文摘
中枢神经系统(CNS)损伤的发病率和死亡率的主要原因老年人,损伤后修复或神经退行性疾病通常以失败告终,因为中枢神经再生的能力有限。背后的原因这有限的再生潜力是多因素疾病,但一个关键方面是存在。虽然传统认为是有害的,现在越来越清楚,炎症也可以促进再生,如果适当的上下文。在这里,我们审查当前的知识在急性炎症是如何交织在一起的轴突再生,修复中枢神经系统的重要组成部分。视觉神经或脊髓损伤后,炎症刺激和/或修改大大提高再生结果在啮齿动物。此外,炎症的有益作用的假说是进一步的证据支持的成年斑马鱼,具有卓越的能力,修复中枢神经系统病变,甚至恢复功能。最后,我们阐明衰老过程的影响在哺乳动物的中枢神经系统的再生能力和斑马鱼。老化不仅影响中枢神经系统,而且免疫系统,再生潜力岁个人预计将进一步下降,元素应该被认为是在寻找新的治疗策略。
1。介绍
脑损伤和神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症、多发性硬化症、或青光眼,代表一个日益严重的社会和经济负担,影响越来越多的人在我们的老龄化社会。创伤性损伤和神经退行性变的大大减少生活质量并导致严重的,往往致命的障碍,很大程度上是因为成年哺乳动物的中枢神经系统(CNS)只保留小到成年再生的能力,包括替换丢失的神经元(新创神经发生)和/或修复受损轴突(轴突再生)1,2]。长途的缺乏成熟的哺乳动物中枢神经系统轴突再生,将集中在这里,一直被认为是足够的内在增长能力的神经元和抑制外在环境(3,4]。我们当前的底层知识分子和途径主要来自两个啮齿动物损伤特征模型:视觉神经和脊髓病变。视神经损伤,仅由来自视网膜神经节细胞的轴突(RGC)位于视网膜内,导致凋亡RGC死亡,因此在视力丧失5- - - - - -7]。保护受伤的细胞之后,轴突再生可以刺激,通过内在和外在因素,但尚未完全恢复功能实现(8- - - - - -10]。脊髓损伤导致死亡的受损细胞在病变的中心,包括神经元、胶质细胞和星形胶质细胞。主要的侮辱后,二级流程(会、氧化应激等)可能会导致额外的神经元和支持细胞的损失。此外,打断了下行和提升轴突束有衰弱的后果,尽管近端部分通常生存,他们不会自发再生(11- - - - - -13]。恢复运动和感觉神经束通过轴突再生被认为是最有前途的方法扭转瘫痪后脊髓损伤(14]。再生策略迄今为止,确定细胞内途径以及阻碍增长的因素,在很大程度上类似于这些特征在视神经再生(15,16]。
在哺乳动物中,急性炎症反应迅速发生外伤性中枢神经系统损伤提出了影响再生效果的重要因素之一(17]。小神经胶质细胞,主要在中枢神经系统炎症介质,是第一批细胞对损伤。他们成为激活,从而改变他们的形态从分歧的变形,增殖,迁移到损伤部位,并开始产生各种支持和抗炎细胞因子(18]。此外,中性粒细胞和巨噬细胞的外围被雇来受伤的区域,而且,与反应性星形胶质细胞、小胶质细胞/巨噬细胞将有助于regeneration-inhibiting胶质瘢痕的形成(4,19]。传统上,急性炎症反应被视为有害的协调器在中枢神经系统损伤和病理。脊髓损伤后,消耗的外围巨噬细胞有助于提高轴突再生和功能恢复(20.]。抗炎药二甲胺四环素管理给出了类似的结果(21]。然而,最近的证据表明,炎症反应也可以积极促进再生(22,23),以一种改进的行为结果数量的增加导致的脊髓损伤后monocyte-derived巨噬细胞通过过继转移(24]。这些相互矛盾的结果导致了大量争议关于急性炎症的正面或负面的影响在中枢神经系统的再生。正在进行的和未来的调查其中介细胞和他们的关键管理开关从而似乎对于更好的理解如何诱导成功再生。
形成鲜明对比的是哺乳动物,成年斑马鱼能够广泛而成功再生整个身体,包括它们的鳍、心脏、肝脏和中枢神经系统(25,26]。这引发了许多神经科学家的兴趣,转向这个小实验动物了解分子潜在中枢神经系统修复成功的关键。成年斑马鱼保持健壮的轴突再生的能力,可以从视神经形态和功能恢复和脊髓损伤27]。此外,与哺乳动物的情况相似,急性炎症反应发生在斑马鱼中枢神经系统损伤后,最近已经提出再生过程作出积极贡献,(28,29日]。鉴于硬骨鱼和哺乳动物之间的高度保护在分子和基因水平,研究斑马鱼可以帮助克服非再生哺乳动物模型的局限性,再生的结果总是不理想,即使刺激(25]。一对彻底了解斑马鱼如何成功再生后急性炎症损伤可能导致再生疗法的发展。
