文摘

衰老的重新激活癌症和随后的清除衰老细胞提出根除癌症的治疗。几个天然化合物激活Nrf2(核因子erythroid-derived两个相关因素2)通路,即参与复杂cytoprotective反应,一直在矛盾导致癌症细胞死亡或衰老。促进cytoprotective Nrf2化学预防途径可能是可取的,但它在后期可能有害的和先进的癌症。然而,senolytic活动显示一些Nrf2-activating化合物可以用于目标衰老癌细胞(尤其是年龄immune-depressed生物),逃避免疫监视作用。我们这里描述的体外和体内的影响15 Nrf2-interacting天然化合物(tocotrienols、姜黄素、儿茶素、槲皮素、染料木素、白藜芦醇silybin,苯乙基异硫氰酸酯,萝卜硫素,triptolide,蒜素、小檗碱、piperlongumine,非瑟酮,和根皮素)在细胞衰老和讨论他们在辅助癌症治疗使用。根据可用的文学,它可以得出结论,辅助治疗的意义和潜在的天然化合物在人类尚不清楚,也考虑到存在的一些临床试验主要表现为不确定的结果。还需要进一步的研究来调查这些化合物的治疗潜力显示senolytic活动。

1。介绍

细胞衰老(CS)是一种生物应对各种压力导致持续的增长逮捕一个独特的形态和生化表型(1- - - - - -3]。目前认为是一个“障碍”,防止恶性转化和一种有效的抗癌机制以及衰老的标志。探索CS开车向抗肿瘤辅助治疗的天然化合物正在获得越来越多的利益。癌症细胞可以通过天然化合物,被迫接受衰老效果比较与那些获得的遗传和表观遗传操作,抗癌药物和辐射4]。这些效应已经被证明后持续曝光在体外各种不同的物质也矛盾的是用于获得cytoprotective和chemopreventive适应性反应在正常细胞(5,6]。有趣的是,大部分的这些cytoprotective活动可能是由Nrf2(核转录因子erythroid-derived 2相关因子2)逆境应答信号(7- - - - - -9]。这些天然生物活性化合物的例子包括主要酚类姜黄素、儿茶素(EGCG),非瑟酮,染料木素,根皮素、槲皮素、白藜芦醇和silybin以及其他类型的化合物如organosulfur化合物(即。蒜素,苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)和萝卜硫素,metyl-tocols(即。、tocotrienols)、生物碱(即。,berberine, piperlongumine), and terpenoids (i.e., triptolide) [9- - - - - -12]。尽管如此,在某些情况下,这些化合物可以专门与癌症细胞的改变通路(5];这些化合物的结构和生理差异表明,激活抗氧化反应的能力元素(战神)的许多cytoprotective基因通过胞质氧化应激系统,Nrf2-Keap1 (Kelch-like ECH-associated蛋白1),或许是一种常见的作用机理。考虑到癌症Nrf2高水平与不良预后相关,因为广播和药物抗性和侵略性的增殖,激活Nrf2通路在肿瘤发生的早期阶段被认为是保护但有害的后期(13]。因此,它可以发现一个悖论如何提出Nrf2-activating化合物在肿瘤细胞诱导衰老,最终,作为辅助治疗的工具。有趣的是,它变得明显,一些Nrf2-Keap1通路的影响可能是通过其他途径(即相声介导的。,the aryl hydrocarbon receptor (AhR) pathway) affecting aspects of cell fate that provide a multitiered, integrated response to chemical stresses [14),反过来,衰老反应最终可能达到高潮。这可以促进癌细胞的有缺陷的途径或过多的生物活性化合物。事实上,大多数的prosenescence效果显示在体外得到较高浓度的生物活性化合物(微摩尔的范围)可能不翻译呢在活的有机体内(通常是摩尔范围)由于潜在毒性健康细胞,除非这种化合物可以专门针对癌细胞。有趣的是,天然化合物的选择性积累对癌症组织(例如t3)据报道(15),都会受到适当的调查未来发展辅助癌症治疗的补充。诱导衰老的可能性较低的肿瘤药物剂量,特别是长期管理,可能限制治疗相关的有毒副作用。然而,即使在情况下,足够程度的选择性已经证明,癌症细胞的衰老逃逸系统(16)可能会影响疗效,因此这些化合物的临床应用。此外,它是一个新兴的概念,对衰老细胞免疫反应是至关重要的限制疾病进展癌症病理(17]。在癌症治疗旨在诱导衰老可能失败在完整的癌细胞清除衰老如果不支持的一个合适的衰老的免疫监视响应(16]。衰老癌细胞后能够恢复他们的衰老表型(18)或促进新的肿瘤微环境在无效的情况下间隙机制(19,20.]。在这种情况下,相互作用的天然生物活性化合物senescent-associated分泌表型(SASP)可能是至关重要的。SASP可能有正面或负面影响,根据上下文:它可以引起局部和潜在的系统性炎症、破坏组织架构和刺激经济增长和附近的恶性肿瘤细胞的生存17),但它可以最终重要的促进免疫清除衰老细胞。因此,抗炎活性的天然化合物在这种情况下也应仔细评估。额外的挑战在这个领域包括计算机科学的正确的描述(21),清楚地了解衰老细胞的作用在生理和病理条件下(2)和计算机科学的巨大的异质性模型(22,23),反过来,使人难以比较的效果和理解的正确区域应用前途的天然生物活性化合物。在这篇综述中,我们总结最相关的研究集中在CS的感应在体外由选定的生物活性化合物和讨论相关的关键方面公认的作用机制和最终的翻译在活的有机体内。

2。细胞衰老和Senolytic化合物

CS通常定义为一个增长逮捕由不在乎地位有丝分裂原刺激,检查参与组成分泌腺染色质和变化,upregulation特定肿瘤抑制通路的2,24,25]。CS感应可能发生由多种细胞内在cell-extrinsic强调,包括DNA损伤、氧化应激,关键的端粒缩短和损伤,慢性致有丝分裂的信号,癌基因激活和失活,失去了肿瘤抑制,核仁的压力,表观遗传变化(25]。没有独特而明确的标记定义一个细胞的衰老状态,也并不是所有的衰老细胞显示相同的特性。因此,CS的描述可以由评估等多个标记一个扩大的形态,激活p53-p21和/或p16-Rb肿瘤抑制通路,持久的存在DNA损伤反应(DDR), (SA - CS-associatedβ-半乳糖的增加β加)活动,出现senescent-associated膨胀的卫星和telomere-associated DNA损伤病灶。在复制衰老,严重缩短端粒激活p53的DDR和随后的稳定,而氧化应激和oncogene-induced衰老可能主要通过p16和p53通路的激活2]。表观遗传的脱抑制CDKN2A(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 a)轨迹,编码p16和好,与衰老和衰老的另一个触发相关负责的年龄组织p16的表达增加26),最重要的指标之一,衰老细胞在衰老组织的存在27]。的常见中介CS是Rb磷酸化的抑制,从而导致的失活E2F转录因子,及其目标基因参与细胞周期进展(28]。增长的激活途径,通过mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶),和自噬的响应表现为附加重要的球员在建立CS (29日]。衰老细胞另外显示代谢活动的增加和频繁,发展SASP,其中包括几个蛋白质参与炎症过程,蛋白酶,止血,生长因子(30.]。

研究人体组织和癌变老鼠认为强烈,CS是抑制癌症最重要的一个过程在活的有机体内(24),但产生的SASP衰老细胞可能产生有害的影响由破坏邻近的细胞微环境,从而促进肿瘤发展和侵略性31日),调节旁分泌的传播CS (32),促进与年龄相关的障碍(25]。

的一个重要生理功能SASP是促进免疫系统清除衰老细胞的(一个名叫衰老免疫监视的过程)。然而,与年龄相关的免疫缺陷或生产的减少促炎SASP aged-tissues衰老细胞积累可能妨碍衰老免疫监视作用[25]。

一些相关的特性,但不是全部33衰老细胞,是他们长期生存和抗细胞凋亡34),这可能导致他们的持久性和各自的年龄组织有害的后果。直接证明衰老细胞可以与年龄相关的疾病已经最初提供的转基因小鼠模型的发展,其中p16-expressing细胞可以专门消除药物治疗后,与顺向预防、延迟或衰减的一些与年龄相关的疾病35]。这项研究促使诞生的一个领域的研究旨在确定发生在衰老细胞凋亡机制和相关的化合物能够打破这种抵抗细胞死亡与衰老细胞的高选择性。这个领域的研究的发展如此之快,研究在化合物能够选择性地诱导衰老细胞死亡(名为senolytic药物)代表了现在最富有成果的领域之一的调查36,37]。临床前研究报道,senolytic化合物可以改善心脏功能(38在老老鼠,恢复血管功能,减少血管钙化动脉粥样硬化小鼠(39),改善肺功能和身体健康的小鼠模型纤维化肺病(40),以及实现部分复兴在几个组织progeroid老鼠的38,41]。除此之外,这些只是一部分的成果与年龄有关的慢性疾病和其他人预计很快就会显示。重要的是,衰老细胞积聚在老鼠接受化疗,导致一系列的缺陷,促进肿瘤复发(42]。因此,毫不奇怪,senolytic化合物已被证明延迟化疗后肿瘤复发和转移在老鼠癌症模型(42)以及改善与治疗相关副作用(43]。然而,似乎senolytic化合物细胞类型限制由于衰老细胞的异质性及其不同的凋亡通路。最重要的衰老细胞的凋亡通路识别包括b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2) / b细胞lymphoma-extra大(Bcl-xL), PI3kδ/ AKT、p53、p21 ephrins, HIF-1α、hsp - 90和各种代谢途径(37]。这些途径可能会根据不同激活衰老细胞的类型(例如,内皮细胞或成纤维细胞)和捐赠者的物种(例如,人类和老鼠);因此,每个senolytic化合物显示它的活动在一些,但不是所有类型的衰老细胞。在某些情况下,两种化合物的组合是有效的,在更广泛的细胞类型senolytic比单一化合物。这是槲皮素与达沙替尼的组合的情况下,这是有效的在几个模型的衰老细胞(内皮、preadipocytes和成纤维细胞),而槲皮素是唯一有效的辐射诱导内皮细胞和衰老preadipocytes达沙替尼(38]。

