文摘
最近的流行病学研究证据表明心血管疾病的急剧增加,尤其是与世界人口的老化有关。在老化过程中,进步的障碍的心血管功能受损的结果组织能力保护心脏免受压力。在分子水平上,事实上,一个细胞过程的逐步走软调节心血管体内平衡发生在衰老细胞。动脉粥样硬化和心脏衰竭尤其与体内心血管衰老,也就是说,有丝分裂的细胞无法进展计划,直到完成胞质分裂。在本文中,我们探索细胞衰老的内在和外在原因及其在心血管疾病的发病中的作用。此外,我们解剖老化的影响心脏内源性和外源性水库的干细胞。最后,我们提供了一个概述再生医学的策略上,一直在追求先进的心脏恢复活力。
1。介绍
心血管疾病影响全世界数以百万计的患者死亡率和并发症的主要原因。多亏了难以置信的技术进步意识到在第二次战争期间(1945 - 1964)在西方国家,整整一代的人们开始受益财富的增加和改善生活质量和寿命1]。
对于这一代人和那些来,长寿命与心血管疾病的急剧增加,有关主要与衰老有关。这至少部分是因为细胞过程的渐进损伤心脏和血管调节体内平衡,最终导致心血管疾病的发展。事实上,分子机制,保护心脏免受压力由衰老表达下调,使心肌更容易受伤害。疾病,如动脉粥样硬化、心肌纤维化和心肌病,失败往往与心血管组织细胞进入细胞周期,即衰老,由于内源性或外源性原因。
本文将专注于心血管疾病与衰老,衰老的影响心脏内源性干细胞资源,和再生医学的潜在策略适用于保持年轻和健康。
2。积极和消极的影响衰老在心血管疾病发病和进展
细胞衰老已经长时间不可低估的生物过程,即使它在1961年被发现海弗利克和运算2]。越来越多的文学为代表的在最近几年,衰老是一个重要的功能参与组织内稳态的维护,以及更广泛地研究了细胞凋亡。
有丝分裂细胞可能接受衰老未能复制。与静止状态,细胞是可逆的休眠,衰老与一个活跃的新陈代谢发生在细胞进入细胞周期,但得到的动作停在G1期特定抑制剂(如综述(3])。
虽然普遍接受作为一个老龄化带来的现象,衰老也可能发生在胚胎发育的生物学意义代替瞬态结构或与其他的特定类型的细胞(3- - - - - -5]。这在一定程度上是相互矛盾的拮抗基因多效性的假设作为一个进化的理由衰老。事实上,这是乔治·j·威廉姆斯观察第一,它可以被描述为一个自适应的事件在进化过程中,因为一些遗传性状证明是有益的在最初的生命阶段,但不利的幸运(6]。
衰老在成人组织可分为两个主要的子分类,基于底层的分子机制:复制(或内在),由于端粒缩短,和应激反应活性氧(ROS)和/或致癌基因(7- - - - - -9]。
细胞衰老基因的激活程序提示一系列的分子变化,主要是影响细胞周期,细胞外基质(ECM),分泌的生长因子和炎症介质。
更详细的描述引发刺激和分子途径参与一些心血管疾病的发病机制将提供如下。
衰老细胞可能在文化典型的形态学特征,很容易被认出来,平面度,增大,空泡形成,multinucleation,逐步减少核扩散。
细胞衰老的特征的溶酶体immunodetection表示β(也称为senescence-associated牛乳糖活动β牛乳糖活动),脂褐质苏丹黑B染色后呈现明显,downregulation核扩散的标记,例如,phosphohistone 3和ki - 67,减少5-bromodeoxyuridin整合,确定异染色质疫源地,衰老的增加表达介质(如p15, p21 p16, p27、和ARF)和金属蛋白酶。如前所述,衰老细胞的表型特征是自己分泌的几个特定的促炎细胞因子和生长因子(例如,il - 6、引发和TGF -β)[10]。赋予这个senescence-associated分泌表型(SASP),细胞发挥旁分泌影响邻近细胞,以及一个自分泌调节(11]。
因此,衰老的作用在各种疾病越来越多的研究在过去几年。在心血管疾病中,动脉粥样硬化和心脏衰竭的进展已被证明是最深刻与细胞衰老有关。
2.1。动脉粥样硬化病变
Senescence-associated改变通常观察到血管细胞收获从动脉粥样硬化区域12- - - - - -16]。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性血管疾病,内层的内皮细胞层的发展从最初的功能障碍的逐步发展先进的粥样硬化斑块(17]。
