循环作用的调节性T细胞水平对亚临床动脉粥样硬化和心血管疾病的风险因素在女性与系统性红斑狼疮

文摘

增加心血管疾病(CVD)在系统性红斑狼疮(SLE)患者并不是完全用传统的心血管疾病的危险因素来解释。调节性T细胞(Treg细胞)被认为是atheroprotective。我们调查的绝对数量之间的关系不同表型的Treg细胞和不正常的颈动脉内膜中层厚度(IMT)在系统性红斑狼疮的女性。六十六名女性与系统性红斑狼疮没有包括心血管疾病史。颈动脉IMT被超声量化。颈动脉IMT异常被定义为≥0.8毫米,根据这个定义两组进行比较。流式细胞仪是用于分析Foxp3在外周血CD4 T细胞和赫利俄斯表达。更高水平的绝对CD4 + CD25 + FoxP3^高T细胞存在于异常患者颈动脉IMT与那些没有( vs。 ; )。然而,没有发现任何Treg之间相关性细胞表型和颈动脉IMT。只有CD4 + CD45RA + FoxP3的绝对数量^低T细胞明显减少系统性红斑狼疮患者较低的高密度脂蛋白胆固醇与正常组相比HDL胆固醇( vs。 ; 和 vs。 ; ,分别)。在系统性红斑狼疮的结论,女性,减少Treg细胞水平基于流式细胞术没有颈动脉IMT异常的一个好的指标。

1。介绍

在系统性红斑狼疮(SLE)患者心血管疾病(CVD)由动脉粥样硬化引起比一般人更频繁(1- - - - - -4]。传统心血管风险增加(CV)风险因素并不能解释这个(2]。一直与加速动脉粥样硬化疾病持续时间更长,支持假设的慢性系统性红斑狼疮免疫失调引起动脉粥样硬化。系统性炎症、细胞因子特异表达和改变T细胞亚群已经被提议作为重要的角色球员在系统性红斑狼疮患者内皮功能障碍和心血管风险增加(5]。因此,识别简历的损伤与修复与系统性红斑狼疮相关生物标记物可能揭示见解疾病发病机理和可能用于监测心血管危险因素和改善心血管健康。

对T细胞的子集,最大数量的致病性细胞在动脉粥样硬化过程中属于T辅助(Th) 1概要文件,生成促炎介质如干扰素(IFN -γ)。Th2细胞在动脉粥样化形成的作用仍不清楚,Th17正在调查中所扮演的角色6]。最近,专门的T细胞具有抗炎属性的一个子集,调节性T细胞(Treg细胞)发挥着至关重要的作用在控制炎症和自身免疫,包括慢性血管炎症引起动脉粥样硬化,已经进行了研究。增加Treg细胞被证明与减少动脉粥样硬化动物模型(7],Treg消耗促进动脉粥样硬化小鼠模型(8]。Treg细胞可能因此候选的治疗干预措施(9]。

缺陷Treg细胞在SLE发病机制可能是一个重要的问题。然而,报告在系统性红斑狼疮Treg细胞的数量和功能是矛盾的10),这可能是由于使用不同的标记来描述Treg细胞。受损的CD4 + CD25 + FoxP3 + Treg细胞被发现在系统性红斑狼疮患者11]。此外,CD4 + CD25 + FoxP3 + T细胞与疾病活动呈正相关12]。据报道,一些FoxP3 +细胞表型的天真(CD45RA +)外周血和有抑制功能(13]。CD45RA + FoxP3 Miyara等人发现^低Treg细胞的体外抑制(14)增加积极的系统性红斑狼疮和锅等人发现CD45RA + FoxP3^低T细胞导致系统性红斑狼疮发展异常的炎症状态(15]。研究还分析了新的Treg细胞标记关于系统性红斑狼疮,例如,赫利俄斯,伊卡洛斯转录因子的基因家族的一员。赫利俄斯是Treg优先用信使rna和蛋白质表达与幼稚T细胞(16]。FoxP3 + Helios +细胞比例较高的循环内发现了CD4 +人口活跃的系统性红斑狼疮和FoxP3 + Helios +细胞的数量已被证明与疾病活动(17,18]。然而,很少有研究关注Treg细胞在动脉粥样硬化中的作用在系统性红斑狼疮患者19,20.]。此外,鉴于T细胞在动脉粥样硬化的作用,他们可能是一个重要目标时要考虑发展疗法治疗系统性红斑狼疮和心血管疾病。本研究的目的是比较Treg细胞的数量在系统性红斑狼疮患者和亚临床动脉粥样硬化。

