除了感觉和神经精神功能(106年,107年]。
PD的发病机制与人民接触许多环境风险因素,如农药、重金属、焊接和化学剂接触104年,108年,遗传和表观遗传因素(105年),导致氧化应激,蛋白酶体系统功能障碍、蛋白质聚合和错误折叠。在衰老过程中发生的这些变化是常见的变化(108年]。老化的影响是指神经元的生理变化和nonneuronal细胞(104年),包括进步DA神经元的退化和损失在中脑黑质,减少nigral色素神经元,α-突触核蛋白,积累的抑制UPS(泛素蛋白酶体系统)(109年]。的积累α-核蛋白导致有薄片的嗜酸性细胞质内含物,称为“路易小体”神经元的身体,和不溶性聚合物(路易探明)在神经元过程中,星形胶质细胞,oligodendroglial细胞(104年,67年]。
在后期PD患者的黑质、DA(多巴胺)的内容是正常价值相比减少了10%,与多巴胺神经元细胞丧失的身体(104年]。
它已经表明,神经退化和免疫系统激活是随着年龄的增加,有助于PD发病(105年,108年]。
免疫细胞参与的共同特征是由大脑的炎症,招募外围免疫细胞,促炎介质生产,ROS浓度增加。所有这些可能会增加老年人的神经退化进程(105年),PD的加速度和患病率增加(108年]。
外围免疫系统激活影响大脑神经炎症,例如,加剧了小胶质函数(110年)和定义DA神经元的变化。在大脑中,小胶质细胞增加MHC II和TLR表达式和采用炎性表型刺激外周免疫细胞迁移在中枢神经系统106年]。此外,星形胶质细胞显示增加促炎MCP-1分泌较高的配置文件启动周边单核细胞(111年]。外周免疫细胞,如巨噬细胞和单核细胞,在健康的大脑,负责immuno-surveillance和促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-α和il - 6,解决受伤。这些细胞的免疫衰老,减少吞噬活性和促炎细胞因子和趋化因子生产,似乎影响疾病进展因为缺乏监督67年]。最近,Lindenau等人表明TNF -的参与α发布的,这似乎是明显单核细胞/巨噬细胞与炎性表型。在老年人中,immunosenescent细胞似乎导致TNF的表达增加α。假设机制是肿瘤坏死因子基因的甲基化生产,可导致炎症的恶化和衰老过程(112年]。
这些数据支持的假设改变先天免疫系统激活,如巨噬细胞和单核细胞,直接导致帕金森病的病理和生物。
在PD患者中,最相关的是淋巴细胞亚群的改变迹象。减少总数一直在观察CD19 + B细胞和CD3 + T细胞。在T细胞,激活与DC浸润在淋巴结和细胞刺激(105年]。在PD患者中,与免疫衰老,减少的数量和功能的直流负责降低T细胞激活(113年]。BBB PD患者的功能障碍决定了CD4 +和CD8 +渗透在中枢神经系统106年,114年]。循环水平PD的CD4 + T细胞减少,而CD8 + T细胞是不变,促进免疫衰老(115年]。巴巴等人已经证明了CD4 + CD45RA +表型的选择性降低,幼稚细胞,增加或nonalteration的表达CD4 + CD45RA−记忆细胞。这是支持的研究在动物模型和人类,突出Treg(调节性T细胞)的参与淋巴细胞在促进免疫介导性疾病在老年人116年]。在动物模型中,比如6-hydroxydopamine (6-OHDA) PD大鼠,CD4 + T细胞表达的增加负责增加炎症细胞因子表达和促进纳米(neuromelanin)激活和B细胞自身抗体的生产(117年]。此外,逐步增加存在驱动高认知能力下降与易受病毒和细菌感染在老年人67年]。T细胞的多样性减少曲目也代表了放松管制的原因之一,老年人的免疫反应,细胞因子水平的显著增加。