最新的,少量的天然化合物已经被证明显示senolytic活动,但很可能这是冰山的一角,在未来几年将会暴露。这些包括槲皮素(38),非瑟酮(44),根皮素(45],piperlongumine [46],有初步迹象表明,tocotrienols [47),并最终大麻类[6)也可能显示senolytic活动特别是细胞衰老的模型。矛盾的是,非常类似于衰老的活性诱导物在前一节中所描述的,这些化合物可以积累他们的潜能诱导Nrf2细胞反应,具有良好cytoprotective和凋亡的影响。事实上,Nrf2 / Keap1通路被激活槲皮素(48),非瑟酮(49],piperlongumine [50,根皮素(51由不同的大麻类[]以及52],tocotrienols [53),和大量的抗癌的天然化合物被发现引起癌细胞凋亡或衰老在特定条件下(图1)。


图1
选择天然化合物的潜在影响和关注癌症治疗的辅助。基于实验“体外”,儿茶素(EGCG) tocotrienols,姜黄素、槲皮素、染料木素、白藜芦醇silybin,异硫氰酸苯酯(PEITC),萝卜硫素,triptolide,蒜素、小檗碱、piperlongumine,非瑟酮,根皮素可能是有用的在预防和治疗癌症。Gero——和癌症预防活动包括(1)诱导衰老或受损细胞凋亡在正常和潜在的癌前细胞,(2)保护正常细胞通过调制的抗氧化损伤/ cytoprotective通路,和(3)抗炎活动可能会减少负面影响的senescence-associated分泌表型(SASP)由衰老细胞。在癌症治疗中,天然生物活性化合物可能有助于(4)诱导癌细胞凋亡与衰老,从而帮助减少剂量的化疗和放疗同时保持功效。主要关切的是,这些化合物可能充当cytoprotective在某些肿瘤细胞(正常细胞),因此加重的问题(5)抵抗癌症的治疗。然而,未能清除衰老细胞(6),因为它可能发生的职业,对这些应用程序可能代表一个严重的挑战。加入更多的策略与其他天然化合物(即(7)。,phloretin, fisetin, piperlongumine, and quercetin) able to induce selective death of senescent cells should be evaluated in future preclinical studies to reduce relapses and side effects of chemo- or radiotherapy.

的分子机制解释Nrf2 / Keap1通路是如何调制在细胞凋亡和衰老目前不太为人所知,而这知识的差距可能导致阻碍辅助疗法的临床翻译基于Nrf2-activating化合物。

3所示。Nrf2-Keap1通路

Nrf2-Keap1通路是细胞的一个关键控制器对压力的反应引起的活性氧(ROS) (13]。Nrf2抗氧化反应是介导的激活/亲电试剂反应元素(是)监管地区的目标基因。分子细节的信号通路及其在癌症失调出现在过去的10年中,广泛地查阅其他地方(13,14,54]。氧化信号引入Keap1的含巯基的组织的变化,从而促进Nrf2 Keap1离解,Nrf2核易位,并刺激Nrf2-targeted下游基因的mRNA的表达。基因分析表明,基因家族受到Nrf2显示大量的反应与防守作用对细胞衰老包括解毒、抗氧化、损伤修复、炎症的抑制作用。这种反应包括超过200的抗氧化剂和保护性基因构成所谓的第二阶段的反应。在这些酶中,我们可以提γ-glutamylcysteine连接酶(γgcl)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),血红素加氧酶1 (HO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽S-transferase(销售税)和NADPH-quinone氧化还原酶(NQO1)已被频繁的上下文中研究保护性反应对细胞死亡或衰老55]。因此,毫不奇怪,一个证据支持的作用在调节保护Nrf2压力诱导衰老(55- - - - - -58]。几项研究已经确定在Keap1灭活突变,导致增加Nrf2函数,在人类癌症59- - - - - -61年]。因此,诱导Nrf2-regulated cytoprotective反应可以为肿瘤细胞提供选择性的优势,提高是否有害的问题引起这些变化的干预癌症。

的角色在细胞衰老Nrf2一直缺乏研究。众所周知,其他模型(细胞系和肿瘤细胞),Nrf2移植的大部分抗凋亡机制已被证明被senolytics压抑,包括天然化合物。特别是HIF-1αNrf2通路的信号由感应增强,表明在缺氧模型(62年]。此外,Nrf2蛋白上调抗凋亡蛋白bcl - 2 (63年p21和交互,促进抗氧化反应介导的激活Nrf2 [64年]。因此,这将是预期,Nrf2是调节细胞的衰老。相比之下用这个理由,Nrf2拒绝功能在人类衰老成纤维细胞(65年),而它的沉默导致过早衰老(65年,66年]。此外,它似乎衰老oncogene-induced转化细胞系中表达下调(衰老可以由MEK激活触发)和调节衰老时绕过(GEO加入:GDS1637概要GDS1637/201146_at) [67年]。相比之下Nrf2引起的过早衰老,其他人已经报道,删除Nrf2在小鼠胚胎成纤维细胞与不灭(68年]。有趣的是,这些永生化细胞显示为SA -阳性染色β加,从而表明缺乏变幻虫的退化引起Nrf2删除可以补偿,至少在某种程度上,感应的溶酶体水解酶(68年]在几个细胞衰老模型也同样被激活。

在接下来的章节中,我们描述了研究最多Nrf2-inducing天然化合物已被证明的行为在体外有毒化合物在肿瘤细胞衰老,可以用作senolytics或诱导物(或两者)。尤其关注使用的剂量实验,最终在临床试验中使用的一个简短的描述也提供示意图如图表示1。

4所示。Nrf2-Activating植物化学物质:衰老抗病诱导剂、Senolytics或有毒化合物对癌细胞

4.1。Tocotrienols

Tocotrienols (t3),维生素E家族的成员,是天然化合物组成的四个不同的异构体:α(α)、β(β)、γ(γ),δ(δ)。这些化合物存在于大麦油、椰子油、玉米油、橄榄油、米糠油,小麦胚芽,红木69年]。细胞培养的研究表明,t3影响众多通路与肿瘤发生有关,包括Nrf2通路(47,53]。

以下4.4.1。Tocotrienols癌症的有毒化合物

在过去的几年,t3的增加到期利息的发现他们的抗癌效果,一般不明显与tocopherol-rich维生素E的准备工作(70年]。在四个t3的亚型,γ和δ是那些被证明是更大的有效性在抑制肿瘤细胞的扩散。t3可以在各种类型的乳腺癌细胞诱导凋亡的作用于线粒体或死亡受体介导途径(71年,72年]。

促有丝分裂的信号的差别进一步t3的抗癌机制包括对这些/生存因素和感应paraptosis-like死亡也被描述在不同的细胞模型。

4.1.2。Tocotrienols作为衰老诱导物

t3另外显示诱导细胞周期阻滞和senescence-like各肿瘤细胞表型在体外。p21基因参与细胞周期控制,比如,p27、p53,可能代表下游效应器t3影响之间的平衡信号,驱动细胞衰老或死亡。在恶性鼠标+ SA乳腺上皮细胞,4μ米γ-tocotrienol显著抑制细胞增殖,减少与细胞周期的进程,从G1年代,就是明证p27水平增加,细胞周期蛋白D1和相应减少,CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)2,到,CDK6, phospho-Rb水平73年]。已经her - 2中所示类似的结果(人类表皮生长因子受体2)overexpressing细胞系的upregulation p53、p21和p16诱导的混合物γ-T3s和δ-T3s [72年]。有趣的是,口服100毫克/公斤annatto-T3推迟了自发出现乳腺肿瘤和肿瘤大小和数量通过增强原位细胞凋亡与衰老标记在HER2 / neu乳腺癌小鼠模型(15),从而表明,获得的结果在体外可以翻译在活的有机体内。在这只老鼠模型中,t3已被证明特别积聚在癌症组织HER2 / neu小鼠比正常组织中观察到一个非常高的。

t3 (10 - 20μ米)也可以抑制端粒酶影响hTERT(人类端粒酶逆转录酶)和原癌基因表达抑制PKC(蛋白激酶C)活动在人类结直肠恶性腺瘤细胞系(74年]。顺便说一下,原癌基因被诱导表观遗传变化导致转录激活的基因抑制CS的关键因素。PKC的参与,其已知亚型选择性地调节某些恶性表型包括her2阳性乳腺癌肿瘤(75年),在t3的作用机制可能也有助于解释为什么t3可以产生相反的效果(antisenescence)在正常人成纤维细胞(76年]。另一个上游t3的目标,可以调解senescent-like响应或乳腺癌细胞凋亡是人(雌激素受体)77年]。t3显示ER的高亲和力β和提高其原子核的易位,反过来,激活过量基因的表达(MIC-1(巨噬细胞抑制cytokine-1) EGR-1(早期生长反应蛋白1),和组织蛋白酶D]参与增长逮捕,ER的形态学改变,细胞凋亡β乳腺癌细胞表达(mda - mb - 231和MCF-7) (78年]。因此,这些化合物可能促进肿瘤细胞的衰老而显示antisenescence影响正常细胞在观点听起来非常有前途的潜在临床应用。