由于神经退行性疾病与年龄相关,再生疗法往往会需要实现了中枢神经系统的衰老。因此,老龄化对再生潜力的影响不容忽视。事实上,老化过程影响中枢神经系统功能,证明了这一点,例如,降低衰老中枢神经系统突触疗效和神经损失(30.,31日),并可能进一步恶化已经再生结果不佳。值得注意的是,免疫系统也受到老化(32- - - - - -34),这可能会使其在中枢神经系统损伤后再生功能。尽管其相关性、免疫衰老的影响老年人中枢神经系统的再生能力仍然知之甚少。同样在斑马鱼,最近建立了一个有价值的人类中枢神经系统老化模型(35),深入描述急性炎症和轴突再生之间的相互作用在老龄化背景下仍缺乏。
本文旨在提供一个概述当前的了解炎症因素修改再生结果在成人中枢神经系统损伤后,在这两种哺乳动物和斑马鱼,从而专注于小胶质细胞和巨噬细胞。此外,老化的影响在炎症细胞生理学和再生能力的影响这可能将讨论。
2。急性炎症促进轴突再生的哺乳动物
在过去的几十年中,密集的研究工作都集中在新靶点的发现的操作可以使中枢神经系统损伤后再生。调制的急性炎症反应已被建议作为有前途的战略引导轴突再生。令人信服的证据的有益影响的不同方面存在已经聚集在各种脑损伤模型(17,36,37]。在这里,我们将专注于炎症的作用在轴突再生后视神经和脊髓损伤。
2.1。炎症刺激提高了再生的结果
刺激炎症已经被证明是一个关键因素在哺乳动物的轴突再生诱导再生反应模型。对视神经损伤,早期的研究表明,周围神经移植,镜头损伤,或intravitreal注射酵母聚糖,促炎葡聚糖分子来源于酵母细胞壁,可以诱导啮齿动物(RGC突增长38- - - - - -41]。最近,小分子Pam3半胱氨酸,作用于toll样受体2 (TLR2),也是促进轴突再生所示(42,43]。所有这些实验过程诱导激活视网膜微——和星形细胞,伴有大量的中性粒细胞和巨噬细胞的玻璃。因此,这些疗法可以共同被称为“炎性刺激”(4,43]。
同样,炎症刺激改善脊髓损伤后再生的结果。例如,脊柱内的注射酵母聚糖提高轴突的生长(44与Pam2CSK4],刺激,另一个TLR2受体激动剂,发现减轻脊髓损伤后的轴突丧失。这个神经保护是一个先决条件生长锥的形成和随后的轴突再生45]。因此,多个证据指向炎症的积极影响(神经保护和)受损神经元的轴突再生。然而,为了更好地了解这个过程,炎症介质的性质的详细描述是必不可少的。
2.2。炎症介质在视神经再生
2.2.1。在受伤部位炎症活动
类似于其他中枢神经系统病变、急性视神经损伤引起周围微环境的变化直接的伤害。通常是缠绕在轴突髓鞘,变得支离破碎,使轴突提示暴露myelin-derived抑制分子如勿动蛋白、myelin-associated糖蛋白(MAG)和oligodendrocyte-myelin糖蛋白(OMgp) [4,7]。很快在受伤后,居民小胶质细胞成为激活monocyte-derived巨噬细胞病变部位被雇来。小胶质细胞参与星形胶质细胞的激活,他们开始分泌各种细胞因子和其他因素(46]。最终,这些胶质细胞导致疤痕组织的形成,再生轴突(代表一个重要的障碍4,47]。此外,小胶质细胞/巨噬细胞和星形胶质细胞的行为都被认为会导致二次传播的退化,导致传播的伤害超出最初的(主要)病变部位48,49]。另外,小胶质细胞/巨噬细胞也被建议在病变部位发挥有益的功能,如吞噬髓碎片或防止谷氨酸会引起。小胶质/巨噬细胞激活的结果,无论是积极的还是消极的,也应该是高度依赖于时间和精确的病理条件(49,50),因此需要进一步说明。
2.2.2。在视网膜炎症活动
视神经损伤诱发急性炎症过程不仅在病变的中心,而且在视网膜,RGC细胞somata驻留。由于炎症的刺激视神经的眼睛可以保护RGCs,但只有后者促进轴突再生(51),专注于改变视网膜炎症刺激事件的范例。