高血胆固醇水平,炎性细胞因子,生长因子,血管紧张素ⅱ,高血糖,及其相关先进的糖化终端产品(年龄),是强大的外在刺激血管细胞衰老(17]。端粒缩短和Ras途径的激活被认为是固有血管衰老触发器(17]。
此外,线粒体被显示在动脉粥样硬化病变的发展起着重要的作用。事实上,线粒体功能障碍,mtDNA突变,和/或释放mitochondria-specific ROS衰老内皮细胞和平滑肌细胞被认为是进一步假定的动脉粥样化形成的原因(18]。
最近审查(19,20.),血管细胞衰老的分子基础涉及多个基因(如克罗索)和蛋白质(例如,克利斯托progerin, JunD, p66人体自燃,β淀粉样肽)。
复制衰老在血管细胞激活分子途径类似于引发DNA损害后造成的外部代理。压力诱导的类型学也经常发现从动脉粥样硬化血管内皮和平滑肌细胞组织。各种途径感兴趣血管DNA损害细胞衰老,大多数集中在激活的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(p21 p15、p16和p27、和/或p53)。细胞周期进展是相反的表达下调的介质,例如,derepressing 2细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的基因编码。这样可以防止细胞周期蛋白依赖性激酶(1、2、4、6)细胞周期蛋白(A、E、D)和表达下调肿瘤抑制基因RB。因此,血管细胞被逮捕的差距1阶段的有丝分裂复制周期(如综述(3])。
除了提到DNA的伤害途径,激活核因子NF -κB和CCAAT / enhancer-binding蛋白质-β通路衰老血管细胞激活SASP所需的项目,其中包括il - 6的分泌,引发,巨噬细胞和单核细胞的趋化因子,活化剂(MCP、MIP、TNF -αTGF -β,和gm - csf)以及ECM蛋白酶3,21]。有趣的是,平滑肌细胞分泌也procalcific因素,如RUNX-2,碱性磷酸酶,胶原蛋白,矩阵杯子蛋白质,BMP-2 [12,22]。
血管平滑肌细胞的检查参与组成分泌腺蛋白水解,连同ROS和招募巨噬细胞释放的酶,有助于破坏动脉粥样硬化斑块稳定帽地区通过ECM重塑23]。
此外,还内皮一氧化氮合酶(以挪士)和环前列腺素途径导致衰老的内皮细胞受损硬化的区域(14,24- - - - - -26]。
越来越多的证据表明一氧化氮(NO)之间的串扰信号和氧化应激的发生与年龄相关的血管疾病的发病和进展,如高血压、心力衰竭、缺血和中风。因此,不被视为一个新兴的分子目标发展的心脏和脑血管疾病的新治疗策略,特别是老年患者。因此,如今,几个natural-derived化合物或药理抑制剂被提议作为调节器NO-mediated通路的人口。奇怪的是,血管衰老被认为是有利影响动脉粥样硬化的发展。特别是,多态性分析在人类和动脉粥样硬化小鼠模型表明,低水平的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,特别是CDKN1 CDKNA2,增加开发粥样硬化病变倾向(27,28]。在其他全基因组关联研究,主动脉瘤和CDKNA2多态性之间的联系和CDKNB2已经证明(29日]。
另一方面,其他的研究支持的衰老引起的血管细胞病理恶化。事实上,内皮细胞的激活衰老程序分泌高水平的ICAM-1, PAI-1, il - 1α和显示减少脂质代谢能力30.- - - - - -33),这可能会加重动脉粥样硬化。
最近表明,内皮SASP,特别是其microvesicular组件,能够刺激出现钙化的骨蛋白的过度表达,例如,膜联蛋白和bmp, Ca的增加2 +内容(34]。
典型特征、触发器和动脉粥样硬化的血管衰老的影响总结表1。
2.2。心脏衰竭
一个潜在的心血管衰老是白细胞端粒长度的预测生物标记。值得注意的是,它缩短与一些心血管疾病,包括动脉粥样硬化、主动脉瓣狭窄和血栓形成。此外,它还与这些疾病的主要风险因素,比如高胆固醇血症和高血压。白细胞端粒长度与斑块进展负相关,但也心力衰竭(HF),严重的慢性疾病的特点是膨胀和心室壁的厚度下降。高频是所有心血管疾病的最后阶段和结果在一个进步的全球心脏功能减弱,这是相关功能失调的肥厚性和终末分化心肌细胞的凋亡状态33,35- - - - - -40]。
