文摘

“长寿命的灵丹妙药”代表了人类长久以来的梦想,虚荣的罪剩下的年轻和长时间生存。今天,因为人口老龄化现象,抗衰老干预措施的研究似乎比以往任何时候都更重要,在年老时保持健康和阻碍或延缓衰老相关疾病的发病。希望是由实验数据,证据减速老化动物模型的可能性。此外,它还演示了在动物延长寿命的研究不仅增加长寿的可能性,而且能够延缓衰老相关疾病的发病。有趣的是,最近的证据是导致人类的承诺获得同样的效果,导致旧年龄有益于他们的健康。为了实现这一目标,不同的方法已经被使用从药理针对老龄化,基本的生物化验,和大数据分析最近使用的年轻血液,干细胞,细胞、遗传、表观遗传重编程,或其他再生医学技术。然而,只有一小部分这些方法在临床应用被测试的特性。在这里,新兴的分子、毒品、和程序将被描述,证明潜在益处和局限。

1。介绍

老化的研究人员的当前目标是理解衰老的生物学和相关inflamm-ageing和获得的潜在的科学见解转化为有效的干预措施,以改善健康的老年龄和延迟和/或延迟衰老相关疾病的发病(ARDs) [1]。因此,抗衰老和anti-inflamm-ageing干预和并行健康促进为老年人不仅代表最近利益整个科学界还的机构/组织从西方国家特别是欧盟国家(2]。这些最后的建议健康促进项目,如欧盟项目动向健康牙刷65 +,涉及10个欧盟成员国(2]。Cotemporally,这个增长的研究为几家生物技术公司成为一个业务,促进越来越多的治疗方法,从氧化剂药物、激素、维生素、和饮食补充剂各种审美药物和技术(3]。事实上,这些方法是特别昂贵的轻信的患者在寻找幸福和被精心组织营销涉及到医生的默示共谋,实验室,和公司3]。然而,这些治疗方法直到现在构成的主设备号姑息治疗比一个很“长寿命的灵丹妙药”,它代表了人类长久以来的梦想,保持年轻的虚荣的罪和长期生存3]。这导致了临时的考虑的方式,开发有效的抗衰老和anti-inflamm-ageing治疗人类,是遥远的。尽管如此,有老化的研究人员乐观的希望中识别成功的治疗方法和方法。它来源于寿命短暂的生物模型中观察到的增加(即。,yeast, worm, flies, mice, and rats) which undergone to various genetic, dietary, and pharmacological interventions [4- - - - - -7]。此外,这些也证明妨碍治疗ARDs的发病,因此,延长健康寿命(即。,一个生活在健康的时间),正如2014年,肯尼迪和同事(8]。因此,可以肯定,这些证据在动物模型导致了承诺在人类开发有效的延长寿命的措施。因此,新的治疗方法正在显现。在这里,这些干预措施将被描述和讨论,潜在的好处和局限性。之前他们的论文,简要澄清一些概念会指出在最初的段落。这将促进理解报告的参数不仅对衰老的研究人员还对临床医生,因为作者的信息是提供一个具体的“精神食粮“关于老龄化和新的有效的治疗策略,以抵消,延迟,或推迟ARDs,比如心血管疾病(心血管病),第一个我们人口的问题。事实上,压力的概念,在这里,是水果的注意事项由专家意见调查结果来自作者的研究老化,ARDs(尤其是心血管病)和炎症。

1.1。关于抗衰老治疗方面指出:从定义到最终使用和识别新策略

今天,缺乏一个清晰的共识构成一个抗衰老治疗仍然存在。最初,它想象的定义作为抗衰老治疗方法或药物可以抵消老龄化的主要原因,这仍然是识别并可能因此认为只有非常抽象,而不是现实。最近,宝石强调这个概念和建议的必要性提出一个更加务实和现实的定义抗衰老治疗(9]。准确地说,他提出了定义的术语抗衰老治疗作为任何预防方法能够减少老年疾病,因为新证据认为衰老(即。老化)疾病综合征(10]。事实上,宝石的定义基本上是基于老化的新兴概念,认为这是病态,其中一些引起死亡率(9]。因此,宝石建议理解衰老的关键是更好地描述ARDs(包括糖尿病、心血管病、神经退行性疾病和癌症)和发现原来的原因。因此,这个定义将包括所有的预防方法是对ARDs [9]。此外,它的使用将有助于它的翻译,因为它会改变医疗实践的重量,在特定的情况下,开放的预防方法(9]。为例子,心血管息肉病治疗,建议作为抗衰老治疗心血管病,可以建立一个医疗实践,扩展了其耐水预防干预措施,如饮食限制模仿(11]。