视神经损伤后,居民视网膜小胶质细胞反应迅速,可以被视为一个主要事件造成的伤害。然而,在视网膜小胶质激活也与二级RGCs变性,尽管它的确切作用尚不清楚(49]。然而,在视网膜小胶质激活不发生均匀。天真的成人视网膜,测量小胶质细胞主要发现在四层:神经纤维层(NFL),神经节细胞层(GCL),内和外网状层(IPL和OPL,职责。)52,53]。受伤后,小胶质细胞在OPL仍然几乎不受影响,而他们的细胞数量增加和形态从分歧的转向内视网膜层变形,和GCL(最显著53,54]。在成年大鼠小胶质细胞数量急剧增加从3天到3周后受伤,几乎回到正常水平,6周(53]。这一增长伴随着期间RGC死亡发生在应对伤害(5,52,53积极,小胶质细胞吞噬碎片从这些RGCs及其轴突52- - - - - -54]。值得注意的是,视神经损伤后胶质细胞数量的增加可能源自当地扩散或渗透血液巨噬细胞(53),但很难区分这两个细胞群(24),两个过程的相对贡献仍不清楚。
有趣的是,小胶质激活也观察到在侧,受伤的眼睛。虽然小胶质密度的增加不是高达侧视网膜和主要局限于视网膜中央,可以观察到明显的形态变化(52,53]。这表明小胶质激活在双眼单侧视神经损伤,双眼之间的指向相声,这可能是精心策划通过视神经交叉或血性的转移(53,55]。然而,它的生理功能还有待阐明。值得注意的是,这一发现也清楚地表明,侧眼的使用作为一个内部控制在视网膜de -和再生的研究应该重新考虑53]。
旁边的再活化的小胶质细胞产生变形,另一个独特的,所谓杆小胶质形态中描述最近老鼠视网膜视神经受伤后(56]。杆小胶质细胞在受伤后首次发现在大脑皮层(57视网膜中描述),也在一个激光眼青光眼(高血压模型58,59]。视神经损伤后,杆小胶质细胞存在从第七天完全消失了6周。他们建议吞噬细胞在视网膜上的主要组织形式在此期间(56]。
居民小胶质细胞的功能作用在神经保护和轴突再生视神经受伤后还没有详细研究。相反,大部分注意力都给视网膜星形细胞的作用(主要是星形胶质细胞),另一方面浸润白细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)另一方面。然而,一些争论存在于它们的相对重要性。首先,轴突再生可以通过intravitreal注入酵母聚糖刺激,导致中性粒细胞和巨噬细胞的浸润。这些细胞可能反过来作为该蛋白源,一个小钙结合蛋白被认为是一个主要的介质的有益作用的轴突再生(图上的眼内炎症1(a))。它的功能是依赖于营地和甘露糖(60- - - - - -62年)和思想源于其绑定的高亲和性受体RGCs (60,63年]。政府发现该蛋白受体结合的肽竞争禁止轴突生长在小鼠视神经损伤后(16,61年,63年]。此外,结合删除dectin-1和TLR2,两个编码模式识别受体表达的炎症细胞和必要的应对炎症刺激,完全废除了regeneration-promoting酵母聚糖的影响,再次指向免疫介质在轴突再生的重要性64年]。
第二,炎症刺激也诱发视网膜星形细胞释放的细胞因子激活。三种细胞因子il - 6的总科,即睫状神经营养因子(据)、白血病抑制因子(生活)和il - 6,已经被提议作为关键调解人的刺激炎症对视神经再生的影响(4,65年,66年)(图1(a))。的确,炎症刺激的神经保护和轴突生长刺激作用减弱在据淘汰赛老鼠和废除据/生活双重淘汰赛老鼠,从而将据主要作用,与生活作为一个额外的因素(65年]。值得注意的是,据直接intravitreal政府只有有限的轴突再生的影响,然而,这可能是由于蛋白质的短半衰期的玻璃(40,67年,68年]。据和生活的不断释放后星形胶质细胞炎症刺激,确保长期供应RGCs,可以通过AAV-mediated模仿表达据RGCs [69年- - - - - -71年穆勒)或神经胶质(72年]。这个病毒据表达式具有较强的神经保护和轴突再生的影响比实现通过intravitreal注入,诱发长距离再生的轴突视交叉,但很少超过(1,72年]。总的说来,这些研究清楚地表明,这群在视神经再生细胞因子起着决定的作用。然而,迄今为止,该蛋白的相对重要性,据,制药业,il - 6和其他炎症因素尚未完全阐明。