4.1.3。Tocotrienols作为潜在Senolytics

为t3 Senolytic活动并没有被测试。然而,一些代谢和凋亡通路受到这些化合物在肿瘤细胞重叠与其他化合物已经被证明显示senolytic活动,如槲皮素(47]。此外,t3已被证明显示振兴这可能影响最终的净结果代表senolytic活动衰老细胞和选择性生存nonsenescent细胞族群的文化。

4.1.4。Tocotrienols癌症辅助治疗

尽管临床试验的数量进行检查的多方面的健康好处t3 (79年,80年),很少有人了解t3的功效在癌症治疗辅助补充。飞行员的临床试验在t3和化疗的协同效应主要解决测试安全没有任何明显的优势为生存或其他临床指标(81年,82年]。然而,t3的测量在马来西亚人口的恶性和良性乳房脂肪组织发现总t3水平低恶性组织相比,良性的(83年]。这些数据强调t3可能提供一些预防乳腺癌,但环境和干预的模式需要进一步的研究。

4.2。姜黄素

姜黄素、姜黄粉末的组成部分,是另一个例子Nrf2-activating化合物(84年,85年),在某些情况下,作为细胞毒性或prosenescence化合物癌细胞。

4.2.1。准备姜黄素癌症的有毒化合物

姜黄素影响各种生化和分子级联作用在许多癌症的分子靶点包括NF -κ核因子B (kappa-light-chain-enhancer激活B细胞),一种蛋白激酶,MAPK(增殖蛋白激酶),p53, Nrf2, notch 1, JAK (Janus激酶)/ STAT(信号传感器和转录激活剂),β连环蛋白,AMPK (5 腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶)86年]。直接抑制mTORC1(1)哺乳动物雷帕霉素靶复杂信号(87年)和诱导自噬细胞死亡(88年)也被声称解释姜黄素在各种癌细胞的细胞毒性效应。然而,同样的机制也可以负责增殖细胞的衰老和外观的降级辐照apoptosis-resistant细胞(89年]。

4.2.2。姜黄素作为衰老诱导物

尽管senescence-suppressive活动,有大量的证据表明,姜黄素可以在不同的癌症模型诱导衰老。这显然已经MCF-7乳腺癌细胞系(所示90年,91年),人类结肠癌细胞,90年,92年和乳腺癌症相关的间质成纤维细胞93年]。抑制端粒酶活性,诱导p53、p21, p16和自噬增加响应已报告的主要介质prosenescence姜黄素的活性。

4.2.3。姜黄素作为潜在Senolytic

姜黄素最近检测潜在senolytic活动在衰老成纤维细胞Ercc1−−/小鼠衰老细胞没有影响(41]。然而,这种活动都会受到进一步的实验在不同类型的细胞。

4.2.4。姜黄素在癌症辅助治疗

最可能的解释这提出的多种机制是姜黄素可以显示特异性效应,因此建议与这种化合物可以最有效的辅助治疗某些类型的癌症使用适当的交付系统。一些有前途的影响已经在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌以及在多发性骨髓瘤94年]。符合在体外研究姜黄素政府已经被证明能够影响参与癌症的分子靶点。Presurgery姜黄素政府在结直肠癌患者血清tnf水平降低,增加癌细胞凋亡,观察到增强p53、bcl - 2和减少伯灵顿表达在肿瘤组织与控制(95年]。减少NF -κB和cyclooxygenase-2 (cox - 2)表达和pSTAT3激活所示外周血单核细胞(PBMC)晚期胰腺癌患者接受姜黄素口服当代gemcitabine-based化疗(96年]。此外,姜黄素似乎是有效的保护从化疗和放射治疗相关副作用(97年),尽管没有生物提供了证据。尽管有这些有前景的结果,控制临床试验的不足,穷人姜黄素的生物利用度和有限的效果报告的一些调查人员目前正在治疗的一个主要限制使用姜黄素。

4.3。儿茶素没食子酸盐

儿茶素(EGCG)、最活跃和绿茶多酚类的主要成分,是主要的贡献者绿茶对人体健康的潜在好处(98年]。因此,毫不奇怪,EGCG和其他茶儿茶素已经声称的抗癌和抗诱变剂的活动(99年]。EGCG可能chemopreventive剂的使用是由许多研究支持关于EGCG的调节能力Nrf2-mediated细胞事件(One hundred.,101年]。也有大量的证据表明,EGCG可以显示antisenescence效果,观察到在间充质干细胞(101年,102年]。

4.3.1。EGCG在癌症的有毒化合物

EGCG的cytoprotective效果显然是在癌细胞与许多研究表明诱导细胞凋亡可能是绿茶的主要机制来抑制癌细胞的生长(103年]。这个矛盾的效果和癌症所示的不同的效果和主要细胞可能与他们不同的代谢包括监管缺陷反馈,包括mTOR, p53, AMPK [5]相关的表观遗传的癌细胞和正常细胞之间的差异(104年,105年]。儿茶素已被证明能够诱导剂量依赖性(5 - 80μ米)凋亡细胞死亡中雌激素受体(ER)独立的乳腺癌细胞通过增加伯灵顿bcl - 2蛋白比例和p53表达(106年]。此外,EGCG似乎是至关重要的癌症细胞代谢的抑制线粒体功能和starvation-like条件的生成,激活AMPK及其下游效应,包括抑制mTOR信号(107年)和持续自噬的激活反应能促进自噬细胞死亡(108年]。

4.3.2。EGCG是衰老诱导物

无毒浓度(15μ米)EGCG的端粒缩短,增加了SA -β加染色,诱导染色体异常,最重要的是,有限的寿命U937 monoblastoid白血病和结肠癌细胞系腺癌(HT29) [109年]。实验在乳腺癌(MCF-7)和早幼粒细胞白血病(HL60细胞株)已经证实EGCG的端粒酶活性抑制活动(110年]。改变组蛋白修饰,降低hTERT启动子的甲基化,增加绑定的hTERT阻遏E2F-1提出了在启动子作为观察生物活性的介质(110年]。

4.3.3。EGCG作为潜在Senolytic

尽管有研究表明EGCG senomorphic(抑制衰老表型)化合物在体外与潜在lifespan-extending效果在动物模型(111年),目前还没有证据表明EGCG可以发挥senolytic活动选择类型的衰老细胞。

4.3.4。EGCG在癌症辅助治疗

EGCG还与一些抗癌药物被证明加强和改善他们的有害的副作用,使EGCG合适的辅助化疗(112年]。然而,大多数的临床前研究这个话题,和几个稳定方面的限制,目前功效,生物利用度有阻碍了EGCG在临床中的应用(113年]。有对比的结果取决于类型的癌症和治疗。例如,EGCG提供回归显示食管炎患者不可切除的III期非小细胞肺癌化疗和放疗(下114年]。相反,绿茶多酚可能有可能否定boronic抗酸合成抗癌药物的治疗效果bortezomib,因此这表明EGCG可能是禁忌与bortezomib癌症治疗期间(115年]。最后,重要的是要注意,EGCG的浓度在体外(数万微摩尔的)通常是远离水平观察血清喝几杯茶后,生理上可实现的浓度一般都小于1μ米(116年]。

4.4。槲皮素

槲皮素属于黄酮类中发现许多饮食植物如苹果、杏子、花椰菜、抱子甘蓝、花椰菜、葡萄、莴苣、洋葱、草莓、西红柿、和枸杞117年]。槲皮素已被报道有抗炎、抗糖尿病的典型药物和抗癌活动(118年,119年]。槲皮素也广为人知发挥抗氧化应激活动通过激活Nrf2信号通路(120年- - - - - -122年]。它已经表明,槲皮素可以显示在正常细胞antisenescence活动。衰老成纤维细胞治疗约为6μM槲皮素连续5天的重启扩散控制相比,文化(123年]。