宝石的建议是研讨会的结果”人类干预措施减缓衰老:我们准备好了?”2013年10月8日至13日举行,艾瑞克(西西里)和由瓦尔特•朗哥Luigi Fontana和唐纳德•英格拉姆(9]。此外,它不假装反驳抗衰老治疗的初始定义,但它强调清理概念的必要性和稳定的共识标准化定义抗衰老治疗和可能提出新颖的策略来实现它。因此,萨拉斯瓦特和Rizvi12)最近提出的一个最有前途的方法对于一个成功的抗衰老策略包括激活腺苷monophosphate-dependent蛋白激酶(AMPK)。他们还指出,另一个策略可能包括质膜氧化还原系统的激活(pmr),和分子的顺向发展能够激活或抑制营养和energy-sensing分子通路,如mTOR,igf - 1,AMPK,sirtuins蛋白(12]。其他新的抗衰老(或精确anti-ARD,心血管病)已经被我们小组还建议策略。特别是,非常创新的框架开发ARDs治疗干预措施,如心血管疾病和神经退行性疾病,由我们组(建议13- - - - - -19]。他们是基于相关的概念,每个人是环境因素之间复杂的相互作用的结果,其基因组,trascriptome,蛋白质组,代谢组,微生物,表观基因组和exposome。因此,有必要进行更复杂的调查基于遗传,转录组、蛋白质组、代谢组,microbiomic和表观遗传评估,获得有趣的数据在这些疾病的研究。此外,计算调查也建议,以及收集环境和生物特征数据和医疗/科学/医疗记录(13- - - - - -19]。因此,我们建议,所有数据的集成,获得在这种大型的调查小组,和他们的细化可能导致相应的受体激动剂的发展,对手,和特定的疾病信号通路的抑制剂,可能在不久的将来使用个性化治疗对于这些疾病,促进他们的管理和结果(13- - - - - -19]。

1.2。一个新兴阶级的抗衰老治疗,“老化”的药理目标:一个简短的描述

大量的基因、分子和途径能够调节衰老或更好的ARDs是新兴的一些研究,在动物模型和人类,最近强调了我们和其他组织(4- - - - - -6,13- - - - - -19]。他们被认为是潜在的抗衰老(anti-ARD)治疗目标和可能导致开发该类的定义为抗衰老治疗药理老化的目标,而被定义为使用的方法药理针对老龄化(ARDs)(见图1(一)和1 (b))[4- - - - - -6,13- - - - - -19]。之间的通路作为潜在的抗衰老检测到目标,可以确定在第一个位置免疫炎症通路。有关体重来自多个数据,强烈建议他们老化(衰老)和ARDs的推动者,也体现在我们的研究13- - - - - -19]。这是协议,强大的概念出现大量的老化和ARD的研究无菌炎症和随之而来的全身性慢性炎症在低利率(即,inflamm-ageing)[20.- - - - - -25),与所谓的释放有关senescence-associated分泌表型(SASP) [19,26,27),是主要的老龄化和ARDs的病理生理学机制(20.- - - - - -27]。这里,它报告这些途径的典型例子,和精确toll样receptor-4(地)信号通路(见图2),(13,28),证据的地方中心(构成它散播他们的网络与其他守恒的途径)的分子机制参与衰老(老化)的所有细胞,组织,器官和系统和相关ARDs [13- - - - - -19,25,28- - - - - -32),以及那些与宿主防御相关的革兰氏阴性细菌,病毒,真菌,支原体33]。因此,地通路在人体组织显示了一个双重角色,调制和上下文的影响每一个组织,器官,和系统的条件,特别是他们的微环境,就像我们最近在一个模型提出了主动脉内稳态和疾病(13]。日益增长的利息地途径是导致一些生物技术公司开发各种药物(即。,agonists, antagonists, and inhibitors), ranging from proteins to metal ions, as pharmacological treatments to modulate ageing and ARDs, such as CVDs (see Figure2)。他们的行动表明,地激活和抑制可能有益的影响在不同的条件下,降低组织的免疫炎症反应(如[充分引用的13,19,28])。然而,生物效应由地调节器似乎取决于几个因素。它们包括政府的时机在衰老或疾病发生和发展的不同阶段和年龄和遗传背景的动物模型试验期间使用(如[充分引用的13,19,28])。这方面的考虑,我们强调在最近的一次审查28),有与年龄相关的缺陷地函数和表达式,在人类研究中报道。然而,这些研究并没有导致确凿的数据,被流行病学和实验室方法的异质性有限(28]。这也可能是有效的动物作为研究的模型。此外,目前的证据表明,地函数和表达式[调制不仅通过遗传变异和单体型28),但也受环境因素。因此,饮食(引用(13]),螨过敏原(引用13]),空气污染(引用13]),及其与微生物群cross-interaction(引用13]),这可能会保持在一个健康的状态或显示病变(即。,生态失调和consequent endotoxemia associated with age or obesity) (quoted in [13])和顺向表观遗传变化(引用(13]),一直地功能改变和修改组织水平显著相关。因此,许多限制和问题出现。此外,另一个相关限制来源于调查的类型。在这个特定的例子中,地主要受体激动剂和拮抗剂已经培养出的细胞和动物模型(引用13])。因此,在时刻,只有临床前数据存在,但不是人体试验。这导致确认直到现在在动物模型中获得令人鼓舞的数据可能不可能证实了人类。事实上,有许多问题在这个领域。第一个问题来自于实际行动由激动剂和拮抗剂分子,这是充分的质疑。大量的研究人员声称,只有一个小的子集能够直接地通路激活或抑制。限制在他们的结构多样性,可能意味着滥交地绑定能力,没有特异性的行动,而多效性的影响不同的受体(引用(13])。类似的考虑也可以有效的对小天然分子,如姜黄素,肉桂醛,和萝卜硫素,已报道调解anti-TLR-4二聚作用的影响,以及白藜芦醇和一些黄酮类化合物(如EGCG、lutelolin槲皮素、白杨素和圣草酚),据报道,抑制TBK1激酶活性(下游地信号激酶),导致减少IRF3激活(地信号adaptator)和目标基因表达(引用13])。因此,这些观察结果支持这一观点,进一步的研究是必要的临床实现在不久的将来这些分子。另一方面,有人建议在前款规定的解决方案可以放在一起的几种类型的调查与评估地调节器来促进发展个性化治疗老龄化和ARDs,如心血管病(如下面报道)。