急性炎症的重要性作为一个积极的行列式视神经再生也反映在一些下游分子机制和途径确认到目前为止。信号转导的il - 6总科通过Janus激酶/细胞因子主要是介导信号传感器和催化剂的转录JAK / STAT通路,已被确认为一种重要的视神经再生的积极的球员。蛋白质抑制细胞因子信号3 (SOCS3),一个反馈JAK / STAT通路的抑制剂,抵消了视神经损伤后对轴突再生的影响。因此,删除SOCS3基因显著提高轴突的生长,提高了再生的结果intravitreal据政府(4,10,73年]。几乎完全一致,AAV-mediated SOCS3的超表达RGCs破坏RGC再生和抑制的否则神经营养作用intravitreal据政府(74年]。值得注意的是,它已经表明,SOCS3表达式可以中和交付营(75年),这或许可以解释的积极效应提升营水平炎症刺激引起的轴突再生(4,76年]。删除SOCS3,加上删除磷酸酶和tensin同族体(PTEN),哺乳动物雷帕霉素靶的上游抑制剂(mTOR)通路,也一再证明抑制轴突再生,是否结合炎性刺激(76年- - - - - -78年),据报道引起一个非凡的再生反应(8- - - - - -10,76年]。一项研究使用PTEN缺失结合酵母聚糖甚至营地模拟报告的神经移植大脑视觉区域,包括外侧膝状体核、上丘和部分视觉恢复(8]。最近,它还表明,神经活动增强RGCs通过视觉刺激或chemogenetics,结合mTOR的刺激活动overexpressing积极监管机构Ras同族体丰富大脑1 (Rheb1),使长途和有针对性的RGC轴突再生。这是伴随着部分恢复视功能(79年]。此外,连续AAV-driven超细胞因子il - 6的表达(hIL-6),一个设计师组成的细胞因子il - 6的共价连接生物活性部分和IL-6R,RGCs最近被描述为最有效的因素促进轴突再生治疗到目前为止。当结合PTEN缺失,hIL-6改善视神经再生更多,与一些交叉轴突达到视神经损伤后3周内(78年]。最终,基于最近的见解新颖的治疗方法的有益作用炎症介质在再生过程中激动人心的承诺。
2.3。炎症介质在脊髓再生
2.3.1。在受伤部位炎症活动
类似于其他中枢神经系统损伤,脊髓损伤是急性炎症反应。居民小胶质细胞被激活,中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞浸润病变。也在这里,这最终会成为慢性炎症反应,和反应性星形胶质细胞形成一个regeneration-inhibiting胶质疤痕(19,80年,81年]。在寻找的具体贡献炎症的再生潜能,大多数脊髓再生领域的研究都集中在小胶质细胞和血源性巨噬细胞的作用。居民小胶质细胞反应是第一个受伤,受伤和巨噬细胞浸润达到网站在接下来的日子里(82年- - - - - -86年]。大多数这些monocyte-derived巨噬细胞起源于脾,而只有少数从骨髓动员水库(86年]。
有人提出不同的小胶质细胞/巨噬细胞激活状态可能会影响修复过程(87年]。事实上,monocyte-derived巨噬细胞分化成不同的表型,由微环境和可能会改变在应对新刺激88年]。这些功能状态一般分为两个主要的类,基于激活通路,称为“经典激活”促炎M1巨噬细胞和“或者激活”抗炎M2巨噬细胞。后,额外的M2亚型(M2a、M2b和M2c)已被描述。然而,巨噬细胞激活是远比这些简单的种类更加多样化。因此,M1 / M2表型,而代表两个极端的两极,在整个频谱之间具有重叠属性的激活状态(89年- - - - - -92年]。类似的极化也被描述为小胶质细胞(18]。虽然现在有一个普遍的共识,这M1 / M2的分类小胶质细胞/巨噬细胞激活,则是将事情过于简单化了,它仍然坚持一个概念性的框架来促进我们对小胶质细胞/巨噬细胞功能的理解(93年]。
脊髓损伤后,促炎,M1-like巨噬细胞与二级组织损伤,神经损失,轴突脱髓鞘和撤销,而抗炎,M2-like巨噬细胞被认为是保护和促进轴突生长。在这方面,职业之间的平衡,抗炎巨噬细胞可能是一个主要因素确定再生结果(19,23]。事实上,它已经表明,大多数受伤的脊髓小胶质细胞/巨噬细胞在显示一个M1-like激活状态,只有一个有限的和瞬态M2-like细胞的存在。此外,有证据表明,lesion-derived因素(细胞因子、趋化因子等)影响小胶质/巨噬细胞表型,从而有利于促炎状态(94年]。因此,它被假定巨噬细胞激活转向抗炎状态可以提高再生结果,镜像成功组织修复反应后如发生皮肤或肌肉损伤(87年]。一些最近的研究的确为一个增广的有益作用提供了证据M2-like巨噬细胞的数量。例如,体外巨噬细胞极化M2-like转移到受损的脊髓可以提高功能恢复。