4.1.1。作为有毒化合物槲皮素在癌症

有几项研究,提出利用槲皮素诱导凋亡和nonapoptotic形式的细胞死亡在癌细胞124年,125年]。各种机制一直声称解释槲皮素的能力绕过癌细胞的凋亡抵抗。大多数的研究报告,槲皮素可以针对凋亡激酶和选择性致癌基因(如mcl1, Ras, MEK和PI3K)或移植肿瘤抑制基因p53、p21,导致肿瘤细胞的选择性消除126年]。也有证据的介入热休克反应蛋白(HSP)槲皮素对癌症细胞的毒性。不同肿瘤细胞系quercetin-treated没有HSP70的诱导显示聚合核热休克反应,导致细胞凋亡(127年]。

10/24/11。槲皮素作为衰老诱导物

对于大多数Nrf2-activating如图所示化合物,发现,在某些情况下,也可以使用槲皮素在肿瘤细胞诱导衰老并不奇怪。慢性管理25μM槲皮素+ 10μM白藜芦醇诱导显示senescent-like增长逮捕在人类神经胶质瘤细胞128年]。槲皮素在神经胶质瘤细胞模型的prosenescence活动是兼容的,至少部分,HDAC抑制(组蛋白去乙酰酶抑制剂)129年]。有趣的是,这个HDAC抑制活动不是正常星形胶质细胞中观察到。槲皮素也显示激活p53和稳定通过抑制它的RNA降解和蛋白质泛素化在肝细胞癌(HepG2),从而促进p21的表达和细胞周期蛋白D1抑制的细胞周期阻滞(130年]。因此,p53的情况下不稳定或HDAC在哪里在激活铺平了道路的潜在使用槲皮素在癌症诱导衰老。

4.4.3。槲皮素作为潜在Senolytic

槲皮素(10μ米)在辐射诱导衰老死亡证明诱导内皮细胞和骨衰老老鼠骨髓来源间充质干细胞(38]。相反,槲皮素被发现缺乏senolytic衰老preadipocytes和小鼠胚胎成纤维细胞的功效。槲皮素的抗癌药物达沙替尼的组合被证明是有效的为senolytic在几种类型的衰老细胞(38]。在癌症治疗中,潜在的槲皮素(或其结合达沙替尼或其他化合物)诱导肿瘤细胞死亡后治疗导致衰老应得到适当的调查。这可能有助于减少化疗的副作用和癌症复发,治疗导致细胞衰老(晋升的42]。

4.4.4。槲皮素在癌症辅助治疗

排除研究旨在测试安全性、可用性和代谢槲皮素(131年),在临床试验中使用它作为辅助治疗癌症患者仍需适当调查。有趣的结果已经观察到的关于癌症相关的生物标志物的调制几卵巢癌和肝癌患者132年]。临界点,阻碍中槲皮素的使用这些试验包括药理剂量的副作用,需要管理,缺乏特异性,直接移动目标的识别。

4.5。染料木黄酮

染料木黄酮是一种isoflavonoid化合物存在于一些可食用的植物如苜蓿、大豆、蚕豆、补、豌豆、绿扁豆、羽扇豆(133年]。染料木黄酮以抗氧化,抗癌,抗炎,各类典型和糖尿病活动134年- - - - - -136年]。此外,这种化合物可以保护细胞免受损伤,毒性,氧化应激通过激活Nrf2 [12,137年,138年]。以相对较低的浓度(1 - 10μ米),染料木素已被证明延迟衰老在血管平滑肌细胞(139年),以提高端粒酶活性在前列腺癌细胞140年]。

4.5.1。染料木素在癌症的有毒化合物

染料木素可以诱导凋亡和nonapoptotic癌细胞的细胞死亡在几个模型(141年]。例如,在H460非小肺癌和mda - mb - 231乳腺癌细胞和结肠癌HT29细胞,染料木素抑制细胞生长和凋亡从30到50浓度μ米(142年- - - - - -144年]。染料木黄酮在较低浓度(10μ米)也可以使敏感肉瘤和乳腺癌细胞X-ray-induced抑制细胞死亡的双链断裂(双边带)修复途径145年,146年]。

4.5.2。染料木黄酮是衰老诱导物

众多研究表明,染料木素可以诱导肿瘤抑制基因p53的表达,p21和p16在癌症134年,147年- - - - - -150年),调节细胞周期阻滞和衰老的回应。还报道,染料木黄酮药理(50浓度μ米)抑制端粒酶活性在大脑(KNS60 U251MG (KO),和ONS76),卵巢(SKOV-3),乳房(MCF-7)和前列腺癌细胞(du - 145, LNCaP) (140年,151年]。

4.5.3。染料木素作为潜在Senolytic

没有信息senolytic染料木黄酮活动但对酪氨酸激酶的抑制作用152年)(达沙替尼的同一个目标)都会受到适当的考虑。

4.5.4。染料木素在癌症辅助治疗

对比的结果在一个相对狭窄的浓度范围建议使用在活的有机体内这种化合物可能应该特别谨慎。染料木黄酮糖苷配基最终会刺激肿瘤细胞增殖和生长在小鼠表现出缺乏免疫系统(153年]。此外,流行病学研究表明逆染料木素的摄入量与乳腺癌风险之间的相关性(153年]。

4.6。白藜芦醇

白藜芦醇是一种天然多酚化合物存在于葡萄、桑葚、花生,和红酒。它已被确定为一个癌症chemopreventive代理,基于其安全性和有效性在致癌作用的实验模型(154年]。白藜芦醇的抗肿瘤活性归因于不同的抑制与肿瘤起始细胞事件,促进和发展155年]。抑制致癌作用和白藜芦醇的chemopreventive效应可能与诱导Nrf2-mediated防护途径(156年]。

4.6.1。白藜芦醇在癌症的有毒化合物

在体外研究表明,白藜芦醇能够诱导生长抑制和凋亡在几个肿瘤细胞系(157年- - - - - -159年]。的集成电路50价值五个细胞系(Seg-1、HCE7 SW480, MCF7,和HL60)被认为在70 - 150μ米(160年),只有三种细胞系(MCF7、HL60 Seg-1)开始显示显著减少细胞的生存能力在50岁μM。

4.6.2。白藜芦醇作为衰老诱导物

白藜芦醇也代表一个最活跃的自然化合物在肿瘤细胞诱导衰老,特别是在浓度等于或低于50μm . senescence-associated效应器的活动和表达的增加(例如,p53、p21)中观察到的各种癌细胞白藜芦醇处理。白藜芦醇证明能够发挥SIRT1-dependent抑制胃癌细胞诱导衰老的影响模型,就是明证CDKs抑制剂的蛋白质含量的增加(p21和p16)和SA -β加染色resveratrol-treated样本(161年]。胃癌的抑制作用也被证实在活的有机体内使用裸鼠异种移植模型。这种效应后被废除SIRT1 (sirtuin蛋白1)损耗可能通过间接调控的相关基因。参与的证据resveratrol-mediated senescence-associated效应器的抗肿瘤作用已被证明在许多其他肿瘤细胞系(162年- - - - - -164年]。碰巧对一些药物,甚至白藜芦醇似乎劫持肿瘤细胞向抗增殖通路的命运取决于治疗的剂量,这种现象似乎是重要的还在癌症预防165年]。特别是实验设置,有证据表明,白藜芦醇可能作为有效的诱导衰老的物质。它已经表明,微摩尔的剂量(10 - 50μ米)的白藜醇治疗非小细胞肺癌细胞可导致显著增加SA -β加染色和增强p53、p21表达,这表明白藜芦醇的抗癌效果在很大程度上是由于衰老的感应166年]。类似的浓度的白藜芦醇有效减少MCF-7乳腺癌细胞的端粒酶活性,可能影响转录后的磷酸化和核易位的催化亚基hTERT [167年]。根据这些结果,提出了抑制转录hTERT表达式作为一种机制来解释resveratrol-mediated抑制人类结直肠癌细胞增殖(168年]。上述结果突出白藜芦醇调节不同通路的能力与计算机科学的复杂机械根据肿瘤类型和治疗条件。

4.6.3。白藜芦醇作为潜在Senolytic

没有报道senolytic白藜芦醇的活动。最近在衰老的高通量筛选的senotherapeutics Ercc1−−/小鼠胚胎成纤维细胞显示没有影响(无论是senolytic还是senomorphic)的白藜芦醇,但这可能是由于浓度测试(没有明确指定,但可能在1μ宣布的其他化合物)和使用的具体模型41]。

4.6.4。白藜芦醇在癌症辅助治疗

缺乏特异性、有效性和可怜的生物利用度的主要限制是使用的白藜芦醇作为辅助治疗癌症。而在体外白藜芦醇似乎是非常有效的克服药物抗性(25 - 50浓度μ米),例如,在多发性骨髓瘤细胞(169年),这些剂量的临床翻译在临床设置出现问题。的确,不可接受的安全性和最小功效所示5克/天的临床试验执行SRT50(一个微缩的口服配方提高生物利用度的白藜芦醇)结合bortezomib患者复发/难治性多发性骨髓瘤(170年]。然而,同样的剂量和制定了安全管理在结直肠癌患者和肝转移(171年),这表明彻底病人队列研究临床应用前应定义。