2。二甲双胍:“奇迹般的”药物抵消老龄化和ARDs

最近,二甲双胍的,一种药物通常用于糖尿病的治疗,正成为抗衰老因子(引用(33,34])。生物模型的研究,实际上,表明二甲双胍能够延长寿命(引用33,34])。很大程度上是讨论和使用的潜在机制包括以下几点:(一)减少胰岛素和igf - 1信号;(b) mTOR的抑制;(c)减少活性氧簇(ROS)的水平;(d)降低炎症,(e)减少DNA损伤,(f)的激活AMPK(引用(33,34])。其影响AMPK(参见图引起了特别的关注1(一)和1 (b))。也似乎调节热量限制的细胞内机制,长期被认为是第一个干预能够延长寿命的动物模型,但不是人类普遍实施可行的(引用33,34])。这等因素,导致使用二甲双胍,被描述为一个热量限制模仿(CRM)(引用33,34])。这些令人鼓舞的结果引起了其他组的注意执行进一步的调查在一个大型ARDs的面板。获得的数据表明,二甲双胍也显示了抗肿瘤,心血管保护和神经保护效应(引用33- - - - - -36])。有趣的是,这些证据已经吸引了2017年坎贝尔集团的关注(35)进行了荟萃分析评价二甲双胍对全因死亡率的影响或老化的人口相对于非糖尿病患者的疾病或糖尿病患者接受其他治疗疾病控制与调整实现(35]。他们非常有希望获得数据。准确地说,他们发现二甲双胍不仅能显著降低糖尿病患者全因死亡率比刻意也把它糖尿病患者服用二甲双胍相比,糖尿病患者接受nonmetformin疗法,如胰岛素或磺脲。此外,他们还发现,二甲双胍用户显示降低癌症和心血管疾病的风险相比,刻意或糖尿病患者接受nonmetformin治疗或胰岛素35]。因此,他们得出结论:二甲双胍可能代表一个有效的延长生命和健康寿命的药物,通过扮演一个抗衰老的因素(35]。这种潜力的二甲双胍鼓励王集团提出的潜在模型阐述了机制和涉及的途径(34]。

然而,许多问题仍然没有解决。例如,它没有发现这些潜在的二甲双胍的指示是否也可以观察到在刻意和遗传因素是否会影响二甲双胍在每个个体的影响。因此,有必要澄清这些方面,通过执行不仅进一步研究基本的调查,而且临床试验。

3所示。褪黑素,这种分子调节人体生理节奏作为抗衰老治疗

另一个新兴耐水分子褪黑激素(N-acetyl-5-methoxytryptamine)吲哚胺分子高度,一般确定的主设备号植物和动物生物,包括人类[37]。它是合成的必需氨基酸色氨酸谢谢四酶的作用37]。在脊椎动物,包括人类,褪黑素被认为是松果体分泌的产物。然而,在这些生物,它还和四个酶是其他组织的生理细胞组件,包括视网膜、皮肤免疫系统,消化道和生殖系统(充分引用(38])。褪黑激素是表达在不同的水平,这表明更高密度的表达式在细胞膜和线粒体,它介导几个功能:与脂质相互作用,稳定细胞膜,减少脂质过氧化反应,增加ATP生产就是明证加西亚和同事在2014年(39]。此外,它evocates几个有利影响:抗氧化和自由基清除能力,同意褪黑激素保护蛋白质和mtDNA从氧化应激;能力穿透所有亚细胞形态生理障碍,进入车厢由于其两亲性质,允许褪黑激素来调节不同数量的生理过程,通过不同的机制;能力积极广泛的分子通路,包括特别是sirtuins蛋白,如SIRT1,通过receptor-dependent和receptor-independent信号通路;一个强大的自由基清除能力直接对活性氧和活性氮物种(RNS);能力增加内源性抗氧化酶的活性;和抗炎特性(见图1(一)和1 (b))(充分引用(38- - - - - -40])。这最后的动作同意在各种ARD条件下减弱组织损伤(充分引用38- - - - - -40])。一些消炎作用主要与SIRT1激活有关。因此,褪黑素表明,载脂蛋白E-deficient老鼠,能力减少内皮损伤的损伤,SIRT1的丧失和内皮一氧化氮合酶和p53 endothelin-1表达式(41]。此外,褪黑激素一直还观察到授予对心肌缺血再灌注损伤保护作用,通过减少氧化应激损伤通过激活SIRT1 receptor-dependent方式信号(42]。褪黑激素治疗似乎也减少脑缺血再灌注损伤小鼠,通过减少线粒体功能障碍ischemia-reperfusion-induced SIRT1的激活信号的衰减和线粒体氧化损伤(43]。