值得注意的是,这种转移M2-like细胞建议改变当地的微环境,从而促进抗炎状态(95年]。此外,阻断il - 6的信号通路,通过抑制il - 6受体,导致增加M2-like小胶质细胞/巨噬细胞为代价M1-like类型。事实上,这种治疗能抑制经典激活和促进另一种途径,伴随着一种改进的功能恢复96年]。综上所述,这些研究表明,促进替代小胶质/巨噬细胞激活是一个有前途的战略诱导脊髓再生(图1(b))。值得注意的是,它一直辩称,活化的小胶质细胞和monocyte-derived巨噬细胞功能截然不同的形式,nonredundant脊髓损伤后细胞群,不同样有助于修复过程。因此,有人建议,小胶质细胞而不是巨噬细胞浸润明确表达标记pro -或抗炎表型(86年]。此外,抗炎细胞因子il - 10的有益的分泌是归因于(的一个子集)巨噬细胞浸润但不能激活居民提供的小胶质细胞(24]。然而,小胶质细胞和巨噬细胞的相对贡献仍需要进一步的澄清。
2.3.2。炎症细胞Soma的事件受伤的神经元
类似于视觉系统,人们不应该只考虑在受伤部位急性炎症本身也向细胞soma axotomised神经元。然而,脊髓是一个更加复杂的结构比视神经。而后者只由RGC的轴突,脊髓是一个组织性结构组成不同类型的神经元和轴突97年]。axotomised轴突的细胞体脊髓损伤后驻留在不同的位置,具有挑战性的一个明确的研究炎症引发事件。它一再表明,脊髓损伤普遍存在诱导小胶质激活不同的大脑区域,也在地区的细胞体下行轴突束位于(98年- - - - - -One hundred.]。然而,这主要是与认知障碍和神经性疼痛的伤害和没有再生的过程。因此,修改这些炎症反应是否会有助于增强再生脊髓的仍然是难以捉摸的。
3所示。成功的耦合在斑马鱼神经炎症和中枢神经系统的再生
自从成年斑马鱼许多中枢神经系统损伤后功能恢复的能力,包括视觉神经和脊髓损伤(27),他们提供了一个有吸引力的方法研究炎症过程的相互作用和中枢神经系统修复regenerative-supporting设置。研究哺乳动物可能受益于比较研究斑马鱼。在其他的优势,这个物种提供了一个示例的急性炎症可以导致成功的轴突再生。重要的是,斑马鱼免疫系统非常类似于哺乳动物。主要免疫细胞谱系在斑马鱼已确定,和许多免疫受体类、信号通路和炎症介质也守恒(101年]。
3.1。急性炎症在斑马鱼视神经再生
同样在斑马鱼,视神经损伤模型。然而,在哺乳动物相比,大量的RGCs进行视神经损伤后细胞凋亡(5,102年),绝大多数的斑马鱼同行似乎保护和生存病变(103年,104年]。在随后的再生过程中,受损的RGCs再生轴突和reinnervate目标区域在大脑中,视神经的顶盖是迄今为止最重要的(105年- - - - - -107年]。重建突触联系非常准确和视觉功能最终复苏,如通过各种vision-guided行为分析(27,104年]。
虽然完美的视神经损伤后再生反应斑马鱼是众所周知的,潜在的细胞和分子基础不太好理解。然而,基因表达模式分析视神经受伤后已经进一步功能研究提供了一个框架(108年,109年),和最近的努力已经开始揭开调节机制(在[最近审阅的110年])。值得注意的,没有在受伤部位形成胶质瘢痕组织。这可能是由于缺乏星形胶质细胞在斑马鱼。相反,放射状胶质细胞被认为接管至少部分哺乳动物斑马鱼星形胶质细胞在中枢神经系统的功能。因此,缺乏regeneration-inhibiting胶质在受伤的情况下,可能在某种程度上解释为哺乳动物的星形胶质细胞之间的功能差异和斑马鱼径向神经胶质111年]。
的重要性,有证据支持的假设急性视网膜神经炎症可能会提供正确的上下文为再生反应的起始。首先,急性炎症反应后观察视神经挤进鱼,已建议积极促进再生。更具体地说,在视网膜小胶质细胞/巨噬细胞数量的增加明显从视神经粉碎后3天起但解决损伤(大约3周后103年]。而且,intravitreal酵母聚糖的应用,这导致了大量的中性粒细胞和小胶质细胞/巨噬细胞在视网膜上,有效地刺激视神经再生在斑马鱼103年)(图1(c))。值得注意的是,应用酵母聚糖有关老鼠视网膜的折叠和视网膜脱离(112年]。虽然这不能完全排除,这些影响没有被报道在斑马鱼。在我们的实验室中,我们已经能够确认intravitreal的积极影响酵母聚糖注射的再生过程。酵母聚糖政府前3天视神经损伤高度刺激RGC轴突再生,评估在伤后7天内通过顺行生物胞素跟踪如前所述[113年,114年]。的确,神经移植的视顶盖被发现zymosan-treated组显著增加,表明炎症刺激视神经损伤后的再生反应加速在斑马鱼(图2)。因此,在斑马鱼广泛炎症细胞似乎对再生的影响。