几项研究中,PD患者的脑脊液和血清分析和关联PD进展,支持这一假说。水平的提高TNF -α,il - 1β,2、il - 4和il - 6检测相比,PD患者的CSF年龄组(117年]。此外,炎症标记物水平的提高从PD患者血清中检测到105年,118年,119年]。此外,循环细胞因子水平相关的overactivation T和B淋巴细胞和小胶质细胞的upregulation能诱导干扰素γ和肿瘤坏死因子-α表达式[113年,115年,120年]。它是在中枢神经系统病变能够被评估在外围。新提出的目标是循环生成微泡在细胞内刺激,代表正常和病理组织之间的互连。外围系统分析的PD患者导致高亮显示脑损伤的存在,和微泡生物学发病机制吸收可能是重要的。
许多作者评估α-核蛋白外分泌物或液(121年,122年]。所有这些研究支持的假设α-核蛋白与液有助于脑部疾病的进展,但机制目前还不清楚。此外,它是证明致病性的外来体释放调节与PD突变基因,体内基因LRRK2像和ATP13A2行为调节微泡生物起源和贩卖。
5。结论
几十年来,有巨大的进步neural-immune相声和相互调节衰老和年龄相关的疾病,并在描述先天和适应性免疫与年龄相关的变化;然而,调查是必要的。多项研究表明,细胞数量的变化,活动,和受体表达,作为结果,增加对感染和炎症与年龄相关的疾病,老年人口。证据显示轻度慢性炎症免疫衰老之间的关系,称为inflamm-aging,虽然inflamm-aging是必要的,但不足以导致老年性神经退行性疾病。增加促炎的环境可能是aging-associated疾病发展的主要因素。考虑到完善的免疫系统和大脑之间的通信,与年龄相关的免疫失调可能使神经退化。几项研究已经表明,免疫衰老和inflamm-aging可以诱导overactivation中枢神经系统的免疫细胞,促进神经炎症。在AD患者中,小胶质老化和功能障碍导致β积累和外围的免疫反应,导致疾病发病机理。此外,在PD,衰老和随着时间的推移,减少免疫反应之间的交互显示神经退化疾病易感性。最近,几项研究已经报道之间的关系延迟免疫衰老和减少衰老T细胞分化晚期扩张和积极的生活方式,表明有氧运动训练可能会减弱认知障碍和降低痴呆症风险。虽然还不知道运动的影响是直接的,例如目标T细胞功能失调,或间接的,如降低炎症活动,它可能是推测,这些变化可以提供对健康益处,包括降低认知障碍。减轻免疫功能的下降,实用和经济的方法是由营养干预,没有忘记营养干预和immune-modulating活动之间存在差异。益生菌和益生元的使用可以减少免疫衰老,改善Treg体内平衡,减少病原体的殖民潜力,积极和抵消慢性炎症,可能影响认知功能(123年,124年]。
热量限制部分阻碍或由氧化应激能量代谢调节、恢复与年龄有关的免疫衰老和减少促炎细胞因子的生产和神经内分泌体内平衡(125年]。健康的生活方式有助于延缓免疫衰老;事实上好的睡眠时间可以提高免疫功能,睡眠不好会影响身体清除大脑中的淀粉样β蛋白的能力,而压力会降低免疫系统的有效性,将会伤害到我们的大脑。
新策略对抗免疫衰老和神经退行性变的专注于细胞和基因疗法,如基因重组和骨髓移植,但细胞重编程仍低效率,临床翻译展示了几个伦理和安全问题,可以回答。
因此,更好地了解免疫衰老机制将需要开发新的、非传统的,或药物治疗策略,对周边和中枢神经系统免疫衰老延迟。需要更多的研究来确定有效性和最优条件改善老年人的免疫系统的功能,进行免疫衰老的挑战。免疫衰老降级可以预防,在老年人、慢性炎症和神经退行性疾病和可以提供新的和额外的目标为改善健康的寿命和减缓与年龄相关的疾病发病率(图3)。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。