最近,它还演示了,褪黑激素的生产在24小时内年轻动物的显著高于在古老的生物,包括人类。这提出了一个潜在的关联的损失少量的褪黑素和老化的迹象(充分引用(38])。此外,在动物模型中,观察到的节奏大幅褪黑激素可以保存在老龄化通过限制食物摄入(充分引用38])。这表明食物限制可以调节它的一些有益的生理效应通过其能力来维持松果体老年活动(充分引用38])。食物限制可能减少褪黑激素节律在某种程度上,因为它阻止了减少pineal-adrenergic受体通常在老老鼠(充分引用(38])。褪黑激素在老年人的损失可能会导致疾病的昼夜节律反映增加的系统性和组织炎症和唤起的衰老和ARDs(充分引用(38])。

上述行动可能说明,至少在某种程度上,它的防护能力延迟衰老的有害影响和各种ARDs,如帕金森病、阿尔茨海默病,缺血再灌注和脓毒症(充分引用(36,38,40])。他们主要的几家公司开发褪黑激素混合动力车,作为有效的抗衰老药物。此外,含有丰富的褪黑激素的使用是最近推荐。当然,实验基本调查和临床试验都是必要的对其未来的临床应用(充分引用36,38,40])。

4所示。干细胞作为老龄化和ARDs的治疗药物?

最近,干细胞的临床应用,作为老龄化和ARDs治疗药剂,获得非常考虑从整个科学界44,45]。因此,干细胞疗法可能构成一个解决方案推迟/减速老化过程和发病/ ARDs和允许发展扩大个人的生存。的希望也在不久的将来在预防治疗敏感ARD个人(44,45]。

干细胞被定义为未分化细胞有可能更新自己和分化成其他任何专业的人体细胞,因此(可能和理论上),创建任何组织或器官([17,46])。事实上,在特定条件下,干细胞可以分化成不同数量的成熟和功能专门的细胞类型。到目前为止,以下类型的干细胞是公认的:(a)全能的细胞,有能力分化成胚胎和额外的胚胎细胞类型,从而生成整个有机体,即使这种能力仅限于细胞受精后由最初几个部门;(b)多能干细胞类型;和(c)成人多功能/单能性的干细胞只能分化成几个密切相关的细胞类型([17,46])。多种细胞类型,目前用于细胞疗法,包括胚胎,多功能基质,诱导多能性,成体干细胞([17,46])。通过分析所有的干细胞治疗抗衰老的作用(尤其是anti-ARD)代理、人员的热情已经减少了多样化的问题相关的检测各种严重的限制(引用(17,36,46])。事实上,各种不良因素已经证明,包括首先这些细胞的致畸和致瘤的潜在接受者生物和免疫反应,从而影响治疗的安全,但也减少了成功与剂量管理不足,不精确的表型的细胞用于治疗,他们的生物年龄和衰老状况,不恰当的管理方式和方法(引用(17,36,46])。因此,不可告人的研究当然是需要在临床应用的研究数据,研究临床前和临床研究的基本调查。

5。细胞重新编程和年轻的血液作为潜在的抗衰老疗法吗?

乐观有助于抗衰老治疗的发展可能来自再生医学(RegMed)的一个分支转化医学(充分引用36,46,47])。它起源于必要性消除疾病的风险增加之间存在的差距,减少容量的主要人类自发组织和器官再生和应对的侮辱和损害在老龄化的设置(充分引用(36,46,47])。RegMed确实是跨学科领域的研究和临床应用集中在修理,更换或再生的细胞,组织或器官恢复受损功能产生的任何原因,包括先天性缺陷、疾病、创伤和老化(充分引用(36,46,47])。为这个原因,RegMed提出的“提高恢复健康和生活质量,维护,或加强组织和器官的功能”(充分引用36,46,47])。实现这些目标,RegMed采用几种方法的组合,包括(但不限于)使用可溶性分子,基因治疗、干细胞移植、组织工程和重新编程的细胞和组织类型(充分引用36,46,47])。这些最后的方法,细胞和组织重组,正在成为新的和有前途的干预措施(48]。它们是基于新创一代的细胞,这可能是通过转换成年体细胞称为多能性状态诱导多功能干细胞(iPS)细胞(上述)体外48]。这种细胞技术已被精确定义细胞重新编程创造了新的机遇,在理解人类疾病,药物发现,再生医学(49]。今天,研究人员提出新一代或更好的细胞重新编程的“第二代”(49]。它涉及谱系限制性转录因子(如被定义高桥和山中,2006年山中因素(50])或小分子核糖核酸可以直接重新编程一个体细胞到另一个(充分引用51])。这种“新版本”的细胞重新编程是基于基因网络,已被证明是活跃在开发,并且能够引起全球的表观遗传的变化格局推动细胞命运的决定(49,51]。使用直接重编程的主要优势保持在控制成人干细胞利基市场的居民支持细胞内最终受损的器官或组织。这可以促进再生或修复丢失或旧的组织,通过原位转换成所需的细胞类型(49,51]。