4.7。Silybin

Silybin,水飞蓟素的主要活性组分(提取水飞蓟的种子),已被证明具有抗氧化和cytoprotective以及抗肿瘤作用。此外,一些研究中执行c . elgan表明silybin可能显示抗衰老的活动,主要是基于与年龄相关的损失抵消proteostasis [172年- - - - - -174年]。在类比与其他类黄酮,也在这种情况下,相关的抗氧化剂和cytoprotective效果似乎Nrf2通路的激活175年]。

4.7.1。Silybin癌症的有毒化合物

Silybin发现诱导生长抑制和凋亡在不同的人类和小鼠肿瘤细胞系和加强阿霉素的影响,顺铂和卡铂在体外(176年- - - - - -178年]。更少的研究一直在进行抗肿瘤效应产生了在活的有机体内补充silybin或水飞蓟素。大多数的数据在活的有机体内这些化合物的影响,证实了一般抗癌活性,已从研究裸小鼠移植瘤模型小鼠致癌物质处理或人类异种移植(4]。

4.7.2。Silybin衰老作为诱导物

1016年研究报告称IdB (silipide) silybin-phosphatidylcholine复杂与提高生物利用度,在乳腺肿瘤细胞诱导细胞衰老的老鼠在450毫克/公斤,证明了SA -β加在癌症组织染色。根据相同的研究,这一复杂的(10 - 50的浓度范围μ米)诱导细胞衰老和细胞凋亡在人类乳腺癌SKBR3癌症细胞系,是与p53的表达增加有关(179年]。

4.7.3。Silybin作为潜在Senolytic

目前还没有证据表明silybin senolytic活动。然而,20例乳腺癌细胞凋亡与衰老的标志silybin处理(179年在这个领域]建议适当调查。

4.7.4。Silybin癌症辅助治疗

相反缺乏癌症组织渗透在前列腺癌患者(silybin-phytosome每天收到13克)(180年),silybin-phosphatidylcholine管理,每天2.8克,手术前1个月,早期乳腺癌患者显示,乳腺肿瘤组织选择性积累silybin (181年]。然而,明显临床疗效的证据作为辅助癌症治疗仍缺乏。初步研究(每天2 g管理3例)在先进的肝细胞癌展示了完全缺乏福利(182年]。

4.8。苯乙基异硫氰酸酯

异硫氰酸苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)属于分布式gluconasturtiin在某些十字花科的植物,包括西兰花、卷心菜、花椰菜、辣根、豆瓣菜(105年]。这种化合物有多种药理作用包括抗癌活性(183年]。据报道,PEITC展品抗氧化活性影响Nrf2信号通路(11,184年]。

4.8.1。PEITC癌症的有毒化合物

PEITC (5 - 10μ米)在几个细胞株凋亡的肿瘤特异性代ROS (185年]相关的线粒体蛋白质的放松管制和调制Bcl2,报价,荡妇,和伯灵顿,导致细胞色素c的释放到胞质导致细胞凋亡(183年]。其他机制PEITC凋亡(50μ米)包括增加DDB2(受损的dna结合蛋白2)表达式,为结肠癌细胞中观察到的116年(HCT)在体外和在活的有机体内(186年),以及外在的激活凋亡通路(死亡受体介导细胞凋亡),观察口服和宫颈癌细胞(187年]。

4.8.2。PEITC衰老作为诱导物

调制的衰老效应器p16、p53、p21以及增加了SA -染色β加在癌细胞通过观察PEITC浓度从4μ米到20μ米(186年,188年- - - - - -190年]。PEITC还有宫颈癌细胞的端粒酶表达下调(海拉)189年]。

4.8.3。PEITC作为潜在Senolytic

潜在的PEITC senolytic代理一直在测试辐射诱导衰老WI-38成纤维细胞没有任何证据表明选择性死亡在正常和衰老细胞(LD50比率= 1)191年]。

4.8.4。PEITC癌症辅助治疗的效果

临床证据表明,与传统抗癌药物结合PEITC也是非常有效的改善总体疗效(183年]。有一个临床试验表明PEITC可以肺部致癌作用的抑制剂192年),但其相关性在辅助癌症治疗仍是未知的。

4.9。萝卜硫素

萝卜硫素是一种最有效的二期酶诱导物隔绝食用十字花科蔬菜的活动与癌症进展(193年]。这个活动已经证明的化学预防,以及在不同阶段的治疗癌症。萝卜硫素代表强烈的Nrf2-Keap1激活信号通路,使Nrf2逃离Keap1-dependent退化,导致稳定和核Nrf2[积累194年]。代理通过Nrf2通路,萝卜硫素抑制7,12-dimethylbenz (a) anthracene-induced小鼠皮肤肿瘤发生[195年]。同时,Nrf2通路似乎参与sulforaphane-mediated防止细胞凋亡在不同的细胞模型196年,197年]。口服的萝卜硫素能够抑制DMBA-induced乳腺致癌作用在老鼠198年]。在这个动物模型中,萝卜硫素代谢物的积累,其次是增加NQO1言论和HO-1 cytoprotective mrna,观察在乳腺后一个口服150μ萝卜硫素的剂量。有趣的是,当地增加SFN代谢物在人类乳腺上皮细胞后,单剂量口服萝卜硫素(200μ米)在健康女性接受减少乳房成形术。因此,这种化合物的特定细胞内积累和保留在乳腺上皮细胞可能有助于保护正常细胞免受肿瘤起始和进展,但需要更大规模的临床试验来验证萝卜硫素作为抗癌剂的有效性。

4.9.1。萝卜硫素在癌症的有毒化合物

萝卜硫素被定义为“激效”饮食化合物,由于其能够诱导不同/相反的生物效应在不同剂量(199年]。间充质干细胞(MSC)的治疗与低剂量的萝卜硫素(0.25 - 1μ米)从细胞凋亡和衰老,增加细胞增殖保护,相反高剂量(5 - 20μ米)诱导细胞毒性以及HDAC抑制和越来越多的凋亡和衰老细胞199年]。然而,这一点经常被报道不同的IC50正常和肿瘤细胞。例如,集成电路50值从14.0到19.3μM在MCF-7被发现,mda - mb - 231和SK-BR-3乳腺癌细胞株,而集成电路50正常的人类乳腺上皮细胞为81.24μ米(200年]。Sulforaphane-induced HDAC抑制和诱导细胞死亡已被证明在不同的肿瘤细胞(201年]。在结直肠癌细胞,萝卜硫素治疗(15μ米)诱导组蛋白乙酰化状态的变更和增加特定乙酰化组蛋白H4的启动子区域P21主要增加p21Cip1 / Waf1蛋白表达(202年]。一致地,在活的有机体内管理萝卜硫素抑制小鼠结肠粘膜中HDAC活性6小时后从口腔治疗伴随增加乙酰化的H3和H4组蛋白。组蛋白乙酰化状态的变化也观察到长期(10周)后萝卜硫素的饮食管理,导致增强乙酰化组蛋白和p21表达回肠,结肠癌、前列腺癌、和PBMC细胞。饮食萝卜硫素也能抑制息肉形成Apc最小值老鼠(203年]。此外,组蛋白的变化修改hTERT hTERT启动子和DNA脱甲基的外显子1观察在人类乳腺癌细胞对萝卜硫素(204年]。作为HDAC抑制剂,萝卜硫素可能是有用的在许多类型的癌症的治疗HDAC活性和hypoacetylation导致恶性发展。

4.9.2。萝卜硫素是衰老诱导物

正如上面提到的,萝卜硫素治疗的剂量和持续时间也导致不同的细胞命运癌细胞。萝卜硫素在5 - 10μ促进细胞周期阻滞,p21和p27的水平高度,在乳腺癌细胞和细胞衰老(MCF-7、mda - mb - 231和SK-BR-3),而在20的浓度μ米,细胞凋亡是诱导200年]。60小分子核糖核酸的影响是由upregulation 32的差别,对这些小分子核糖核酸,全球hypomethylation水平和减少DNA甲基转移酶(种能阻碍DNMT3B DNMT1,),以及nitrooxidative压力、基因毒性,减少一种蛋白激酶信号。瞬态萝卜硫素暴露长达6小时诱导可逆G2 / M增长被捕,而曝光的12 - 72小时导致不可逆转的G2 / M逮捕和人类结肠癌细胞系凋亡[205年]。细胞周期阻滞在G1期和诱导细胞衰老相关的主要效应分子,如p21、p27, Rb, PAI-1,已经观察到治疗脂肪细胞在分化的早期阶段的萝卜硫素(206年]。

4.9.3。萝卜硫素作为潜在Senolytic

目前没有证据表明senolytic萝卜硫素的影响。

4.9.4。萝卜硫素在癌症辅助治疗的效果

萝卜硫素被认为是一个好的候选人癌症辅助治疗由于其proapoptotic,抗血管和antimetastasis活动临床所示设置(207年]。然而,前列腺癌与复发的临床研究显示有限功效显著影响只在二次端点(208年,209年]。

4.10。Triptolide

Triptolide雷公藤是一种天然的二萜丰富(雷公藤)。它了,因为它重要性可能预防和治疗癌症的210年]。Triptolide能够诱导细胞产生有害影响,诱发Nrf2及其目标基因,因为它已被证明在肝细胞系(104年]。

