maresin:特异性的脂质介质及其在炎症相关疾病中的潜在作用

抽象的

急性炎症反应是宿主保护，通常是自我限制的;这些反应可以维持细胞稳态并促进防御各种感染和损伤因素。然而，当不正确地进行管理或不恰当的激活时，急性炎症会导致持续和不受控制的慢性炎症，这与许多其他慢性疾病有关，包括心血管疾病和代谢疾病。最近，研究表明，急性炎症的分辨率是生物合成活性的方法。特制于腐蚀性和保护蛋白的脂质介质（SPM）是分解炎症的自身自身。最近据报道了一种新的抗炎和预测脂质介质，称为Maresins，其通过巨噬细胞从二十二碳酸（DHA）中生物合成，具有共轭的双键体系，并显示出强烈的抗炎和预测活性。在这里，我们审查了Maresins的生物学作用，途径和机制，这可能在分离炎症时发挥枢轴作用。

1.介绍

急性炎症反应的定义是，当身体受到损伤或病原体入侵时，先天免疫系统的激活;白细胞从循环中迁移到创伤或微生物侵袭的部位，形成炎性渗出物和炎症介质白介素(interleukin, IL-1)的释放β如IL-6)、肿瘤坏死因子α.（TNF-α.)、高迁移率基团box-1蛋白(HMGB1)、前列腺素等。接着是局部血管扩张，通透性增加，白细胞渗出，从而病原体被清除。炎症常伴有局部红热疼痛肿胀，并伴有其他症状[1］．

促炎细胞因子产生是炎症反应的主要特征。通常是阳性的，炎症反应是暂时的，只发生在本地，并被激活以对抗病原体的侵袭并促进受损组织的修复。然而，当不受控制或不恰当的激活时，急性炎症会导致持续的慢性炎症，导致哮喘和神经生成障碍，以及代谢疾病，包括糖尿病，肥胖，心血管疾病，甚至癌症;如果炎症反应未被选中，许多炎症介质被释放到血液中，导致败血症，这可能导致死亡[2］．因此，在临床水平调节炎症反应非常重要。

炎症是主持人的重要防御机制，不仅由一系列促炎介质驱动，而且是一系列炎症自我限制机制来规范发展和解决方案。由于这些自动有限的机制，当炎症发展到适当的阶段时，体内产生内源性预脂质介质，其除去炎症细胞和促炎介质，修复受损的组织，并及时终止炎症反应[3.，4］．因此，预测脂质介质的分泌不足和/或功能障碍不允许及时分离炎症，然后进入慢性炎症[5］．

炎症的解决是一个活跃和高度调节的细胞和生化过程[6］．及时解决炎症对于预防严重和慢性炎症至关重要。最近，已经发现了几种内源性预测性脂质介质，包括脂毒素，溶质，保护蛋白和Maresins，其严重参与驱动炎症分辨率和成功终止炎症[7，8］．因此，专门的促脂质介质是一个新的研究热点。许多研究表明，这些脂质介质的好处是可以限制多形核白细胞(PMNs)的组织浸润，减少吞噬细胞对侧枝组织的损伤，缩短分解间隔(Ri)，增强巨噬细胞的吞噬和efferocytosis，并对促炎化学介质进行反调节[9］．

2. Maresins的合成和分类

ω-3脂肪酸eicosapntemacnioc酸（EPA）和DHA在鱼油中发现，已知对维持器官功能和健康以及降低炎症的发生率来说是重要的[10.，11.］．Maresins（嘛crophage介质中关于解决在是由omega-3脂肪酸DHA [12.］．通过插入分子氧的碳-14位置，通过插入分子氧，产生13s，14s-环氧化物 - Maresin中间体的初始脂氧合，其酶促转化为Maresin Family成员Maresin 1，Maresin 2和组织中的Maresin缀合物再生（MCTR）[9)(表1)．

Maresin 1是第一个待定的Maresin [12.］．巨噬细胞中海马蛋白1的生物合成包括DHA与分子氧的初始氧化，然后14-氢过氧中间体环氧化，随后转化为13S, 14s -环氧-海马蛋白。这种环氧中间体的完全立体化学为13S, 14s -环氧二十二碳- 4z,7Z,9E,11E,16Z, 19z -六烯酸[13.］．然后提出该环氧化学物质通过在碳-7的水通过水通过水进行酸催化的亲核攻击酶促水解，导致在该位置的羟基和双键重排中引入，以形成生物活性玛莎蛋白的立体化学1 [14.］．