使用有趣的结果在活的有机体内重组的被迫表达最近在老鼠实验因素。准确地说,它已被观察到的感应Oct4、Sox2, Klf4,原癌基因转录因子Nanog-positive细胞的检测(即决定。,多能细胞)在不同的组织中,包括胃、肠、胰腺和肾脏(52]。因此,可以获得重新编程在活的有机体内。此外,不可告人的支持来自老鼠骨髓移植实验和循环万能的检测,表明造血系统可能重新编程在活的有机体内(52]。然而,败坏和他的同事们也表明,山中道德因素诱发优质在老鼠53]。普遍地与畸胎瘤的发展相关联的原因在多个组织,但他们也假设对分化细胞识别的损失可能损害器官或组织的功能,导致生物死亡。当然,这可能构成重大障碍应用它作为再生或耐水战略。另外,部分基因重组或特定的器官或组织的重组可能会被使用。在这些情况下,部分基因重组的持续时间必须规范和潜在的适应一个特定的细胞,组织或器官。因此,可以肯定,新创一代的人类细胞仍然是难以捉摸的。因此,许多问题仍有待解决。然而,这些方法可能有一天帮助改善衰老症状,减少相关的疾病,并最终改善人类健康和寿命(充分引用46,52])。

作为一个替代方法,年轻的血液的使用看起来令人惊讶。它是基于研究的影响异种共生测试实验老鼠的研究。它由循环系统的连接两个不同年龄的有机体。这些heterochronic异种共生的实验有优雅的证明暴露旧组织和器官的一个年轻的循环环境可以恢复组织干细胞,导致一个年轻的国家,它的特点是功能和改善再生(52,54]。这些令人鼓舞的数据来自斯坦福大学的研究人员领导的开发和执行,正的万能溶剂作为阿尔茨海默病的治疗,Grifols公司最大的等离子体制造商在世界范围内,已投入开发万能溶剂plasma-based产品。此外,heterochronic异种共生的实验最近展示了振兴老老鼠的大脑功能(55]。

6。营养建议作为另一个创新的抗衰老方法:开放精度营养科学

饮食正成为老龄化和ARDs的另一个可改变的危险因素。准确地说,饮食低蔬菜、海鲜、谷物、坚果、种子、在红肉和牛奶和高代表了一个强大的风险因素(56]。它的重量是证实了研究,营养实践表明心血管病的风险减少60% (57)和预防癌症27 - 39%通过改善饮食、身体活动和身体成分58]。不可告人的支持可能来自以人群为基础的方法可以在整个人口疾病危险因素积极转变(充分引用59])。然而,这些方法可能揭示徒劳,因为行列式的几个因素:(1)人口的知识风险通常不足以改变行为,即使绝大多数人知道他们应该和不应该吃;(2)此外,人们有限的精力需要抵制诱惑;(3)现在越来越清楚的概念上存在的个别间变异性影响饮食干预(充分引用(59])。因此,一些膳食干预可以改善别人的一些个人健康与否,依赖于他们的基因型,表现型,一般临床条件和环境(充分引用(59])。因此,主要的大型随机对照试验已经证明成功应对饮食干预只有40%的人(60]。这表明,膳食干预不同个体间的生物效应(充分引用(59])。行列式因素能够影响他们如下:性别、年龄、习惯饮食习惯、遗传、表观遗传、肠道微生物群(61年]。最后一个调节的吸收、分布、代谢和排泄的化合物和代谢物62年,63年]。因此,肠道微生物群可能影响生物利用度和生物反应,在一些研究证明(62年,63年]。

这些观察和相关注意事项已率先引入一个新的有前途的医学分支精密医学,为了克服个人间变异性疗法(64年]。开放这一新的医学的视力已经导致一些试验计划专注于个人应对疗法,如膳食干预,现在被监管机构,如美国食品和药物管理局。因此,精密营养方法可能会影响到将来进行饮食干预措施(59]。其他因素可能影响成功的精密营养方法的实现,因此决定和包含在未来的研究是代谢组学因素和nutrigenetics的角色在个人间反应食品组件和产品(59]。此外,肠道微生物群的关键作用,个人间的反应变得包括每个人的肠道微生物群的分析作为个性化的饮食建议的方法(65年]。

在复杂,这些观察指出应用精度的必要性营养方法个性化老化和疾病风险,同时,未来的饮食建议。在这一领域进一步发展将取决于考虑大数据分析和卫生信息学可以捕捉分子和医疗数据,如上建议。此外,精密营养方法的胜利将取决于适当的研究设计的健壮的应用程序作为临床的预测作用个体生物标志物不能明确确定没有随机分配对象某种形式的控制治疗(59- - - - - -61年]。

6.1。微生物群和微生物:朋友和敌人在生活的不同时期,可能与敌对的多效性的影响?