除了细胞凋亡、自噬是一个至关重要的老化期间维持细胞内稳态机制,因为它确保了删除功能失调的细胞器和错误折叠的蛋白质显著增加,衰老的器官。一般来说,老年病人减少了自噬的水平,可能由于氧化应激的高程。在这方面,它已经表明,小鼠的心脏删除Atg5 associates衰老的早期迹象,积累的线粒体功能失调,肌节结构混乱,与年龄相关的心肌病(41]。同样,老鼠缺乏帕金逐渐表现出心脏功能下降和生存42]。连贯,调制的实验证据表明,自噬可能减缓或防止心脏衰老。例如,刺激mitophagy(即。,autophagy of mitochondria) with spermidine, a natural polyamine, was found to preserve cardiac function in old mice [43,44]。同样,抑制miR-22的表达升高的报道是年龄在平行于自噬活动减少,心肌救援自噬,改善心脏功能在老老鼠(45,46]。
炎症改变,内皮细胞和心肌细胞肌原性的表型也观察到衰老的事件发生在失败的心。特别是,大多数这些变化相关的突变基因的aging-dependent表现参与钙循环和信号。肌浆网钙腺苷三磷酸酶的活性,也就是说,SERCA2,隐钙素显著降低衰老期间(47,48),由于这些蛋白的表达水平较低。也同样,Ica,即l型钙电流,减少,常常完全灭活。在这种情况下,肌浆网有一个大大减少钙离子浓度,因此,钙瞬变振幅和传播的结果是受损的。
然而,其他途径参与心率调制可能受到老化,例如,当心脏交感神经支配。事实上,儿茶酚胺吸收减少在衰老心脏神经细胞以及对异丙肾上腺素(49]。尤其是降低肾上腺素再摄取是生理补偿减少的动脉压力反射响应(49]。此外,去甲肾上腺素转运体表达下调在老化,导致损伤的神经递质再摄取和随之减少的正性肌力作用[50]。
人类的K+通道ether-a-go-go基因(hERG)也可能感兴趣的年龄相关性突变导致节奏不稳定,以及无序的结构sarcomeric结构和myofibrillary蛋白质,突变的小鼠模型的研究表明hERG同族体(51]。
然而,所有这些体内损伤的增加的脆弱性的单个细胞,因此整个心肌心律失常事件发展。事实上,这些事件是典型的老年病人,因此提交ICD植入。
除了心脏细胞和神经元细胞衰老影响血管腔室,例如,影响冠状微循环。
Cardiomyopathy-induced高频有非常相似的迹象为动脉粥样硬化描述。此外,它已经表明,衰老会使线粒体烟酰胺腺嘌呤核苷酸组蛋白脱乙酰酶(SIRT) 3,与外膜细胞损失和内皮功能障碍相关,进一步加剧了伴随糖尿病条件的情况下(52]。
在风险因素的存在,如肥胖,体内微血管稀疏与脂肪组织激活亚当17 /别说话的基因,编码的金属蛋白酶能够分裂出活跃的肿瘤坏死因子-α多肽pro-TNF -α。也方便了ADAM-17 /别说话超表达的损失负监管caveolin-1,类似地减少肥胖病人[岁53]。
在急性心肌缺血的设置,senescence-associated基因的激活计划招募成纤维细胞可以被认为是一个保护机制从endothelin-1-mediated心脏纤维化54,55]。
表2提供了一个概述图经典迹象,衰老的原因和后果心脏衰竭的设置。
与年龄相关的事件的详细描述不可逆转影响心脏功能提供了在这些建议的评论文章3,20.,56]。
此外,其他心血管疾病、动脉瘤和外周动脉疾病有很强的关联与细胞衰老的发生和ECM组件感兴趣的组织和可能涉及的起源心力衰竭(57- - - - - -62年]。
3所示。组织开发、再生和衰老的心
在个体发育过程中,心脏来源于胚胎的中胚层组织心原性的盘子。由此,原始心管的发展,循环和转折,最后形成了心房,心室,流出大片(63年]。