然而，当13S, 14s环氧-马aresin中间体通过可溶性环氧水解酶(sEH)转化时，它随后被人巨噬细胞转化为额外的生物活性产物。在这里，我们将新的生物活性巨噬细胞产物命名为maresin 2 [15.］．

最近，在自我分解感染的后期阶段产生的一系列新的生物活性肽脂结合介质被发现[16.］．研究人员将这些介质从人乳，小鼠渗出物和人巨噬细胞鉴定出来[17.]，它们引起DHA的脂氧作用，产生一种马胂环氧化物中间体，该中间体转化为具有三烯双键的硫偶联物(SC)，属于马胂家族。考虑到它们的产生是由碳-14的氧化引起的，这些介质被命名为maresin conjugates in tissue regeneration (mctr) [18.］．

3.马雷蛋白的关键生物合成酶

人巨噬细胞12-脂氧合酶(12-LOX)启动马里素的生物合成，更重要的是，负责产生13S, 14s环氧-马里素[15.] （数字1)．12-LOX激活的巨噬细胞氧化DHA在主要S-configuration和碳14网站还参与转换的14-hydroperoxy群4 z, 7 z, 10 z, 12 e, 16个z, 19名z-docosahexaenoic酸13,14 s-epoxide中间过程,显示环氧酶活动,表现为酒精捕获(19.］．12-LOX还通过白三烯A4（LTA4）催化脂氧基，其易受环氧化物抑制的影响，例如LTA4或13s，14s-环氧化学物质[20.］．有趣的是，13s，14s-环氧化物中间体仅抑制12-LOX对花生（eicosateTraenoic）酸的转化率，并不在DHA转化中发挥作用，表明13s，14s-环氧中间体可以对Maresin合成发挥阳性反馈途径和增强炎症的分辨率[19.］．此外，在人单核细胞分化为巨噬细胞(M0, M1, M2)的过程中，12-LOX的信使RNA表达水平保持不变[15.］．

研究表明，Maresin 2的生物合成涉及哺乳动物SEH蛋白（图1）;哺乳动物SEH酶催化广泛类别环氧化物的水解，包括环氧辛醛酸甲，LTA4，甚至Hepoxilins [15.，21.］．SEH酶在单核细胞和巨噬细胞中活跃[22.，23.］．

在所提出的MCTR生物合成途径中，人巨噬细胞12-LOX是启动酶，将二十二碳六烯酸转化为13s，14秒 - 环氧化物中间体，其通过白三烯C4合酶（LTC4s）和催化的谷胱甘肽S-转移酶MU 4转化为MCTR1，并催化谷胱甘肽S-转移酶MU 4（GSTM4)．这两种酶在人巨噬细胞中表达并催化LTA4的转化为白三烯C4（LTC4），其显示有效的血管活性和平滑肌收缩动作。有趣的是，GSTM4对13s，14s-EMAR提供更高的亲和力，而LTC4s对LTA4具有更高的亲和力。该质量可以确定LTC4和MCTR1之间的平衡。MCTR1是MCTR2和MCTR3的前体，γ-谷氨酰胺转移酶（GGT）将MCTR1转化为MCTR2，然后通过二肽酶（DPEP）酶转化为MCTR3（图1)．两种酶参与胱抑素白三烯途径，GGT酶比LTC4更高的MCTR1。它们在炎症部位的相对表达可能导致不同的疾病过程;他们还提供有针对性的治疗策略来上调SPM形成[24.］．然而，杂皮蛋白和受体的机制尚不清楚，因此，需要进一步进行额外的实验。

4. Maresins的生物学作用

急性炎症可导致持续和不受控制的慢性炎症，这可能导致肺病，血管疾病和代谢疾病等重症疾病[25.，26.[临床诊断后，抗生素仍然是急性感染的主要治疗。然而，由于抗生素的严重威胁，尤其是抗生素抗性的威胁，必须研究和开发新的治疗干预措施增加宿主抗感染机制[27.］．