2。材料和方法

2.1。研究人群

从2015年8月到2017年2月,连续66混血系统性红斑狼疮患者系统性自身免疫疾病研究单位门诊(医院一般地区36,IMSS)。所有满足≥4美国风湿病学院标准系统性红斑狼疮(21]。入选标准是年龄≥18岁和< 65年,没有明显的心血管事件的历史。排除标准是之前的心血管疾病(心肌梗死,心绞痛,心律失常,充血性心力衰竭、中风,或外周动脉疾病),吸烟(当前或之前的6个月内),超重(体重指数≥30公斤/米²),目前怀孕,目前的感染。这项研究是由当地伦理委员会批准。研究参与者给书面知情同意。

2.2。临床评估

传统心血管危险因素年龄、性别、心血管疾病的家族史,体重指数、腰围、高血压和血脂异常进行了评估。因为传统的弗雷明汉风险因素得分低估了患冠状动脉疾病(CAD)在系统性红斑狼疮患者,我们计算修改后的弗雷明汉风险评分项乘以两个(22]。高腰围(≥102厘米为男性和女性≥88厘米),高甘油三酯血症(≥150 mg / dl或1·7更易/ l或特定治疗血脂异常),升高血压(收缩压≥130 mmHg或舒张期≥85 mmHg或服用抗高血压),和空腹血糖升高(≥110 mg / dl或6.1更易/ l)或2型糖尿病的诊断记录。

SLE-specific措施:系统性红斑狼疮活动测量活动使用系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI-2K) [23)和累积损伤系统性红斑狼疮国际合作诊所/ ACR (SLICC / ACR)损伤指数(24]。药物,包括他汀类药物、抗血小板、抗疟药日常剂量强的松,累积剂量糖皮质激素,免疫抑制治疗,被记录。antiphospholipid综合征(APS)的诊断是基于历史的静脉或动脉血栓形成或复发性流产积极antiphospholipid抗体根据公布的标准(25]。血液测试包括完整的血细胞计数、肌酐、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),甘油三酯,anti-DNA抗体和补充。

2.3。枚举的Treg细胞

Treg淋巴细胞检测外周血样本获得的EDTA_K3包含管。短暂,50毫升的血液染了15分钟了。CD4-Alexa萤石700年CD25-APC, CD45RA-PE(贝克曼库尔特)荧光单克隆抗体和孵化在室温下10分钟。后的50μl的固定剂甲醛溶液(IntraPrep®试剂1),染色细胞孵化15分钟,离心用等渗缓冲盐溶液洗净。细胞被暴露的同时渗透剂组成的saponine (IntraPrep®试剂2)和单克隆抗体FoxP3 Helios A488 (FITC)和孵化15分钟。最后,细胞被洗了,在等渗盐水缓冲resuspended分析(单克隆抗体Helios, FoxP3, CD45RA,正欲购买的同时CD45, CD25、CD4, IntraPrep工具包是来自贝克曼库尔特)。

染色分析细胞流式细胞术(Galios B5 R1 V2配置,贝克曼库尔特公司,富勒顿,CA,美国)。淋巴细胞与CD45和侧散射的标准,并从淋巴细胞cd4阳性细胞进一步封闭。CD4 + / FoxP3 +、CD4 + / Helios +、CD4 + / CD45RA亚种群被布尔浇注在CD4 +枚举。

最少20000淋巴细胞收集枚举的绝对数量26的细胞亚群。绝对的T细胞数量计算使用双平台的方法,即。,the relative values obtained from the flow cytometry analysis were converted to the total number of cells/ml of blood using the following calculation: Absolute (Abs) CD4 cells = %CD4 cells × total WBC count divided by 1000 (expressed as a decimal): this enables the absolute count per mcl of each cell type to be determined. The absolute WBC count was derived using a Coulter DxH 600 automated hematology analyzer.