更准确地说,两个核心领域严格的附近和关系构成了原始的心脏组织。特别是细胞心脏新月的元素,或前心脏领域,将主要开发左心室和心房,而第二心脏的领域将主要在右心室流出道,小贡献心房(64年]。事实上,细胞导致心脏的发展源自几个来源。最近证明,Isl-1祖细胞会引起心房和流出道遵循不同的专门化。表达式Isl-1祖细胞的心脏同源框Nkx2.5和模式的基因Wnt-2与分化向心房表型相关。右心室流出道和的发展,同样的祖细胞获得不同的表型,表达Nkx2.5 Mef2-c myocyte-specific基因,转录因子基因T-box 1, Fgf-8/10纤维母细胞生长因子基因。其他Isl-1细胞,coexpressing早期内皮标记Flk-1,更参与内皮细胞的形成的心内膜层或血管。立即产后生活,Isl-1细胞和cardioblasts逐渐分化成成熟的心肌细胞(64年,65年]。
额外的细胞不成熟和塑料特性已确定在心脏。特别是,心脏干细胞和祖细胞被检测到,远离儿童及成人心脏组织。这些细胞表达典型的造血标志,也就是说,c - kit,结合其他蛋白和转录因子,例如,造血Sca1, CD34,和/或cardiac-committed Mef2-c GATA-4或内皮细胞CD31。心脏干细胞已被证明可能是所有心脏的血统(66年- - - - - -70年]。
进一步的细胞特别感兴趣的心脏组织的心外膜的干细胞。通过他们的名字,这些细胞可以检索心外膜和确定肿瘤蛋白的表达,并通过Wt1基因(71年]。
外源性细胞用塑料特性可以参与器官发展也在其他阶段。神经嵴细胞元素导致远端流出道的建设,工作心肌,神经胶质,神经组织在妊娠后期(72年]。此外,内皮祖细胞参与新血管的形成在成年生活73年]。
尽管几个心脏干细胞和祖细胞的存在,心无法接受持续的自我更新,特别是在广泛的损害。这个属性是它的主要功能,也就是说,注入血液在整个身体,消耗了大量的能源资源。
在妊娠期的最后阶段,新生儿心肌细胞退出细胞周期重返地球。事实上,立即产后时期,细胞接受一个不完整的有丝分裂和心肌中可以看到有两个或多个核,由于无法进展karyo——或胞质分裂74年,75年]。事实上,他们修改他们的增长形态增生性肥厚性,不会进入细胞周期。实际上,Ahuja等人证明了一个预备去分化过程,包括myofibrillary拆卸和重新组装的周期,有必要对心肌细胞分裂(76年]。然而,一项研究的基因细胞命运映射Zhang et al的集团透露,鼠标成熟的心肌细胞在体外接受dedifferentiation-proliferation和多功能展示能力68年]。
心脏干细胞保持塑料在成年生活的能力,但仍静止在特殊的微环境,即心脏位置,重新激活取代心肌细胞的生理损失。然而,激活细胞周期只在心脏干细胞不足以面对大损失发生在脑缺血发作后的心脏细胞。
心脏的代谢转换持续哺乳动物物种的象征,而不是其他的脊椎动物。蝾螈、蝾螈和斑马鱼对心脏损伤诱导芽组织,作为epimorphic再生的一部分(77年]。这个程序实现了在成熟的心肌细胞,通过细胞循环激活ECM的降解,和相对较低的炎症反应,由一个缺乏适应性免疫78年),组织特别贫穷的成纤维细胞(79年]。相反,哺乳动物有更高的成纤维细胞/心肌细胞比率;因此,基因的upregulation ECM合成和强大immunoinflammatory响应规定的结果损害响应对疤痕形成。
4所示。内源性干细胞衰老事件水库的心脏和心脏细胞疗法
从他们的发现,心脏干细胞研究了集中发展心脏细胞疗法治疗器官衰竭。心脏干细胞可以培养在体外通过代cardiospheres (CS),然后扩大连续cardiosphere-derived细胞(cdc)临床应用(66年- - - - - -69年]。与其他分化细胞的心脏,心脏干细胞可能接受衰老,减少端粒长度和端粒酶活性,p16的表达INKAp21和CIP和il - 6, IGFBP7-enriched SASP [80年]。
衰老的分子发病机制在这些细胞还没有完全阐明。心脏利基富含纤连蛋白,因此应该代表一个保护环境,,很明显,不排除干细胞调节aging-inducing触发器。此外,还衰老的利基ECM是一个潜在的目标。
独立于他们的本地化,衰老干细胞衰老期间往往会积累。中村等人表明,增加表达的Wnt抑制剂Sfrp1,连同更高水平的p16和特殊SASP,是典型的人类疾病预防控制中心的旧课题(65 - 83年),相比那些来自年轻的(2 - 65年)(81年]。Piegari等人最近的一项研究证明,antitumoral药物阿霉素对其毒性也在心脏干细胞诱导心脏干细胞衰老。事实上,端粒缩短,受损的迁移和分化在anthracycline-treated证明人类细胞(82年]。此外,他们的数量、自我更新和clonogenicity在老年性心血管疾病能力降低,影响心脏功能(35,80年,83年- - - - - -85年]。有趣的是,吴等人最近在一个小鼠模型,虽然年龄动物在生理环境中拥有一个显著的心脏干细胞的数量,这些在几个生物活性的功能失调的结果,维生素的新陈代谢和酪氨酸,昼夜节律,补充凝血级联。因此,细胞增殖,多能——和分化能力受损(86年]。