(一)
(b)
第二,最近的证据表明,在斑马鱼细胞因子il - 6总科以自分泌/旁分泌的方式促进轴突再生,尤其是生活的地方,而不是据或il - 6,似乎是参与。生活是调节视网膜损伤的鱼和建议发挥有益作用在再生过程的早期阶段115年,116年]。惊人,与哺乳动物相似,斑马鱼的内源性表达Socs3a也抵消视神经损伤后再生,增强RGC也证明了这一点Socs3a击倒后,轴突再生。然而,尽管这种抑制通路的激活,斑马鱼仍然具有强劲的轴突再生的能力115年]。此外,抑制mTOR活动妥协视神经再生。mTOR这表明一个支持性的角色,虽然它似乎是辅助而不是必不可少的斑马鱼轴突再生(117年]。显然,在斑马鱼因素抵消再生不缺席,但进化似乎提供了一种克服这些抑制机制。成功再生的关键在哺乳动物可能驻留在之间找到一个适当的平衡增长抑制和刺激1,110年]。
3.2。急性炎症在斑马鱼脊髓再生
模型来研究脊髓再生在成年斑马鱼发育良好,在脊髓损伤是紧随其后的是一个自发的再生过程。一个完整的脊髓横断后,growth-permissive胶质细胞之间形成桥是吻侧和尾病变部位118年),两周后损伤,脑脊髓轴突横断网站以外的开始再生。这个轴突再生与功能恢复,大多数鱼获游泳能力的损伤[5至8周后27,119年]。值得注意的是,所有轴突的再生潜力不等于在脊髓轴突类型只显示一些可怜的再生(27]。除了轴突再生,再生神经发生也被描述在斑马鱼脊髓损伤后。运动神经元和不同类型的中间神经元产生放射状胶质细胞在该地区毗邻受伤网站(120年]。已经证明了一些新生成的运动神经元可能甚至可以联系他们的外围肌肉目标,表明有效的集成到现有的脊髓网络(121年]。然而,由于这只适用于少量的新生的运动神经元,它仍不确定是否再生神经发生明显有利于功能恢复(122年]。
斑马鱼脊髓损伤导致急性炎症反应,包括小胶质细胞的激活和monocyte-derived巨噬细胞(123年,124年]。然而,它的功能对再生过程的贡献基本上仍是无人(125年)(图1(d))。一项研究报告,lysophosphatidic酸促炎但antiregenerative影响脊髓损伤后,在斑马鱼和小鼠(126年]。然而,这并不完全排除炎症细胞的有益作用的可能性,因为他们的表型可以不同在不同类型的刺激,如上所述。除此之外,它已经表明,斑马鱼Ptena消极地影响脊髓损伤后再生,这一发现镜子观察哺乳动物(127年),可以与炎症通路,如上所述。最后,在斑马鱼模型的运动神经元消融,从脊髓运动神经元再生祖细胞,小胶质细胞/巨噬细胞聚集在病变部位提出在再生中发挥有益的作用。的确,通过用地塞米松治疗抑制免疫反应,合成糖皮质激素抗炎作用[128年)显著抑制运动神经元再生(129年]。然而,深入描述急性炎症的作用缺乏斑马鱼脊髓再生。
3.3。急性炎症在其他斑马鱼再生模型
存在被提出是成功的一个重要支撑斑马鱼再生在其他中枢神经系统损伤模型。与哺乳动物相比,锐器伤发生在中枢神经系统是紧随其后的是大量的神经细胞死亡,反应性胶质增生,阻碍增长的最终形成胶质瘢痕(28,130年- - - - - -132年),斑马鱼可以从这种损伤恢复。尽管细胞死亡和反应扩散小胶质细胞,少突胶质细胞,和其他细胞中观察到的斑马鱼,解决速度很快,而且没有证据表明胶质瘢痕组织可以找到(28,29日,132年]。此外,斑马鱼能够发起大规模再生神经发生,以弥补失去的神经元。这些新生成的神经元来自增殖径向神经胶质细胞(133年]。重要的是,它已经被提出,作为一个有益的急性神经炎症新创的监管机构在斑马鱼神经发生。全身治疗与地塞米松的数量减少了小胶质细胞/巨噬细胞在病变部位,恰巧与减少径向扩散神经胶质和新生的神经元,从而防止刺端脑损伤后再生(29日]。此外,白三烯信号通路似乎是炎症反应的一个关键组件和白三烯C4 (LTC4),这些信号通过半胱氨酰白三烯受体1 (CysLT1),发现初始化是必要的和充分的神经祖细胞增殖和随后的神经发生。最终,炎症似乎积极影响斑马鱼中枢神经系统的修复能力(28,29日,134年,135年]。