具体来说,四个表型不同子集进行评估的基础上的表达CD45RA, FoxP3, CD217,赫利俄斯,在系统性红斑狼疮患者被发现:(1)CD4 + CD25 + FoxP3^高(11,12),(2)CD4 + CD45RA + FoxP3^低(15),(3)CD4 + FoxP3 + Helios + (17,18]。

2.4。颈动脉超声

颈动脉内膜中层厚度(IMT)被b型超声评估。1厘米的双边颈总动脉,颈灯泡,和远端颈内动脉进行扫描。图像得到每个动脉段近或远墙的每一套标准化程序(27]。标准的超声波机器使用飞利浦iU22 (C5-2探测器,iU22智能超声波系统;美国飞利浦,十分佤邦)。颈动脉IMT异常被定义为IMT≥0.8毫米,超出了75的美国社会的回波描记术专责小组建议(28]。斑块是定义为一个突出的血管腔≥1.5毫米,从外膜和内侧层之间的边界。血管阻塞的比例测量沿纵轴和归类为狭窄< 20%,从20到49%,从50 - 69%,从99%到70 (18]。

2.5。统计分析

为分类变量描述性统计计算比例(%)和连续变量均值±标准差或中位数(四分位差、差)如果分布倾斜。比较基线特征和患者之间没有IMT异常,我们使用卡方检验对分类变量和学生t以及连续变量。二元使用斯皮尔曼等级相关系数的相关性进行了分析。一个概率值< 0.05被认为是显著的。所有计算结果都是采用SPSS软件(版本22.0 Mac;美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。

3所示。结果

3.1。参与者的特征

系统性红斑狼疮患者的社会人口和临床特点包括如表所示1。6个(9.1%)病人APS,其中只有一个病人有三重antiphospholipid抗体积极性。大多数患者有轻度红斑狼疮活动目前的研究。治疗系统性红斑狼疮患者在62名患者(93.3%,平均剂量强的松 );中位数(差)的累积剂量糖皮质激素(GCT)为24.50 (9.25 - -38.6);抗疟药在49 (74.2%);免疫抑制剂在39 (59.1%)。他汀类药物11例(16.6%)。中值(差)弗雷明汉风险评分为心血管事件发生在未来10年为1% (< 1 - 2%)。

3.2。差异在社会人口和临床特点

39例(59.0%)患者颈动脉IMT异常。社会人口、临床和治疗变量没有异常患者颈动脉IMT如表所示2。只有APS略但更频繁的在系统性红斑狼疮患者颈动脉IMT异常。没有明显差异在年龄、绝经状态,吸烟史,高密度脂蛋白胆固醇组之间或低密度值。积极的anti-ds-DNA组之间没有显著差异。尽管患者颈动脉IMT异常高甘油三酸酯水平,并没有显著的差异。

3.3。循环调节性T细胞之间的相关性,心血管疾病的风险因素和药物治疗

CD4 + T细胞的绝对数量明显高于集团的系统性红斑狼疮患者颈动脉IMT异常比正常的系统性红斑狼疮患者颈动脉IMT(表1)。CD4 + CD25 + FoxP3的绝对数量^高T细胞是高甘油三酯血症患者和高血压患者相比没有这些条件( vs。 ; 和 vs。 ; ,分别)。相比之下,绝对的CD4 + FoxP3 + Helios + T细胞数量之间没有显著差异的患者和没有这些条件。然而,更高水平的CD4 + CD45RA + FoxP3^低高甘油三酯血症患者T细胞被发现与那些没有( vs。 ; )。

CD4 + CD25 + FoxP3的平均绝对数量^高患者T细胞更高高腰围(≥88厘米为女性)比正常腰围( vs。 ; )。CD4 + CD45RA + FoxP3的绝对数量^低患者T细胞显著低于低高密度脂蛋白胆固醇比那些没有( vs。 细胞/μl; 和 vs。 ; ,分别)。没有观察到任何绝对数量之间的相关性Treg细胞和弗雷明汉风险评分。的Treg细胞数量没有显著差异被发现在病人与阿司匹林或他汀类药物治疗。