除了anthracycline-induced伤害,一个强壮的身体介绍了其他证据表明,表观遗传修饰在心脏干细胞衰老的87年]。
除了居民心脏干细胞,衰老也会影响外生水库,用于生理和病理研究了心脏重构和开发新的干细胞疗法。造血干细胞(HSC),事实上,被广泛应用于这一目标,因为他们相对容易选择通过一个统一的细胞表面分化标记用于cytofluorimetric排序(88年]。这些细胞存在于骨髓,可以动员,以应对各种各样的信号(89年]。诱导静止,过度凋亡和Abcg2运输车,glycolysis-mediated ATP生成,端粒缩短,线粒体突变积累,并降低ROS生产集体把这些细胞变成衰老状态,没有持续的自我更新能力和分化90年- - - - - -93年]。有趣的是,尽管大量的检索步骤在老人的心里,这些经历大幅降低克隆多样性和开关向骨髓血统,因此削弱他们的再生能力94年]。早期的承诺,动员肝星状细胞,内皮祖细胞(epc),也可能表现出衰老的特征,例如,加剧ROS生产由于中血管紧张素ⅱ和诱导细胞凋亡增加,既可以潜在的水平降低SDF-1 [95年,96年]。
支持HSC的性能,间充质干细胞(msc),最初认为仅存在于骨髓,可以发现在各种不同的组织和执行细胞疗法被广泛研究。例如,控制脂肪基质细胞(ASC)命运表观遗传调控可能是一个有趣的工具来提高心脏的承诺,这些细胞的再生能力。岁msc显示经典衰老表型和证明减少迁移能力,可塑性降低(97年),改变他们的免疫调节能力,也就是说,这些细胞的最引人注目的特性之一(88年,98年- - - - - -One hundred.]。
表3总结了二者的变化特点,疾病预防控制中心,肝星状细胞,内皮祖细胞,msc在细胞衰老。
5。振兴生物技术:Antisenescence再生治疗和疾病建模
尽管衰老最初描绘成一个有益的程序激活机体消除年龄,不正常的变异细胞,科学家仍在争论它真正的生物学意义(3,80年,101年,102年]。
细胞间隙是最后和衰老进程的最关键阶段。如前所述,在心血管组织非常丰富的分化以及干细胞/祖衰老细胞。此外,细胞间隙已经回归的几个相关的疾病,如神经退行性疾病和癌症103年,104年]。
表明,衰老癌症组织中,细胞间隙受损是由于突变细胞周期与检查点相关的基因,例如,p53,严重的有害影响肿瘤恶化[105年]。
事实上,它是迷人的,进化低等生物,单细胞纤毛虫原生动物和多细胞基底后生动物,海绵,刺丝胞动物,和扁虫,不显示衰老和能够留在quasi-immortal状态(106年),首先芬奇于1994年定义为微不足道的衰老(107年]。几年后,德格雷等人介绍了细微衰老工程的概念,以涵盖所有的生物医学策略应用到复杂有机体的身体恢复活力,两侧对称越高(108年]。
心的追求永生,已经探讨了一些治疗方法,如新药,心脏细胞治疗、组织工程策略(表4)。
自然启发的药物已经制定的直接观察分子途径参与衰老。Demaria等人证明了政府的重组血小板源生长factor-AA (PDGF-AA),通常出现在检查参与组成分泌腺SASP,可以加速伤口愈合组织修复受损的小鼠模型(101年]。
此外,抑制剂的基因通路参与伴随老化细胞凋亡显示senolytic活动。例如,它已被证明,antitumoral代理panobinostat目标积累能够有效清除衰老细胞。组蛋白去乙酰酶抑制剂的抑制剂已经获得FDA批准几位恶性肿瘤的治疗109年]。
同样,desatinib和槲皮素能一致行动清除衰老脂肪细胞和内皮细胞在动脉粥样硬化病变,通过抑制细胞死亡监管机构bcl - 2 (110年]。BH3模仿抑制剂作用于相同的基因,abt - 199, abt - 263和abt - 737诱导衰老HSC的间隙,从而增加扩散的健康的111年]。