炎症分辨率已成为炎症研究的新焦点，专门的预测性脂质化介质已成为炎症治疗的新策略[9］．具有内源性抗炎介质的抗炎药的合成具有重要的临床意义。研究表明，具有专门的预纯化脂质介质的靶向干预可以减少抗生素用于治疗宿主反应过程中的感染，从而提供一种寻求和发展更有效的抗微生物疗法的新方法[28.］．

越来越多的人认识到脂质介质在治疗感染中的作用。作为一种新的抗炎促溶脂质介质家族，已有研究证实mareins在体内限制PMNs的进一步募集，抑制中性粒细胞浸润，同时刺激单核细胞的非炎性募集。当巨噬细胞遇到海藻素时，巨噬细胞会增加吞噬作用和efferocytosis，导致微生物的清除。生物合成的马瑞素对促炎细胞因子如IL-1进行调节βIL-6和TNF-α.．它们还调节核因子κ B (NF-)κ..b）基因产物和增加T细胞的调节Novo合成和细胞内水平的环状腺苷一磷酸，再生组织，并在抗闭合性作用中发挥作用[9，29.] （数字2)．

5.肺病中的杂种

急性炎症是先天免疫防御的一种形式，是对损伤和感染的主要反应。在肺中，失调的急性炎症和炎症解决失败是许多肺部疾病的主要诱因，可导致肺损伤，促进肺纤维化，严重损害重要的气体交换过程[26.］．

IL-6是一种最能识别为急性阶段反应的主要介质的肺炎细胞因子[30.］．IL-6不仅激活中性粒细胞，还延迟急性炎症中巨噬细胞的吞噬作用，可以促进“细胞因子风暴”。许多刺激，包括炎症细胞因子和生长因子，如TNF-α.，IL-1和血小板衍生的生长因子（PDGF）与血管细胞衍生的IL-6的增加有关[31.，32.］．IL-6, IL-1和TNF-α.是炎症反应的所有敏感指标，可以反映患者的病情，评价炎症反应的严重程度。通过早期监测这些重要指标，我们可以采取适当措施阻止进一步发展炎症反应。IL-6可以在肺病的一些特定方面发挥积极作用。IL-6（或IL-6R）的抑制可以是哮喘，慢性阻塞性肺病（COPD）和其他肺病的治疗。

作为专门的预测脂质介质的Maresin 1已被证明通过激活蛋白激酶C（PKC）同种型来减少与急性和重复暴露于有机灰尘的气道炎症α.和ε.［33.]限制中性粒细胞渗透，减少IL-6，TNF-α.，和趋化因子C-X-C基序配体1水平，这表明maresin 1可能有助于减少农业相关有机粉尘环境暴露诱导的气道炎症疾病[34.］．100 Nmol / L Maresin 1可以衰减促炎细胞因子（TNF-α.，IL-1β， IL-6)、趋化因子、肺髓过氧化物酶活性和中性粒细胞浸润在lps诱导的急性肺损伤(ALI)小鼠中，并能通过恢复氧合、减轻肺水肿和减轻病理组织学改变显著抑制lps诱导的ALI [35.］．该研究还表明，maresin 1在解决炎症方面表现出了新的机制，因为它可以抑制LTA4水解酶产生的促炎介质，并可以阻止人12-LOX花生四酸盐转化，而不仅仅是终止吞噬细胞的参与[20.］．此外，maresin 1还可以通过上调ALI中claudin-1和Zonula occludens protein 1 (ZO-1)的表达来维持肺上皮细胞的通透性[36.］．

最近，鼠肺的代谢磷脂族学在自限制过敏性炎症期间确定了内源性杂种1的时间变化。外源Maresin 1增强了De Novo生成调节性T细胞（Tregs），其与先天淋巴细胞（ILC2）相互作用，以显着抑制转化生长因子中的细胞因子产生β1-（TGF-β1） - 依赖性的方式，建议使用Maresin 1作为哮喘和其他慢性炎症疾病的新预科治疗方法的基础[37.］．此外，研究还发现，用maresin 1处理小鼠II型肺泡上皮细胞可显著抑制TGF-β1诱导的纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白（α.-SMA）体外表达和恢复的e-cadherin水平，以及在体内衰减博莱霉素诱导的肺纤维化[38.］．这些研究表明，Maresin 1可作为治疗肺炎相关疾病的有希望的新策略。