4.10.1。Triptolide癌症的有毒化合物

Triptolide (50 - 100 nM)能够降低线粒体呼吸,增加活性氧和细胞凋亡在p53-deficient非小细胞肺癌,因此上调Nrf2及其目标HO-1和NQO1基因10]。这种化合物被证明在各种癌症诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞针对p53、p21和bcl - 2通道211年- - - - - -213年]。

相反,在抗髓系白血病细胞系,triptolide增强灵敏度doxorubicin-induced和imatinib-induced凋亡Nrf2及其目标基因的差别通过对这些214年]。

4.10.2。Triptolide衰老作为诱导物

Triptolide能够诱导衰老。治疗肝癌细胞(HepG2)的摩尔浓度triptolide(2.5 -10海里)诱导衰老通过一种蛋白激酶和hTERT通路(215年]。Triptolide(3海里)基本前列腺腺癌诱导衰老细胞,证明了SA -β加活动(216年]。

4.10.3。Triptolide作为潜在Senolytic

目前没有证据表明senolytic triptolide的影响。Triptolide(0.25毫克/公斤注射。,twice weekly for 1, 2, and 3 months) is able to mitigate radiation-induced pulmonary fibrosis in rats [217年),但相反senolytic药物,可以给当纤维化是永久性的(218年];triptolide有利影响已证明辐照前时。不管怎么说,进一步的研究可能会执行在这个地区由于癌细胞的重要proapoptotic影响triptolide所示。

4.10.4。Triptolide癌症辅助治疗

期和药理研究F60008 (triptolide的半合成衍生物,转换成triptolide)在晚期实体肿瘤患者静脉注射各种不良反应没有任何明确的证据显示疗效[219年]。

4.11。蒜素

蒜素,一种organosulfur化合物,主要存在于大蒜(大蒜)。据报道,复合抗菌、抗癌和心血管活动(220年]。蒜素抑制lipopolysaccharide-induced血管在人类脐静脉内皮细胞氧化应激和炎症,这是与激活Nrf2和减少肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子α)和引发(白介素8)生产(221年]。通过激活Nrf2,蒜素保护从创伤性损伤大鼠脊髓组织(222年]。

4.11.1。大蒜素在癌症的有毒化合物

蒜素(10 - 30μM)减少细胞生存和增殖在几个哺乳动物行高功效诱导细胞凋亡在3 t3和MCF-7细胞株(223年]。大蒜素治疗肝癌细胞的诱导凋亡细胞死亡通过p53调制(224年]。

4.11.2。蒜素是衰老诱导物

蒜素已被证明能够抑制端粒酶活性和诱导细胞凋亡在胃癌细胞腺癌(国网公司- 7901)[225年]。虽然传统衰老标记没有被测量在这项研究中,细胞处理蒜素(100μ米)显示典型的形态学改变(放大和不规则)已报告在几个型号的衰老。然而,大蒜素处理细胞后经历了快速凋亡形态学变化,而这些变化更有可能与细胞死亡事件,而不是衰老。

4.11.3。蒜素作为潜在Senolytic

大蒜素在这个领域还没有被调查。

4.11.4。大蒜素在癌症辅助治疗

临床试验与蒜素辅助癌症治疗仍缺乏。有一份报告的部分功效(温和的对癌症组织细胞凋亡的增加)蒜素的本地应用程序,通过胃镜检查(外科手术前48 h),在进步的胃癌患者。

4.12。小檗碱

小檗碱是一种天然异喹啉生物碱在伏牛花(小檗属植物寻常的),树姜黄(b . aristata),俄勒冈葡萄(b . aquifolium),白毛茛(黄连碱黄花)和goldethread (黄连)[226年]。小檗碱已被证明具有广泛的药理作用(227年antihyperlipidemic],包括糖尿病,抗心律失常的和antioxidat活动中找到共同的理由upregulation Nrf2-related通路(228年,229年]。

4.12.1。小檗碱的有毒化合物癌症

小檗碱体外显示激效效应”。“这已经表明,小檗碱低剂量范围(1.25 ~ 5μ米)能促进细胞增殖,而在高剂量范围(10 ~ 80μ米)可以抑制细胞增殖230年]。在体外小檗碱治疗可以抑制细胞生长和诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡(IC50从7日至20μ米)各种癌症细胞,例如,前列腺,胃肠、肝、乳腺人类癌症细胞(了231年),以及皮肤- [232年和hematological-derived癌细胞233年]。激活AMPK,抑制mTOR通路,诱导细胞凋亡或自噬细胞死亡是最合适的级联的事件对小檗碱抗癌活性(234年,235年]。

4.12.2。小檗碱作为衰老诱导物

然而,有一系列的科学证据的能力小檗碱对细胞特定类型的影响,在某些情况下,包括细胞周期阻滞和senescent-like表型的诱导。事实上,慢性小檗碱治疗(15μ米)一周了诱导衰老EGFR-MEK-ERK的差别在人类胶质母细胞瘤细胞对这些信号通路(236年]。此外,小檗碱和小檗碱衍生物的抗肿瘤作用在人类her - 2 / neu overexpressing乳腺癌细胞介导不仅通过凋亡细胞死亡也是p53的表达增加,p21, p16和PAI-1 mrna,从而表明,小檗碱的作用机制可能还包括CS的感应237年]。另一个潜在的机制可以解释这个角色的小檗碱在计算机科学方面的抑制端粒酶活性与端粒DNA形成G-quadruplex [238年]。最后,治疗早幼粒细胞白血病与150年HL-60细胞系μM小檗碱诱导时间减少端粒酶的活性(239年]。

小檗碱也显示触发转录活性和降解的抑制人乳腺癌MCF7细胞p53的(240年]。所有这些观察结果表明,小檗碱是另一个例子的自然Nrf2-activating化合物产生不同甚至相反,也就是说,gerosupressive [241年]和prosenescence [236年,237年),影响可能取决于细胞类型,曝光时间和剂量。是很重要的考虑,大多数,如果不是全部的话)的研究在体外与测试剂量小檗碱微摩尔的范围远远高于水平实现在口服给药后血浆。这些观察结果提示进一步调查澄清条件可能允许使用安全的小檗碱在prosenescence治疗癌症。

4.12.3。小檗碱作为潜在Senolytic

一种化合物能够调节抛在衰老细胞可能被用作senolytic药物。其中小檗碱化合物调节翻转和被包括在最近的一项专利为潜在senolytic [242年]。围绕这个主题的研究正在进行中。

4.12.4。小檗碱在癌症辅助治疗

最近的应用程序相关的小檗碱可能治疗使用的重点是代谢综合征,2型糖尿病和血脂异常。然而,小檗碱的使用辅助治疗癌症似乎是有前途的。小檗碱降低辐射诱导肺损伤(日利)和肺纤维化在非小细胞肺癌(NSCLC)患者放射治疗(243年]。此外,有证据表明,口服黄连素可以减少家族性腺瘤息肉病病人的息肉大小(244年]。额外的试验与小檗碱chemopreventive代理以及减少大肠癌腺瘤的复发率(CRA)目前正在进行。

4.13。Piperlongumine

Piperlongumine是一种天然生物碱荜拨的孤立。Nrf2反应这是一个有效的诱导物和其目标基因包括血红素oxygenase-1 (HO-1) [50]。有趣的是,在癌细胞HO-1具有抗肿瘤功能,但cytoprotective功能在正常细胞。

4.13.1。Piperlongumine癌症的有毒化合物

Piperlongumine显示高度的选择性毒性癌细胞。它已被确定为强有力的抑制剂(IC50= 1.7μ米)的信号传感器和转录激活3 (STAT3)最近的高通量药物积存筛选(245年]。STAT3是一种验证药物癌症治疗的目标,因此也就不足为奇了piperlongumine被发现能够诱导细胞凋亡在低剂量(IC50从0.16到5.1μ米)在多个乳腺癌细胞系STAT3在增加。这个proapoptotic活动与调制的几个凋亡相关基因包括bcl - 2, BcL-xL,生存素,抑制细胞凋亡(XIAP),和细胞凋亡蛋白的抑制剂(cIAP)。单独和联合顺铂,piperlongumine (2.5 -15μ米)也许能够氧化应激反应和由他们独立杀死头部和颈部癌症细胞p53突变状态(246年)以及大量的胰腺、肾、乳腺癌、肺癌、胰腺癌细胞系(Panc1, L3.6pL, A549,肾脏,SKBR3) (247年]。在人类口腔鳞状细胞癌,piperlongumine细胞凋亡增加活性氧和后续caspase-dependent 7.5 -10μ米(248年]。然而,另一项研究发现没有证据表明细胞ROS剂量反应关系,piperlongumine引起的,其细胞毒性(249年),因此建议的存在不同的机制与诱导细胞死亡有关。

4.13.2。Piperlongumine衰老作为诱导物

Piperlongumine已表现出抑制增殖和诱导p21-mediated衰老(2.5 - -7.5μ米)(248年在人类口腔鳞状细胞癌的细胞。

4.13.3。Piperlongumine作为潜在Senolytic

最近图书馆筛查化合物senolytic活动确定piperlongumine作为一个有前途的化合物。它已被证明优先在辐照诱导细胞死亡,复制,oncogene-induced衰老WI-38成纤维细胞(EC506 - 8μ米)而nonsenescent成纤维细胞(EC5020μ米)(46]。然而,piperlongumine衰老细胞的凋亡机制被发现是独立的一代ROS (46]。