3.4。巨噬细胞极化在斑马鱼
最近,M1, M2-like巨噬细胞也被观察到具有斑马鱼子集。他们表达的一些典型的哺乳动物同行的标记。在幼虫鱼尾鳍截肢或细菌感染后,这些巨噬细胞表型是激活时间的方式。镜像成功的伤口愈合在哺乳动物中,monocyte-derived巨噬细胞被雇来的伤害,首先采用促炎M1-like表型。在后面的阶段,这种表型逐渐转换为M2-like,包括中间表型M1和M2标记表达(136年]。这种顺序M1-M2反应应该是最优的再生和对比绝大的促炎M1小胶质细胞/巨噬细胞在哺乳动物中枢神经系统损伤后观察。尽管证据仍然需要来自其他斑马鱼再生模型,本研究提供了一个第一指示功能相似的小胶质细胞/巨噬细胞在斑马鱼和哺乳动物。
4所示。Inflammaging的影响
迄今为止,大多数研究针对诱导哺乳动物中枢神经系统再生的年轻人已经完成了动物。然而,老化的影响不容忽视的再生机制。成年哺乳动物中枢神经系统的再生能力有限在老龄化的进一步下降,妥协和老化过程的实现治疗策略(137年]。这是一个大问题,尤其是因为衰老是许多神经退行性疾病最重要的危险因素,因此再生治疗老年人最需要的。重要的是,免疫系统受到老化,增加另一个这个问题的复杂性。在这里,我们将专注于小胶质细胞的生理学和血源性巨噬细胞在老龄化背景下,修复中枢神经系统损伤后的后果。
4.1。Inflammaging在哺乳动物中
我们认识到哺乳动物衰老伴随着一个低级,慢性炎症状态,也称为“inflammaging”和可以被认为是免疫衰老的表现34,138年,139年]。Inflammaging是一个系统性的现象,也会影响中枢神经系统。在啮齿动物视网膜,这与形态变化和小胶质细胞的功能障碍(32,140年]。这包括轻微但在小胶质细胞密度显著增加,也观察到在其他大脑区域(141年,142年),但不是所有143年,144年]。对于这一现象的一种解释可能是减少个人小胶质细胞的功能,从而导致更多的细胞(的必要性32,145年]。其次,整个视网膜小胶质细胞的有序分布似乎恶化在老化:他们从内视网膜向外围迁移,积聚在视网膜下空间,通常缺乏小胶质细胞(141年,142年]。此外,老年视网膜小胶质细胞显示减少arborisation和慢过程能动性,这可能妥协他们的动态测量行为,进一步表明功能缺陷(141年]。类似的观察在其他大脑区域(146年,147年),有越来越多的证据能力的下降与年龄相关的小胶质细胞在中枢神经系统执行正常任务。
此外,小胶质细胞免疫生理学发展与年龄相关的变化。有证据表明,他们采取一个改变,更多的炎症状态,增加激活标记和促炎细胞因子的表达32]。这种现象也被称为小胶质敏化或“启动。”事实上,小胶质反应压力或破坏环境线索从本地或周边增加老年个体,以及由此产生的炎症反应比年轻人更明显(148年,149年]。因此,虽然看似矛盾,与小胶质衰老相关的功能障碍可能是伴随着夸张的对压力的反应或受伤,因为小胶质启动(149年]。小胶质功能的重要性,这些与年龄相关的变化可能会使中枢神经系统神经退化,但也可能高度影响再生能力(33,150年]。
4.2。Inflammaging在哺乳动物中枢神经再生的影响
由于小胶质启动,不利影响免疫反应的损伤可能在年龄提升个体,从而抑制炎症的有益方面,进一步限制再生能力。一些研究已经为这一假说提供了证据在不同损伤模型。首先,创伤性脑损伤后,小胶质反应被发现的确是更加明显,长期与年轻人相比,老年小鼠151年]。另一项研究表明,创伤性脑损伤导致老鼠岁大的病变。同时,免疫激活是夸张的,赞成的比率增加抗炎小胶质细胞/巨噬细胞已经证明(152年]。其次,减少功能恢复老化后也观察到在小鼠脊髓损伤后,与il - 4受体的感应能力(IL-4R)在小胶质细胞表达。作者认为老年小鼠受损的复苏与降低响应小胶质细胞/巨噬细胞il - 4,从而转向促炎细胞因子激活(153年]。最近,这个研究小组还演示了一种与年龄相关的脊髓损伤后巨噬细胞il - 10表达下降。由于il - 10是M2-like激活的关键指标,这在抗炎巨噬细胞的数量减少,从而扰乱了巨噬细胞表型之间的平衡,想必是观察到的障碍与年龄(功能恢复154年]。最后,与年龄有关的症状的恶化后还发现了小胶质细胞损害视网膜。在激光损伤模型中,衰老小胶质细胞反应更慢;也就是说,他们的流程能动性和迁移率降低。此外,衰老小胶质细胞在受伤部位仍然存在较长时间比年轻成人同行,表明解决炎症反应迟钝在衰老。不幸的是,与年龄相关的损伤严重程度的差异和功能恢复没有解决在本研究141年]。最终,小胶质细胞的老化和血液巨噬细胞无疑会影响中枢神经系统损伤后的再生能力。
