文摘
系统性免疫激活已成为一个重要的组成部分,艾滋病毒的免疫发病机理。它不仅会导致疾病进展更快,但也加速下降的整体免疫能力。艾滋病免疫激活的特点是促炎介质的增加,功能失调的T调节细胞和模式T-cell-senescent表型类似发生在老年人中。这些变化使感染艾滋病毒的人容易并存状况与免疫衰老和inflamm-ageing,如动脉粥样硬化、心血管疾病、神经衰弱,癌症。在抗逆转录病毒治疗时代,开发这样的非艾滋病诱发的,与年龄相关的并发症发病率和死亡率的主要原因。治疗策略旨在减少持久的免疫激活和炎症可能帮助预防这些疾病的发展。目前,最有效的策略似乎是早期抗逆转录病毒治疗开始。没有其他的治疗干预措施有效的大规模临床试验,发现了,没有辅助治疗目前在国际艾滋病治疗指南推荐。本文综述系统性免疫激活作用的艾滋病毒感染的免疫发病机理,其原因和临床意义与免疫衰老的成年人,和治疗干预调查。
1。介绍
3多年后发现人类免疫缺陷病毒(HIV)导致获得性免疫缺陷综合症(艾滋病),有越来越多的证据表明,系统性免疫激活在疾病发病机理中起着重要作用1]。高水平的系统性免疫激活和炎症不仅促进病毒复制和CD4细胞+t细胞凋亡,但也可能导致更多的免疫功能和能力的快速下降。这类似与衰老相关的免疫衰老现象,(2]。而联合抗逆转录病毒疗法(cART)提高了生活质量和降低死亡率和发病率在感染艾滋病毒的人,长期病毒抑制的治疗没有成功的正常化高架系统性免疫激活的标志(3]。感染艾滋病毒的人保持在一个较高的患退化性的风险,功能失调,或恶性非艾滋病诱发的疾病;其中许多与免疫衰老和inflamm-ageing4]。
老龄化免疫档案的特点是减少生产幼稚t细胞和记忆t细胞的比例的增加与寡克隆扩张(5]。衰老t细胞表型是缺乏CD28的表达,减少归巢受体(例如,CD62L和CCR7),并增加衰老标记物的表达,CD57 [6]。此外,衰老细胞具有增殖能力下降的缩短端粒长度(TL),细胞周期阻滞,增加β牛乳糖活动,有限的增殖抗原刺激,激活炎症分泌通路(6]。一些免疫学变化中看到HIV-1-infected人可比那些中老年人。促炎细胞因子,增加感染艾滋病毒,其中包括肿瘤坏死因子(TNF)α白介素(IL) 1β已知,il - 6在老化中发挥作用(7,8]。增加干扰素(IFN)的分泌α和减少生产都观察到艾滋病毒感染和老化[- 29]。也存在相似的t细胞分化,如减少CD4细胞的寿命+和CD8+天真的CD4 t细胞,减少生产+t细胞,增加late-differentiated CD4的数量+和CD8+t细胞,缩短TL (9]。
在感染艾滋病毒的人,系统性免疫激活和CD4细胞+免疫衰老t细胞功能密不可分,似乎是一个自我实现的循环。免疫和细胞因子释放的变化导致艾滋病病毒导致的免疫激活增加易感性activation-induced细胞死亡(10- - - - - -13];顺向疲惫导致衰老和编程CD4免疫+t细胞死亡,进一步推动免疫激活(14- - - - - -17]。在老年人和艾滋病毒,免疫衰老与负免疫有关的结果,如胸腺退化,降低整体的t细胞,自身免疫了,可怜的抗原反应(6]。免疫衰老似乎是特别重要的在炎症的发病条件代表一个重要的危险因素,如动脉粥样硬化和心血管疾病(CVD)、神经退化和癌症(6]。事实上,在艺术时代,发展非艾滋病诱发的,与年龄相关的并发症,如骨质疏松症、动脉粥样硬化、神经认知下降,发病率和死亡率的主要原因在感染艾滋病毒的人18]。抗逆转录病毒疗法(聪明)的战略管理研究表明,死亡主要是由于非艾滋病诱发恶性肿瘤(19%)和心血管疾病(13%),而机会性疾病仅占8% (19]。
本研究综述了系统性免疫激活的角色在感染艾滋病毒的免疫发病机理和系统性免疫激活和炎症的原因。我们还审查加速老化的临床意义和与年龄相关的发病率在成年人和治疗干预措施研究。数据确定了本文通过搜索公开的数据库,例如,Medline Pubmed和引用的研究发现通过这些搜索。特别关注生物机械的研究和评论文章关注系统性免疫激活感染艾滋病毒的人。偏好给最近的研究,发表在过去的十年中,但早期的研究,相关的也包括在内。
2。系统性免疫激活艾滋病毒感染的免疫发病机理