4.13.4。Piperlongumine癌症辅助治疗

Piperlongumine被发现在小鼠无毒的剂量30毫克/公斤/天,14天,造成回归乳腺癌细胞株裸鼠异种移植。这些结果,除了最近发现活动senolytic化合物,在人体试验举行承诺为潜在的翻译。

4.14。非瑟酮

非瑟酮是一种有机类黄酮存在于大量的蔬菜和水果,如草莓,芒果,展品抗氧化剂和黄瓜,神经营养、抗炎、抗癌效果。关注非瑟酮在老龄化的背景下研究和chemopreventive疗法主要是相关的能力增加转录Nrf2活性(250年和目标基因HO-1251年),同时也抑制mTOR激酶的活性(252年]。

4.14.1。非瑟酮有毒化合物在癌症

在前列腺癌细胞调节通路的上游mTOR活动,高浓度的非瑟酮(40μ米及以上)诱发自噬细胞死亡(253年]。死亡在单核细胞的诱导白血病细胞非瑟酮(IC50= 50μ米)是由增加导致下游通路的抑制mTOR的双链DNA断裂,和半胱天冬酶激活254年]。非瑟酮可以诱导细胞凋亡和抑制结肠癌细胞的生长(HCT116和HT29)集成电路50从50到132组成μM 72 h后暴露的255年),和类似的效果观察前列腺癌细胞(PrEC LNCaP, CWR22Rv1)集成电路50从20到60组成μ经过48小时的暴露。

4.14.2。非瑟酮作为衰老诱导物

加速细胞衰老的机制并未观察到那些参与非瑟酮的抗增殖作用(1-50μ米)在生物或淋巴结前列腺癌(LNCaP)细胞256年]。没有进一步的调查关于潜在prosenescence非瑟酮的影响。

4.14.3。非瑟酮作为潜在Senolytic

非瑟酮选择性凋亡(5 - 10μ米)在衰老,但不是在激增,HUVECs。然而,它不是senolytic衰老IMR90成纤维细胞或主要人类preadipocytes [44]。

4.14.4。非瑟酮在癌症辅助治疗

尽管临床前数据似乎令人信服,需要精心设计的人类临床试验最终确定在各种癌症功效以及senolytic辅助治疗。

4.15。根皮素

根皮素是一种dihydrochalcone类黄酮,可以发现在苹果树叶。根皮素可以保护肝细胞免受氧化应激(58)以及对cisplatin-induced HEI-OC1听觉细胞凋亡(51通过上调Nrf2防御通路。重要的是,根皮素的cytoprotective影响也观察到相对低剂量(2.5 - 5μ米)也在H9c2 cardiomyoblasts接触三氧化二砷,药物用于治疗急性早幼粒细胞白血病cardiotoxic副作用(相关联257年]。

4.15.1。根皮素在癌症的有毒化合物

根皮素被抑制葡萄糖转运体(过剩)2,这一过程导致细胞凋亡的诱导细胞代谢高的要求,如人类肝癌细胞HepG2所示处理200μ米根皮素(258年]。10毫克/公斤,剂量的根皮素被发现在免疫缺陷小鼠产生抗肿瘤作用携带HepG2异种移植(258年]。

此外,根皮素被证实诱导细胞凋亡的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞株A549, Calu-1 H838和H520 (IC50约。从50到100μ米)通过放松管制的bcl - 2 (259年)和其他ROS-related通路,如P38 MAPK和JNK1/2 [260年)与ROS的崛起。有趣的是,顺铂的抗癌效果增强,这表明辅助癌症治疗的潜力。类似proapoptotic效果,增加活性氧和ROS-related通路,观察治疗后非常高(200 - 300年μ米)的根皮素浓度(261年]。

4.15.2。根皮素作为衰老诱导物

虽然有证据表明,根皮素可以诱导细胞周期阻滞在癌细胞261年),这个过程似乎是与衰老无关的感应,没有明确的数据可能与根皮素诱导衰老。

4.15.3。根皮素作为潜在Senolytic

根皮素在50岁μ米发现特别减少治疗导致衰老淋巴瘤细胞的生存能力(45]。这些细胞也被证明是敏感到另一个拦截器的葡萄糖转运蛋白,细胞松弛素B,因此这表明根皮素诱导细胞死亡的机制在衰老细胞代谢需求增加有关。

4.15.4。根皮素在癌症辅助治疗

最近观察senolytic相关活动的根皮素及其潜在的结合withaferin抑制gefitinib-resistant腺癌细胞系的生长(262年)似乎是很有前途的治疗策略来克服癌症复发的发生和抵抗化疗。然而,这些衰老和glucose-targeting治疗策略仍没有被测试在临床的设置。

5。机制调解Cytoprotective、细胞毒性或Prosenescence Nrf2-Activating化合物的影响

激活Nrf2-regulated cytoprotective反应可以为肿瘤细胞提供选择性的优势显然是与大多数影响上述章节中描述。符合假设Nrf2响应是肿瘤细胞的一个优势,某些类型的多酚类物质(通常是属于黄酮类)已被证明使不同的癌细胞对化疗通过Nrf2信号通路的抑制活性。这些化合物包括毛地黄黄酮(263年],白杨素[264年),和芹黄素265年),反过来,诱导衰老imr - 90细胞(266年]。这些结果可能会形成一个很好的理由使用这些化合物作为辅助癌症治疗。然而,大量的数据,暴露在上述章节中,支持相反的概念,大多数多酚和其他天然生物活性化合物激活Nrf2途径可以显示细胞毒性效应或促进肿瘤细胞的衰老。这种二分法可以解释活动的途径与Nrf2无关。此外,组织和细胞类型特异性Nrf2下游目标的范围似乎仍然知之甚少,压力反应通路基因的表型观察到当组件破坏老鼠并不完全解释道。Keap1 KO小鼠肝细胞经历了不同的信号和基因表达与控制处理Nrf2-inducing代理(267年]。一些诱导因素甚至可以对抗Nrf2因此建议在未修理的损害的存在,比如在癌细胞,Nrf2复杂反应包括damage-sensing可能激活凋亡或衰老机制的因素。Cytoprotective Nrf2对抗氧化应激的影响相关功能芳基碳氢化合物的存在受体(AhR)转录因子的上下文中显示多向性的活动致癌作用(13气道高反应性),而一些配体可以抑制衰老作为肿瘤促进剂(268年),最近的工作表明,Ahr基因可以作为肿瘤抑制基因通过抑制细胞增殖和促进senescent-like表型从而抵消癌症恶化[269年- - - - - -271年]。双向交互Nrf2和已报告气道高反应性,因此这表明Nrf2可以直接调制信号(气道高反应性272年]。这个信号网络包括Cyp1A1和Cyp1B1报道诱导的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂upregulation p27和p21 [273年),被认为是细胞衰老的关键效应物。

Nrf2值得关注的另一个互动的背景下,细胞衰老p53问好。一些Nrf2目标基因的转录参与抗氧化剂可以抑制反应p53 [274年),但他们的相互作用仍不清楚。据报道Nrf2可以增加p53的表达抑制剂鼠标两分钟2同族体(MDM2),这是一个监管目标基因(275年]。然而,p53基因可以通过Nrf2稳定目标,也就是说,NQO1,表明之间的积极的和消极的coregulation p53和Nrf2 [274年],可能影响特定基因和外遗传性的靶细胞以及持续时间的压力。天然化合物引起的表观遗传改变针对Nrf2可能可能参与这个过程。例如,EGCG,已知Nrf2-activating多酚,可以减少microrna的表达目标和抑制p53276年抑郁症),而表观遗传的其中一个microrna (mir - 200 - a)据报道造成的失调Nrf2活性在乳腺癌(277年]。

Nrf2也可以p21 p53的下游靶基因作用[64年)或通过激活notch 1信号与p16通路。一个或多个功能的启动子序列中存在Notch1,因此毫不奇怪,Notch1信号可以由Nrf2 [14]。有趣的是,notch 1可以作为癌基因和肿瘤抑制基因即使在相同的肿瘤类型,最近,它已经涉及诱导细胞衰老由p16 (278年]和p21 [279年]。

最后,小君二聚蛋白2 (JDP2),一个重要的球员在衰老程序(280年),有一个关键的角色作为Nrf2代数余子式的监管antioxidant-responsive基因和活性氧的生产(281年]。