外源性il - 10的政府尤其有利于心肌梗塞的临床治疗。事实上,荣格等人证实il - 10,抗炎细胞因子M2巨噬细胞分泌,能够刺激单核细胞极化对成纤维细胞的再生和激活,对左心室功能的积极作用和扩张(112年]。类似的效应也可以通过调节催化剂的sirt - 1基因(113年]。类似地,老年性心脏肥厚逆转了腹腔内注射重组GDF11, TGF -的成员β生长因子总科(114年]。
逆转的内皮细胞衰老在动脉粥样硬化和其他病症,管理一个杀菌/ permeability-increasing fold-containing家庭B成员4 (BPIFB4)异构体没有证明增加生产和刺激放松,如图所示的工作普佳集团(115年- - - - - -119年]。
除了针对分子途径,进一步保护策略,使衰老是由使用不同的干细胞。胎儿MSC已确认分泌生物活性因子能促进岁MSC的增殖和分化(120年]。这是特别相关的治疗方法基于成人MSC为了保护这些细胞衰老可能引发的不利的微环境。检查参与组成分泌腺MSC的有利影响也被利用在最近的生物医学方法,结合心脏干细胞和辅助细胞元素来增加他们的保护、分化和再生121年]。
此外,心脏干细胞被注入在充满敌意的微环境提供的anthracycline-induced cardiomyopathic心,受损的功能已经改善了这种治疗方法(113年]。
我们最近首次描述之间有显著的正相关β拦截器(BB)治疗捐赠者病人成功的CS隔离和CS-forming细胞产量主要从外植体的文化。我们的结果显示的细胞表型的差异根据他们从BB -或非隔离β-blocker-treated (NBB)患者。事实上,明显更快和更高CS-forming NBB相比在BB外植体可检测的能力。此外,描述疾病预防控制中心的一个immunophenotypical转变标志CD90检测两组之间,CD90比例显著增加+NBB细胞(122年]。墨丘利的临床试验,CD90表达注入疾控中心减少梗塞疤痕大小呈负相关。本研究支持的可能的预测和辅助作用β阻断剂治疗在心脏细胞疗法的应用程序中,最近提出了间充质干细胞疗法。它也表明小说见解BB治疗质量的影响和丰富的心脏修补细胞池(123年,124年]。
为了增加心脏干细胞疗法的治疗成功在老年患者中,基因工程也可能是一个有效的工具。阿沃利奥正等人证明,白藜芦醇/雷帕霉素联合治疗失代偿性衰老心脏干细胞来源于心生成一个表观遗传细胞重新编程,逆转老年人表型和增加扩散125年]。Pim-1的超表达是证明有类似的影响在衰老心脏干细胞(126年]。多能性的重组方法是一种很有前途的强有力的策略来克服衰老。山中教授和他的团队展示了作为第一可行性将体细胞分化细胞转化为诱导多能干细胞(万能)四个转录因子的过度表达,也就是说,OCT4、SOX2,原癌基因,KLF4 [127年,128年]。引人注目的是,Lapasset等人诱导多能性状态在衰老和百岁老人成纤维细胞,通过添加NANOG和LIN28重组基因鸡尾酒使用过(129年]。
有趣的是,治疗p16-mediated衰老成纤维细胞抑制剂的BMP-SMAD信号(例如,Dorsomorphin SMAD6, SMAD7)能够支持万能的代130年]。
最后,创建平台衰老和衰老模型在三维(3 d)组织环境是至关重要的,以更好地模拟cell-ECM互动和发展临床相关的治疗方案。最近,两个研究小组已证实了可行性3 d模型衰老设置。周等人评估生物工程组织氧化应激的影响,采用脱细胞,MSC-secreted ECM支架和人类脐cord-derived MSC。相比人工基质层用纤连蛋白和胶原蛋白我来实现,作者表明,细胞的脱细胞支架上更倾向于开发衰老后H202刺激,通过影响upregulation由sirt - 1基因(131年]。
李等人重建在体外一个3 d心脏组织通过注入水凝胶的混合物,新生大鼠心室心肌细胞和成纤维细胞在polidymethylsiloxane模具。他们透露,心脏成纤维细胞的年龄是一个决定因素的电气和机械性能cocultured心肌细胞(132年),通过关键技术在体外衰老成纤维细胞的变化观察到成人的心脏。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。