如上述,微生物群和微生物感兴趣的对象大老化和ARD调查,因为他们的至关重要的作用在调节不同的机制和过程与人类健康和疾病。促进他们的理解本文的比赛,来定义微生物群和微生物。微生物群代表了我们身体的重要组成部分,由一个大型面板的微生物(即。、细菌、病毒和霉菌)和在许多约3.8×10¹³(充分引用66年])。它驻留在不同的人体解剖结构,组织在利基市场。然而,它主要是停留在肠道和结肠,因此称为精确肠道微生物群(通用)67年,68年]。

这个词微生物组表明微生物群的基因组,由基因池约150倍的主机(充分引用(66年])。

通用汽车将创建一个与宿主共生关系(充分引用(66年])。然而,个人环境和遗传因素可以引起其成分的变化。同时,宿主生理影响通用,适应它的存在和地位。例如,它记录了其影响肠道免疫组件,以及免疫/炎症通路表示在所有的组织和器官,如toll样受体通路(充分引用(66年])。

中创建的转基因成分通常是儿童早期和调制的几个因素,包括地理因素、类型的交付,母乳喂养,断奶时,抗生素,和饮食方案(67年,68年]。其中,饮食和地理位置,然而,一个关键的角色在调制转基因成分。事实上,他们是负责任的个人间通用的异质性,所展示的几项研究[67年,68年]。通用成熟的组成岁正是实现三年。它是在个体的寿命相对稳定。然而,不良事件,如温和的生活方式的改变,急性疾病,和抗生素治疗,可以诱导一些变化(67年,68年]。

正如前面提到的,饮食和地理位置的主要因素,是影响个人间异质性中转基因成分(66年- - - - - -68年]。例如,高脂肪饮食与负面影响有关通用。准确地说,他们通常诱导的代表性的减少Bacteroidete年代的过度生长厚壁菌门,包括一个广泛的机会致病菌。修改的订单/门称为生态失调(66年- - - - - -68年]。这些变化改善肠道黏膜通透性和支持系统性炎症、亚临床免疫激活,对胰岛素抵抗和代谢改变(66年- - - - - -68年]。在这种背景下,相对比值拟杆菌和普氏菌被建议作为一种生物标志物的健康和积极的老化,饮食和生活方式(51]。不同,一些最近的研究也表明,地中海式饮食在通用汽车与有益的影响,包括更高的生物多样性,群体中普氏菌代表名额不足的机会致病菌,(66年- - - - - -68年]。

晚年失调显著,其特点是顺向和消极的修改在通用功能和相对稳定66年- - - - - -68年]。正如前面提到的,它的特点是较低的厚壁菌门/拟杆菌门比老年人(年龄在70 - 90年)和亚优势微生物群与年龄相关的修改,特别是由兼性厌氧菌的增加,包括链球菌,葡萄球菌,Enterococci,肠道菌(66年- - - - - -68年]。抗生素治疗,住院治疗梭状芽胞杆菌固执的相关腹泻(CDAD)与老年也贡献的增加肠道菌。此外,普遍接受的老化效应放大了抗生素治疗,住院治疗,CDAD也减少双歧杆菌方面的丰富和物种多样性66年- - - - - -68年]。显著差异的行为双歧杆菌已经被证明对老化,最近解释country-related差异以及非凡的时间不稳定放线菌(门,包括双歧杆菌属)老年人人口的粪便微生物群(66年- - - - - -68年]。与年龄相关的通用修改后似乎开始科目的“门槛时代”的影响,事实上,个人特征,如饮食和地理位置。与年龄相关的失调不仅可以确定几个炎症胃肠疾病(例如,gastrointestinal bleeding, infections, gastric and colon cancers, and constipation) in elderly, but also it can contribute to the onset of several ARDs, such as obesity, metabolic syndrome, diabetes, CVD, Alzheimer’s disease, infection, and cancer [66年- - - - - -68年]。基地的主要原因之一,这些疾病的发病与慢性炎性病理生理学(所有)可能是脂多糖(LPS)引起促炎细胞因子的分泌系统和肠道束水平(66年- - - - - -68年]。有限合伙人不断产生的肠道通过溶解革兰氏阴性细菌和吸收肠道毛细血管由脂蛋白运输。通用汽车可能的变化,因此,负责内毒素增加,进而会引发一些与年龄相关的炎性疾病的发展。因此,生态失调本身代表一个可能的ARD的原因,因为它是一个连续的抗原刺激(即来源。,LPS), able to deregulate immunity, and contributes to immunosenescence, and consequently, it is responsible for frailty. At the same time, recent data underline that ageing is the principal cause of dysbiosis. Ageing seems relatively to have little effect on the overall gastrointestinal function but, due to the decreased adaptive capacity of gastrointestinal tract, elderly people may not recover from illnesses or injuries as quickly as young adults. Decreased adaptive capacity of gastrointestinal tract may also reduce tolerability of medications for elderly. Other age-related factors, such as changes in diet, lifestyle, and GALT immunosenescence, dramatically influence the human gut ecosystem [66年- - - - - -68年]。