6.血管疾病中的马瑞辛

血管损伤诱导有效的炎症反应，影响血管重塑和通畅，限制了心血管间隙如血管成形术的长期益处。炎症分辨率是血管修复的核心。Chatterjee等人。［14.]确认Maresin 1在人体血管平滑肌细胞和内皮细胞中赋予强烈的抗炎表型，与单核细胞粘附和TNF-的降低相关α.- 诱导反应性氧（ROS）和NF-的产生κ..通过抑制I激活Bκ..B激酶（IKK）磷酸化，NF-Kappa-B抑制剂α（Iκ..B -α.）降级，NF-的核易位κ..B P65亚基。Maresin 1还抑制小鼠主动脉平滑肌细胞迁移，相对于PDGF梯度，减少TNF-α.-刺激的p65易位、超氧化物产生和促炎基因表达。在体内，maresin 1减少了中性粒细胞和巨噬细胞的募集，增加了动脉壁中M2巨噬细胞的极化[39.］．这些结果提供了调节血管损伤反应和促进血管稳态的新机会。此外，研究表明，首次表现出人血小板表达SPM受体G蛋白偶联受体32（GPR32）和ALX，并且Maresin 1通过增强血小板聚集和扩散来调节血小板止血功能，同时抑制释放促炎和孕激素介质，表明Maresin 1可以是一种新型一类抗血小板剂，其在心血管疾病中炎症中发挥着重要作用[40］．

7.代谢疾病中的Maresins

与代谢疾病相关的慢性低级炎症是持续和有害的。SPM可以停止并限制进一步的PMN进入并刺激巨噬细胞摄入和凋亡细胞，碎片和细菌的间隙;用特定SPM治疗改善了代谢和免疫力[28.］．Viola等[41.发现Maresin 1通过诱导巨噬细胞谱的转变朝向重复表型和刺激平滑肌细胞中的胶原合成来防止甲状腺素。最近，一项研究证实，Maresin 1降低了MCP-1（单核细胞趋化蛋白1）的表达，TNF-α.，IL-1β和促炎M1巨噬细胞表型标志物CD11C，而其在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中上调脂联素和葡萄糖转运蛋白（戊二糖转运蛋白（Glucose Transion-4蛋白（Akt）磷酸化增加的蛋白激酶B（akt）磷酸化;Maresin 1还改善了胰岛素耐受试验和增加的脂联素基因表达，AKT和腺苷的甲磷酸胺激活蛋白激酶（AMPK）磷酸化，以及在遗传（OB / OB）肥胖小鼠中的M2巨噬细胞标记物CD163和IL-10的表达[42.］．我们前期研究表明，maresin 1可能通过降低NLRP3炎性小体TGF-的表达，对糖尿病肾病具有保护作用β1，和小鼠肾小球纱线细胞中的纤连蛋白（Fn）[43.］．此外，洪等人。［44.]发现Maresin的介质（14,22-二羟基-Cocosa-4z，7z，10z，12e，16z，19z-六烯酸）由白细胞和血小板（plt）产生，并通过恢复修复而参与伤口愈合用于糖尿病巨噬细胞的功能;此外，这些介质可以改善巨噬细胞的炎症激活，并且有可能抑制由巨噬细胞的激活引起的糖尿病伤口中的慢性炎症。解决炎症的分辨率可能是发展未来治疗干预措施的重要标准，旨在抵抗代谢疾病中的不适当的炎症。

8.炎症肠道疾病中的Maresins

肠道被认为处于一种受控的炎症状态;因此，消除炎症对避免宿主组织的过度损伤至关重要。此前已有报道称，maresin 1通过抑制NF-持续保护实验性结肠炎模型小鼠κ..B途径，从而导致多种炎症介质，如IL-1β，tnf-α.，IL-6和猪干扰素γ.（IFN-γ.），同时增强巨噬细胞m2表型[45.］．最近，Wang等人。［46.]发现maresin 1通过IL-6/STAT3途径降低结肠炎症，抑制hepcidin表达，从而改善缺铁性贫血。此外，马雷辛2对腹腔注射酵母菌引起的小鼠腹膜炎有抗炎作用。本研究发现，maresin 2在限制中性粒细胞浸润方面与maresin 1相当，而maresin 1在增强巨噬细胞吞噬方面比maresin 2更有效[15.］．目前关于Maresin 2的研究仍然有限，需要额外的实验来探索其生物学效应和机制。