这些数据指向可能延长Nrf2更复杂的反应,包括damage-sensing prosenescence途径,可能有不同的激活时间的持续伤害(图2)。然而,同样重要的是要考虑多目标能力的自然化合物,这可能会干扰衰老或apoptosis-related途径,通常Nrf2没有直接关系。这些包括多个目标,经常观察到被改变在癌症和衰老细胞和形成的基本原理来解释不同的响应从正常细胞到研究化合物(5]。最关键的目标,更值得注意的是:(一)重组的代谢途径在癌症(Warburg效应或有氧糖酵解)和一些治疗导致衰老细胞,包括开关的正常代谢支持癌细胞扩散或生产SASP衰老细胞针对糖酵解和其他代谢途径,使一些癌症(282年和衰老细胞45)更容易比正常细胞细胞死亡(b)检查点激酶和修复缺陷的基因,使癌细胞更容易受到细胞死亡后HDAC抑制(104年](c)upregulation凋亡因素包括bcl - 2 / Bcl-xL上述和其他一些癌症和衰老细胞(共享),使这些细胞容易选择性抑制剂(d)抑制自噬(高mTor / PI3K / Akt信号)的结果,使得癌细胞容易被AMPK抑制剂细胞死亡和饥饿283年](e)upregulation ROS和压力反应通路在肿瘤细胞使其容易被抗氧化剂治疗白细胞郁滞(由于不平衡的压力反应)(284年]


图2
NRF2-activating化合物潜在机制导致衰老的癌细胞。NRF2下的响应信号包括glutamylcysteine连接酶的激活(γgcl)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),血红素加氧酶1 (HO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽S-transferase(销售税),和许多其他的酶参与了抗氧化剂cytoprotective反应导致压制伴随老化的途径(即。、p53、p21和p16)。然而,这种反应包括,与额外的基因,如notch 1、NADPH-quinone氧化还原酶(NQO1)、芳基碳氢化合物受体(AhR),小君二聚蛋白2 (JDP2),也许表观遗传变化可能参与传感压力和损伤和已知的参与过程导致细胞衰老。(特殊)的癌细胞,持久性解决损伤可以最终这些通路的活化衰老程序。

6。Nrf2-Activating化合物和衰老细胞的间隙

衰老细胞炎症因子的重要来源(SASP-related因素)对肿瘤进展(19),可以在周围的环境中促进癌症的发展。在某些情况下,它被假定衰老癌细胞甚至能够克服“永久”细胞周期阻滞,恢复他们的表型,并重启扩散,从而表明衰老可能被用作治疗一些肿瘤细胞逃逸系统(16]。考虑到衰老细胞可以显示长期生存和抗细胞凋亡285年),设法消除衰老细胞可能会得到一个伟大的对未来与癌症辅助治疗策略的影响。这种senolytic辅助治疗可能是重要的,以减少复发的发生率和治疗的副作用,最近演示了在动物模型(42]。在过去的五年里,至少有12个化合物被确定为代理与senolytic活动在体外,其中一半以上已被证明是有效的在活的有机体内在动物模型。四个候选人senolytics天然生物活性化合物已经被描述在上述章节中,即非瑟酮、槲皮素、piperlongumine,根皮素,估计他们的集成电路50衰老和nonsenescent细胞中描述表1。发现一些天然化合物可以在水果和蔬菜中找到已发现减少衰老细胞的生存能力是惊人的。很显然,这可以改善,加快翻译这些发现的临床试验,这些化合物可以补充或包含在商用的提取。然而,有一些限制,值得讨论。首先,重要的是要记住,一个自然的有毒化合物不一定是小于一个合成的化合物,尤其是当达到治疗效果所需的剂量很高。如果我们看一下估计IC50报道在表1看来,集成电路之间的差异50nonsenescent和衰老细胞包含在一个相对狭窄的范围内,他们的比例是由从2到3。这意味着在高剂量,这些化合物可以正常细胞毒性也尤其假设非均匀分布在体内。此外,实验在体外不能考虑多种代谢物的影响,源于一种生物活性化合物的微生物和酶活性的结果我们的身体。在这些化合物应该用作senolytics,治疗方案将包括一个或者更多的治疗高剂量。在槲皮素的情况下,没有senolytic疗法仅给出的例子,但它结合达沙替尼已在老鼠身上试验过。达沙替尼5毫克/公斤和槲皮素的结合每周50毫克/公斤作为单剂量ERRC1(填喂法)−/Δ老鼠数周(38),以及每月的形式单一剂量(达沙替尼5毫克/公斤,槲皮素10毫克/公斤)在正常小鼠(3个月39)有几个好处和报道没有任何副作用的报告。类似的剂量在人类将大约对应剂量约1.5 2 g,而常见的口服剂量的槲皮素补充剂是在50 - 500毫克。此外,当2 g /天(对应于25 - 36毫克/公斤为个人的80和55公斤体重,resp)是健康男性,血清浓度槲皮素被发现5μ米(286年),低于IC50观察衰老细胞在体外表1。此外,槲皮素的功效senolytic已经证明只有在irradiation-induced衰老HUVEC虽然没有这方面的证据活动其他衰老的模型。

表1
估计集成电路50细胞衰老和nonsenescent天然生物活性化合物的报道senolytic活动观察体外后曝光时间报告在括号中。

也,非瑟酮显示受限制的活动仅限于irradiation-induced衰老HUVEC槲皮素的浓度高于报道。如果集成电路50非瑟酮体外的三倍,这些描述为槲皮素,我们应该期待senolytic剂量非常接近一种有毒的剂量。在老鼠身上,LD50剂量为180毫克/公斤静脉注射,这可能表明,在人类中剂量500毫克以上可能是不安全的。对于piperlongumine和根皮素,没有一个明确的LD50。然而,piperlongumine显示senolytic活动浓度低于10μM体外可能显示一个潜在的实现这些浓度在活的有机体内。

无论如何,此时此刻,尚不清楚生物活性天然化合物是否可以安全地作为辅助癌症治疗后senolytic代理。此外,目前尚不清楚为什么它应该更喜欢天然化合物肽(FOXO4-DRI)或药物(Navitoclax)有更高的比率相应的集成电路50的nonsenescent衰老细胞(43,287年),因此更有可能,至少从理论上讲,在senolytic剂量显示更少的副作用。

7所示。结束语

CS可能进化作为一个肿瘤抑制机制来防止细胞扩散的风险获取潜在危险和转换突变。假定的cytoprotective天然化合物的可能性可以激活通路,诱导癌细胞凋亡或衰老或者显示senolytic活动似乎是一个现实主义的角度出发在体外和一个有前途的研究领域。证据表明治疗导致衰老可以实现在较低剂量的化疗和它是一个关键机制,通过许多抗癌药物抑制肿瘤细胞的生长(288年]。然而,仍然有很多问题需要解决在规划的临床试验。需要解决的第一个问题是我们可以有效地使用佐剂天然化合物减少化疗的剂量,同时保持相同的疗效和/或减少与治疗相关的不良副作用。最有可能的答案是,它可能取决于癌症的类型和治疗方案。明显对立的体外研究发现,大多数临床试验进行到目前为止显示效果极其有限的辅助治疗与这些生物活性化合物(表2)。已经有一些(但有限的)证据,调整治疗方案,特别是在姜黄素的情况下,可以达到不错的效果。然而,大多数应用程序是针对阐明化合物在肿瘤病人的安全性和生物利用度。尽管密切相关的感应CS没有直接强调,一些生物效应已被证明是一个直接影响姜黄素治疗。

表2
辅助(或替代)的临床试验治疗癌症的天然生物活性化合物。

尽管这些承诺,我们现在应该承认的利益使用保健品作为辅助癌症治疗似乎是受到很多因素的限制。这些包括相关问题的有效生物利用度等活性化合物(治疗)的安全条件也有关人口的异质性群体在年龄方面,类型的癌症发病率,治疗和进度。总是有担心经常使用浓度在体外过度(到成千上万的微摩尔的),因此可能不反映所发生的有生理曝光(摩尔范围)。例如,即使大多数的研究发表在10 - 100使用的细胞培养系统μEGCG的米5),后EGCG的血液水平的消费2 - 3杯绿茶是0.1 - -0.6μ米(116年]。同样,黄连素,尽管使用微摩尔的范围在细胞培养中,C马克斯在人类口服400毫克剂量的报道是0.1海里(289年),而高剂量(0.9克/天以上)被证明诱导胃肠道副作用(表2)。此外,细胞培养系统中氧气分压比这高得多的血液或组织和新陈代谢发生(有限)肠道吸收后表明,真正的“演员”可能是代谢产物而不是原始的化合物在细胞培养进行测试。最后,但并非最不重要的是,这些Nrf2-activating化合物的可能性可以促进肿瘤细胞的抗氧化剂cytoprotective反应从而加重抵抗化疗不应在评估。这个问题可能会给予更多的研究在Nrf2通路的复杂反应存在癌症特异性改变,因此,可以开发一个个性化的策略。此外,感应CS并不能保证可以清除这些细胞的免疫系统,他们可能最终使用衰老作为一个系统来逃避死亡可能晚些时候恢复其表型。这个问题可能是潜在避免senolytics的最新发展,包括槲皮素、非瑟酮,piperlongumine和根皮素天然生物活性化合物。这些senolytics可能是有用的在癌细胞可能使用衰老作为逃避策略治疗以及减少治疗的副作用。senolytic化合物研究打开一个新的治疗方案的可行性与单一剂量的复合无线电或化疗后不需要升级剂量和持续治疗(图1)。总的来说,结合疗法和天然化合物与目标不仅导致肿瘤细胞衰老,还从生物清除衰老细胞表现为一个有前途的战略。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是通过收入的部分资助每千“5”收到的捐款INRCA通过意大利卫生部。