益生菌和益生元管理老年人,因此,据报道,诱导一些免疫和炎症参数的变化,证明操纵通用汽车可能会导致修改年龄的免疫系统的功能(充分引用66年])。尽管保持免疫衰老的可能性和inflamm-ageing控制通过一个简单的补充和/或功能食品很有趣,”的概念immuno-nutrition“还不成熟,需要更好的健康和免疫相关和老年人的营养状况,以及他们的国籍和实际年龄(充分引用66年])。此外,最终的“改进”的免疫和炎症状态的老年人参与喂养试验需要更好的定义,一个真正健康的优势。事实上,实际上只有短时间的常见传染病报告作为益生菌补充的积极影响,但不降低感染发生率。此外,我们考虑关于支持的应用程序/益生元在独特的老年人肠道条件(即。,constipation and CDAD) underscore the necessity to enhance the very limited clinical evidence confirming its efficacy in prevention and especially treatment of these pathologies (amply quoted in [66年])。

7所示。体育活动作为另一个有益的抗衰老/抗炎干预

文学是有据可查,习惯性的身体活动有几个有利的对人类健康的影响,而其减少已经证明是一个强大和独立的因素与发病率和死亡率(69年]。有利影响,它很容易被识别,运动不仅能积极调整预期寿命,还可以延迟,延迟,或预防ARDs,提高健康寿命的可能实现长期存在健康(70年,71年]。特别是体育活动已被证实能逆转或减弱组织和器官老化(即的进展。、大脑和心血管系统),因为它诱发积极的血管,结构,和neuromolecular变化。这些最后的延迟或阻碍胰岛素抵抗,炎症,氧化应激,所有与年龄有关的症状的血管老化和重构,心血管病,认知能力下降,大脑相关疾病(72年,73年]。

有益的或危险的效应相互地由活跃或减少身体活动是表观遗传因素的结果(74年),调节基因的表达编纂几个途径。例如,体力活动引起的胰岛素敏感性和葡萄糖处理调节通路的表达与炎症和氧化应激有关,这是人口老龄化和ARDs的高危因素(75年,76年]。在旧的个人,由性别、独立体育锻炼减少系统性炎症,减少血清水平的典型的炎症生物标记,如c反应蛋白、il - 6和TNF -α(充分引用77年])。因此,它已经表明,在外周血单核细胞从个人岁TLR-2运动训练可以减少蛋白表达和地(78年]。同样,体育锻炼似乎也提高了循环内皮祖细胞(epc)的水平,细胞与内皮营业额,心血管的修复和再生,和成年人的血管生成(18]。因此,体育锻炼与健康的内皮,所有组织和器官的一个重要组成部分间质(18]。发现其功能障碍为主要的发病ARDs、心血管病、神经退行性疾病包括充分描述,在我们最近的研究(13,18]。

其他积累的数据表明,在所有时期的锻炼是对人类健康有益的生活只有中等强度。在这种情况下,它有促进健康的影响的系统性和复杂,毫无疑问涉及氧化还原体内平衡调节、炎症,及相关信号,如上所述79年]。一般来说,体育锻炼导致高架一代活性氧(ROS)。ROS是肌肉收缩的重要调节器,抗氧化保护,和修复损伤的氧化,所有这些都在中等水平产生生理反应。几个因素参与线粒体生物起源是通过控制调节exercise-associated氧化还原变化。某些内源性硫醇的抗氧化剂,谷胱甘肽和硫氧还蛋白等调制与运动高耗氧量和活性氧代谢生成和控制细胞功能通过redox-sensitive信号和蛋白质相互作用。ROS在运动诱发血管生成可能也起了作用,诱导EPC动员。此外,运动活性氧代谢生产可能与DNA甲基化和组蛋白修饰,从而创造遗传条件控制的表观遗传学(79年]。

基于这些观察,可以肯定,中等强度的有规律的身体活动可推荐作为有益的抗衰老/抗炎干预。然而,其效果似乎有助于维护生理条件如果synergically应用与营养干预或其他生活方式的变化。