9. Maresins刺激组织再生和控制疼痛

急性炎症反应是保护性的，炎症的主要症状是发热、发红、肿胀和最终丧失功能。原分解介质已被证明是炎症的停止信号，并在宿主防御机制中起作用，以减少疼痛，增强伤口愈合和组织再生[39.］．发现瞬态受体电位V1（TRPV1）在原发性感觉神经元中表达，并在损伤后在介导热疼痛和热痛觉中发挥重要作用[47.］．Serhan等人。［47.已经证实，Maresin 1剂量依赖性抑制神经元中的TRPV1电流，阻断辣椒素诱导的内向电流，并降低了小鼠中的炎症诱导和化疗诱导的神经治疗。同时，Maresin 1显着降低了血管内诱导的机械异常，并加速了平坦的手术再生，增加了头部重新出现的速度。最近据报道，巨噬细胞产生一种被称为Maresin缀合物的生物活性肽 - 共轭介质（MCTR）[16.］．这些调解人已经被找到去营救大肠杆菌Planaria中组织再生的感染介导的延迟，并显示通过限制中性粒细胞浸润，上调核抗原Ki-67和屋顶板特异性掺杂蛋白，促进修复促进修复的小鼠。16.］．为了评估每一种合成MCTR促进planaria组织再生的能力，一项研究发现，三种合成MCTR中的每一种都以剂量依赖性(1-100 nM)加速了planaria组织再生的0.6-0.9天;MCTR3和MCTR2比MCTR1更有效。在老鼠身上,主控制器也发现调节组织修复和再生在肺组织管理的关键酶在ischemia-reperfusion-mediated损伤保护从leukocyte-mediated肺损伤和调节分子的表达与细胞增殖和组织修复肺部(16.］．此外，每个MCTR促进了解决E．科利通过增加细菌吞噬作用、限制中性粒细胞浸润和促进白热细胞增多而引起的小鼠感染[48.］．因此，这些结果证明了海藻素在调节炎症缓解、组织再生和疼痛缓解方面的有效作用。

10.结论和前景

Maresins是抗炎性脂质介质的最新系列的一部分，其在急性或慢性炎症相关疾病中显示出抗炎和预测活性。在炎症沉降期间和缀合物三烯双键期间，通过脂氧合酶酶氧化途径合成Maresins。研究证实，Maresins通过限制中性粒细胞浸润，增强巨噬细胞吞噬作用，降低促炎因子的产生，抑制NF-κ..激活，刺激组织再生，控制疼痛。因此，海藻素作为一种有效的炎性自限性因子有望成为极具发展前景的抗炎干预药物靶点。由于炎症与纤维化密切相关，研究马麻素也可能为脏器纤维化的防治提供新的方向。此外，还需要进一步研究新的内源性病原体控制途径与微生物致病机制多样性之间的关系。我们期待更多的基础研究和临床研究。我们还希望在未来的治疗策略中发现与马氏素相关的稳定类似物或特殊的促脂质介质的新家族成员作为潜在的储备分子，以利用内源性抗炎机制来限制病原体介导的过度炎症反应。

缩写

spm:	专门的proisoling脂质化介体
DHA：	Docosahexaenoic酸
中性粒细胞:	多环核白细胞
ri：	分辨率间隔
EPA：	eicosapntemacnioc酸
主控制器:	Maresin在组织再生中缀合物
SEH：	可溶环氧化物水解酶
12-lox：	12-脂脂酶
LTC4S：	白三烯C4合成酶
GSTM4:	谷胱甘肽S-转移酶mu 4
GGT：	γ-戊二基转移酶
DPEP:	二肽酶
nf-κ..B:	核因子kappa B
PDGF:	血小板衍生的生长因子
TGF-β1：	转化生长因子β1
TRPV1：	瞬态受体电位V1。

利益冲突

没有利益冲突。

致谢

作者感谢Stanton RC和BioMed校对LLC为英语副本。

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