3.4。差异的调节性T细胞,没有异常的患者颈动脉IMT

表3比较Treg细胞表型患者和无颈动脉IMT异常之间的关系。尽管CD4 + CD25 + FoxP3的绝对数量^高T细胞明显高于患者颈动脉IMT异常而无颈动脉IMT异常(图1),没有发现任何Treg之间相关性细胞表型和颈动脉IMT。其它Treg细胞表型(CD4 + CD45RA + FoxP3^低和CD4 + FoxP3 + Helios +)和颈动脉IMT没有联系。

4所示。讨论

研究表明在简历Treg细胞疾病的一个重要的角色。动物模型一致表明Treg细胞水平和功能的增加与减少动脉粥样硬化的风险(7,8]。然而,从人类研究结果尚不清楚。我们研究了Treg基于流式细胞术分析细胞水平和研究他们在系统性红斑狼疮患者亚临床动脉粥样硬化的关系。我们发现循环CD4 + CD25 + FoxP3的水平^高细胞倾向于更高的患者颈动脉IMT增加。然而,所有表型评价(CD4 + CD25 + FoxP3在我们的研究^高,CD4 + CD45RA + FoxP3^低和CD4 + FoxP3 + Helios +细胞)与颈动脉IMT异常没有显著相关系统性红斑狼疮疾病活动和低风险较低的女性简历。这些发现支持和扩展观察从其他研究29日CD4 + CD25)评估循环^高CD127^低调节性T细胞的水平。一个可能的解释可能是,在人类循环Treg-cell水平不直接相关的动脉粥样硬化的程度。我们的观察不排除这种可能性,当地Treg-cell水平/函数的变化影响血管病变发展为动脉粥样硬化,不排除这种可能性,循环Treg细胞水平改变和临床动脉粥样硬化中发挥作用。

Treg细胞与某些简历相关的风险因素,比如高血压,增加血清胆固醇和肥胖30.,31日]。在我们的研究中,弗雷明汉风险评分没有与任何Treg细胞表型的研究;然而,一些Treg细胞表型差别显著,没有高甘油三酯血症患者,低高密度脂蛋白,高血压,和高腰围。这表明,一些科目增加炎症状态也可能增加循环Treg细胞水平。相比之下,高密度脂蛋白胆固醇水平存在显著负相关关系和CD4 + CD25循环^高CD127^低已经观察到(29日]。最近,这是表明,CD4 + FOXP3 + T细胞的频率将积极与高密度脂蛋白胆固醇水平在健康成年人接受他汀类药物32]。然而,我们没有发现差异Treg细胞没有他汀类药物治疗,患者与其他研究。这可能是因为我们的研究没有动力去寻找不同患者使用他汀类药物(33]。

适应性免疫反应在动脉粥样硬化的作用越来越认可。认为动脉粥样硬化是由致病性T细胞和Treg细胞之间的不平衡。在动脉粥样硬化炎症过程中,所扮演的角色Treg细胞有抑制作用,防止促炎细胞的积累和促炎细胞因子的分泌34]。Treg细胞的直接作用在实验最初动脉粥样硬化模型描述了损耗的外围Treg细胞和动脉粥样硬化病变的大小和它的脆弱性增加动物模型(35]。此外,一些研究发现少了天然Treg细胞受损抑制属性在急性冠状动脉综合征患者冠状动脉粥样硬化(36]。在系统性红斑狼疮患者,一项研究发现一个失衡的主导地位在Treg Th17细胞,发现也涉及SLE-related动脉粥样硬化(37]。此外,最近的一项研究发现,IgM抗体磷酰胆碱促进极化Treg细胞在SLE患者的动脉粥样硬化斑块,这可能代表了一种新的保护机制在动脉粥样硬化和自身免疫状况,如系统性红斑狼疮(38]。

我们发现循环Treg在系统性红斑狼疮细胞水平与颈动脉IMT无关女性心血管事件的风险较低。这些发现符合两个小的观测研究[39,40]。最近,一项研究颈动脉IMT的价值在预测心血管风险报告,尽管IMT与心肌梗死和中风(41),斑块面积似乎更具代表性的动脉粥样硬化过程42]。然而,在我们的病人颈动脉中研究中,只有一个病人颈动脉斑块,因此,我们不能在这种情况下评估Treg细胞的作用在我们的病人。