8。描述的治疗注意事项和建议

现有的证据支撑大年级可塑性的细胞和机体老化,并成为病态的考虑老龄化作为一组。因此,特定信号通路的操作(如胰岛素/ igf - 1、mTOR, AMPK,和sirtuins蛋白),特别是免疫炎症通路,如地,已经证明/检测可能调节衰老进程和ARDs的发病/发展复杂的生物体(见图1和2)[13- - - - - -19]。此外,heterochronic联体结合实验表明,优雅暴露旧组织和器官年轻循环环境可以恢复组织干细胞,导致一个年轻的国家,它的特点是功能和改善再生(52,54]。这些令人鼓舞的数据在动物模型有一个乐观的希望彻底实现寿命长长生不老药被认为是一个梦想和一个虚荣的罪很长一段时间。Cotemporally,导致一些老化的研究小组,以确保获得相同的结果在人类中,发展一些抗衰老的方法,从药理针对人口老龄化和基本的生物化验大数据分析,计算评估,最近使用的年轻血液,干细胞,细胞、遗传、表观遗传重编程,或其他再生医学技术(见图3)[1- - - - - -8]。但是,正如在这个简短的概述在新兴抗衰老治疗,他们的主设备号anti-inflamm-ageing和anti-ARD干预比纯抗衰老治疗,在当前协议的概念老化疾病综合征和建议宝石的抗衰老治疗的定义,正如上面强调的(9,10]。

此外,另一个关键考虑出现在他们的论文和实验比人类在动物模型。另一方面,主要的基因、分子、通路与衰老和长寿已经在动物模型中发现,在简单的生物体(动物2- - - - - -8]。因此,只有少数的这些基因,蛋白质,和通路存在于人类的同源染色体,但这些是非常罕见的,因此,我们理解在这些分子在很大程度上仍是个未知数2- - - - - -8]。这导致微不足道的发现。例如,路径与长寿相关简单的动物模型,这样的igf - 1,通常揭示人类[无关2- - - - - -8]。因此,主要问题是如何在人类抗衰老干预可以揭示有效。为了实现这一目标,可能源自可以使用大型动物的老化实验,包括狗(80年和灵长类动物81年]。但他们表现出其他问题的解决方案不太明显。首先,动物模型非常大,有时,贵的要命。此外,他们需要一个非常密集的工作环境,需要一个大的和多学科人员和长时间的忧虑。因此,简单的动物有机体出现直到现在最好的动物模型在老化的研究中,因为它们是相对较小,容易处理,而不是昂贵的。此外,他们可以转基因模拟人类疾病,通过生成“敲除”或“敲入”模型和增加他们的寿命在一个快速发展的领域(充分引用(46])。

此外,大多数衰老相关基因和通路尚未药物目标。计算研究可能是发达国家,他们可能有助于识别和排序新调制器候选人和组装生物获得的洞察力,如上了我们最近的评论和报道。这样的方法是根本,以及集成不同类型的调查,上述报道。这反映了相关的概念,每一个环境因素之间的复杂的相互作用的结果,其基因组,trascriptome,蛋白质组,代谢组,微生物,表观基因组,exposome [13- - - - - -19]。因此,有必要进行更复杂的调查基于遗传,转录组、蛋白质组、代谢组,microbiomic和表观遗传评估,获得有趣的数据研究老龄化和ARDs。此外,计算调查也建议,正如上面报道的,以及收集环境和生物特征数据、医疗/科学/医疗记录。因此,所有数据的集成,获得在这种大型的调查小组,和他们的细化可能导致相应的受体激动剂的发展,拮抗剂,抑制剂特定信号的老化,和疾病的途径,可能在不久的将来作为个性化的老龄化和ARDs的治疗方法,促进他们的管理和结果(13- - - - - -19]。另一方面,这种新视野的个体,作为环境因素及其基因组的总结,trascriptome,蛋白质组,代谢组,微生物,表观基因组,exposome,也反映出主要的抗衰老干预的失败表现(13- - - - - -19]。事实上,反应个体的个人间的变化,或更好的生物进入了这些调查被发现。这等因素,导致了新的医学分支的介绍,精密医学为了克服个人间变异性对治疗的反应,和发展的目标个性化(定制)疗法(59,64年]。

因此,科学界的能力,促进有效的抗衰老干预人类,经过评估在临床试验中,直到现在仍减少。这证据另一个限制,需要长时间的临床验证需要转换或翻译提出的干预措施和分析有效的治疗方法,获得监管部门的批准。事实上,漫长而昂贵的临床试验,临床试验的成功执行直到现在仍然很低。符合这些观察,有趣和有前途的可能是临床试验的发展有目标评价二甲双胍在没有糖尿病的人的影响和在不同年龄段食用富含褪黑激素的食物或褪黑激素混合动力车,以及调查年轻血液疗法的使用,衰老细胞消融,适度的体力活动,精密营养干预和营养物质成分的分析与通用汽车在每个人的地位。

9。结论和未来的观点

多学科的方法,以及大数据的集成和精化,基本在视觉和建议开发有效的抗衰老疗法。此外,到目前为止提出的抗衰老疗法开发和几家生物技术公司,非常昂贵让我们一个巨大的倒影,以及无耻的默示共谋医生、实验室和公司提出缓和关心而不是预期的寿命长药剂。目标的解决方案可能是老化和ARD研究为了使新发现,虽然执行的方法仍然是漫长而艰巨的。另一方面,马塞尔·普鲁斯特确认”真正的发现之旅不在于寻求新的风景,但是在新的眼睛。”

的利益冲突

作者宣称没有利益上的冲突。