4.3。Inflammaging在斑马鱼再生潜力的影响
最近,斑马鱼已成为一个有价值的人类衰老模型。大量证据指向衰老特征在斑马鱼的存在,也在中枢神经系统(看过的35])。因此,它是一个有吸引力的生物模型之间的关系,阐明衰老和再生能力。年龄相关性脊髓的再生能力下降已经建议(155年),基于早期发现在金鱼156年]。然而,一个全面的研究衰老在斑马鱼中枢神经系统轴突再生的影响仍缺乏,以及炎症的影响尚未研究。目前,唯一的证据显示,老年性改变免疫系统可能构成对衰老的再生能力减弱鱼来自于视神经remyelination的典范。值得注意的是,在啮齿动物和斑马鱼,恢复年轻的髓鞘高个人但减少老化。有人建议,在斑马鱼岁视神经髓鞘脱失减少remyelination是不良反应的结果小胶质细胞/巨噬细胞。事实上,虽然小胶质细胞/巨噬细胞病变部位被雇来在年轻人在受伤后四天,他们的数量在这个时间点不明显不同于鱼岁天真的条件(157年]。总的来说,尽管改变炎症与减毒再生在老化已经提出,(inflamm)在正常老化的影响几乎完美的斑马鱼CNS再生过程是研究并等待进一步深入的描述。
5。结论
在过去的几年中,神经退行性疾病和中枢神经系统创伤主要关注神经科学研究中,许多研究致力于细胞和分子的说明,造成他们的病理学变化。先天免疫系统无疑是参与许多中枢神经系统条件的发病机理,然而越来越多的证据表明,它还可以再生过程进行了有益的贡献。事实上,平衡的炎性细胞的活动,其中小胶质细胞和血源性巨噬细胞是研究最多的,已经被证明可以改善形态和功能恢复在视神经损伤后,脊髓损伤模型。
与哺乳动物不同的是,斑马鱼拥有一个强大的中枢神经系统损伤后再生能力,导致成功的修复和似乎与有利的炎症状态。控制炎症的机制,进一步揭示和再生过程可能会提供卓有成效的见解,可能导致创新的人类患者治疗目标的识别。
值得注意,我们预见到一个重要的障碍将会被小说发展的中枢神经系统再生策略从基础研究到临床应用,是衰老过程的影响已经有限的再生潜力的哺乳动物。由于先天免疫系统受到衰老,它是假定在岁个人对损伤的反应也不同。增加的证据产生不利影响的inflammaging再生结果是新兴的,但是进一步深入的描述在哺乳动物和斑马鱼是非常必要的。
缩写
| AAV: | 腺相关病毒 |
| 阵营: | 环腺苷酸 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| 据: | 睫状神经营养因子 |
| CysLT1: | 半胱氨酰白三烯受体1 |
| GCL: | 神经节细胞层 |
| hIL-6: | 恶性细胞因子il - 6 |
| IL-4R: | il - 4受体 |
| IPL: | 内网状层 |
| JAK / STAT: | Janus激酶/信号传感器和催化剂的转录 |
| 生活: | 白血病抑制因子 |
| LTC4: | 白三烯C4 |
| mTOR: | 哺乳动物雷帕霉素靶 |
| NFL: | 神经纤维层 |
| OPL: | 外网状层 |
| PTEN: | 磷酸酶和tensin同族体 |
| RGC: | 视网膜神经节细胞 |
| Rheb1: | Ras同族体丰富大脑1 |
| SOCS3: | 抑制细胞因子信号3 |
| TLR2: | toll样受体2 |
| 玛格: | Myelinassociated糖蛋白 |
| OMgp: | Oligodendrocyte-myelin糖蛋白。 |
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者支持的经济大力神格兰特(AKUL / 09/038)和国家研究委员会资助的KU鲁汶(KU鲁汶BOF-OT / 10/033)和佛兰德促进科学研究所(FWO和VLAIO)。