新的标记Treg细胞的特征,例如CD4 + FoxP3 + Helios +,分析了。一系列相关实验表明,thymus-derived FoxP3 + Helios + Treg细胞。尽管一些在老鼠身上的研究已经证明赫利俄斯可以在诱导表达FoxP3 + T细胞,毫无疑问,赫利俄斯表达式是一个有效的功能性Treg细胞的标志。有人建议,赫利俄斯和FoxP3是更好的方法来识别Treg细胞在系统性红斑狼疮患者17,18]。我们的研究没有发现这个Treg细胞表型的相关性和颈动脉IMT或任何心血管风险因素评估。这可能是解释说,在某种程度上,由于我们的患者低疾病活动,因为这种表型在高百分比在活跃的系统性红斑狼疮患者17,18]。此外,赫利俄斯的角色表达Treg细胞在动脉粥样硬化的研究。最近,中国的一项研究表明,循环Helios + treg明显降低急性冠脉综合征和估计的绝对数字CD4 + Foxp3 + Helios + treg与il - 6负相关和正相关与转化生长因子的循环水平beta1 (TGF-beta1)和高密度脂蛋白胆固醇在这些病人43]。

这项研究有一些局限性。首先,横断面设计和小样本大小可能会限制能够推断因果Treg细胞和亚临床动脉粥样硬化之间的关系。其次,虽然我们评估几个Treg细胞表型在系统性红斑狼疮患者,其他表型,如CD4 + CXCR5 + FoxP3 + (44)和CD4 + CD25^{低/ -}GITR +细胞(45),没有评估。第三,确定功能配置的监管活动Treg细胞表型包括没有了。第四,在系统性红斑狼疮探索新的动脉粥样硬化成像标记,包括计算机断层扫描血管造影(46)和血流介导扩张(47),是不习惯。最后,颈动脉斑块只出现在一个病人,因此,我们无法比较水平Treg细胞表型的患者和没有颈动脉斑块。研究表明,受试者稳定斑块评价冠状动脉造影的水平明显高于有CD4 + CD25 + Foxp3 +细胞的患者相比脆弱的斑块。

总之,研究反复评估系统性红斑狼疮患者循环Treg细胞的基本定义Treg细胞参考范围和重要性的可变性患者亚临床动脉粥样硬化的表现。我们发现没有明显的循环Treg细胞数量之间的相关性,确定了CD4 + CD25 + FoxP3^高,CD4 + CD45RA + FoxP3^低,CD4 + FoxP3 + Helios +评估和颈动脉IMT在系统性红斑狼疮疾病活动和低风险较低的女性心血管事件。原因可能在于定义Treg细胞在系统性红斑狼疮患者的复杂性,在分析激活T细胞是具有挑战性的。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

的资金来源没有参与这项研究的设计和实施,在收集、分析、和解释的数据,或准备,审查或批准的手稿。这项研究被选为口头报告在2018年墨西哥大学风湿病学代表大会。

的利益冲突

马里奥Garcia-Carrasco收到了格兰特(FIS / /保护/ G13/1198) IMSS FIS / IMSS。剩下的作者,没有潜在的利益冲突声明。

作者的贡献

本文作者都参与起草或修订它至关重要的内容,和所有作者同意提交最终版本出版。Ruiz-Arguelles博士已经完全访问所有的数据和数据分析的准确性。Mendoza-Pinto、Garcia-Carrasco Mendez-Martinez, Ruiz-Arguelles负责研究和设计概念。Soto-Santillan、Lopez-Carmona Gonzalez-Ramirez、Etchegaray-Morales Ruiz-Arguelles负责数据的采集。Garcia-Carrasco、Mendoza-Pinto Munguia-Realpozo、Galvez-Romero Lopez-Colombo, Ruiz-Arguelles负责数据的分析和解释。

确认

这项工作的部分支持由格兰特从FIS / /保护/ G13/1198 IMSS。我们感谢大卫·巴斯的技术援助。

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