介绍艾滋病病毒进入宿主细胞激活一个复杂网络的保护性反应来自先天和适应性免疫系统(20.]。这些反应不足或太迟来消除病毒。这使得终身病毒延迟和慢性感染,使持续的免疫激活和进步免疫缺陷,表现为细胞营业额高,细胞凋亡,activation-induced死亡免疫细胞(21]。
研究致病性和非病原的感染猴免疫缺陷病毒(SIV)的模型提供了洞察系统性免疫激活的角色发展为艾滋病(22]。猴免疫缺陷病毒的自然宿主,如非洲绿猴和乌黑的白眉猴,能够正常生活的免疫缺陷病毒,不进步,无论高水平的病毒复制。另一方面,接种其他非人灵长类动物,如恒河猴和亚洲梳辫子的猴,猴免疫缺陷病毒导致免疫缺陷和发展为艾滋病相似,在感染艾滋病毒的人23- - - - - -26]。在致病SIV (pSIV)和非病原的SIV (npSIV)感染,健壮的病毒复制和早期抗病毒反应发生在感染的急性期。然而,似乎自然宿主的进化策略设计了维持一个有效的反应,使共生共存(27,28]。这种适应性反应似乎与早日解决急性t细胞激活有关,而不是一种改进的病毒控制。
人们认为,免疫反应的差异确定pSIV或npSIV感染发展。pSIV研究已经证明实质性损失粘膜辅助(Th) 17细胞,随后微生物易位就是明证高水平的血浆脂多糖(LPS)和可溶性CD14 (sCD14) [28]。pSIV与细胞周期失调,调节T细胞(Treg)损失。这表明t细胞激活的控制失败/扩散,导致贫困的结果(28]。其他特征区分自然和非自然宿主包括优越的细胞内稳态,提高CD4细胞的数量+t细胞抗炎机制的存在,如减毒干扰素信号、维护祖细胞再生,和更有限的免疫激活t细胞凋亡(27,28]。
在精英控制器是一个独特的人类,然而异质群体保持足够的控制病毒复制的人即使没有车的22,29日]。与npSIV、精英控制器能够表达下调淋巴组织中病毒复制。他们还拥有强大和持久的抗艾滋病病毒的免疫反应,显著提高激活的t细胞相比,未受感染的人。然而,这个比那个相对较少出现在感染艾滋病毒的人不是精英控制器(29日,30.]。许多精英控制器做最终体验CD4免疫介导的损耗+t细胞和发展种由艾滋病诱发的疾病。它已经表明,基底的免疫激活水平确定这个进展31日]。
3所示。系统性免疫激活艾滋病毒的原因
3.1。直接影响的病毒粒子和/或病毒蛋白质
艾滋病毒基因产物,如gp120和Nef,直接刺激淋巴细胞和巨噬细胞的激活,导致促炎细胞因子和趋化因子的分泌32]。某些HIV蛋白模仿和/或增强TNF-receptor信号,导致感染细胞通过持续的艾滋病毒复制激活核因子(NF)κB,一个典型的炎性信号通路(33),和未感染的旁观者t细胞的凋亡34]。
3.2。病毒合并感染
与其他病毒合并感染,如巨细胞病毒(CMV)、eb病毒(EBV)和乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)是常见的感染艾滋病毒的人。致病基因产物transactivation提高艾滋病毒的复制的HIV长末端重复(公升)35]。艾滋病病毒导致的免疫缺陷和复制衰老,这导致CD8的损失+t细胞的数量,控制病毒复制,可能,反过来,激活其他已有的病毒或加重感染增加病毒载量(六世)和顺向病毒持久性2]。这加速疾病进展和导致系统性免疫激活36,37]。巨细胞病毒占大约10%的循环记忆t细胞剧目在健康,无症状,免疫CMV-seropositive个人。绝大多数感染艾滋病毒的人,在75%和90%之间,引起重大CMV-specific t细胞反应(37,38]。慢性合并感染巨细胞病毒与免疫衰老有关,也就是说,随着年龄增长的恶化的免疫系统,自我平衡的变化,和低CD4细胞+t细胞数量。特别值得注意的是后者是幼稚t细胞计数,可能由于减少t细胞更新能力和胸腺退化,导致t细胞重建(不足39]。
HIV-1-infected个人通常有更高的内容EBV的淋巴组织,或更多的EBV-infected细胞在外周血单核细胞(PBMCs),比免疫个体。人们认为的扩张EBV-positive b细胞可能是由于慢性b细胞刺激受艾滋病毒蛋白和免疫监视对受损EBV继发性免疫缺陷(40]。之间的一个强大的协会已经发现HIV病毒血症,标记的免疫激活和EBV DNA负载在PBMCs [41]。
肝细胞和枯否细胞,后者是肝巨噬细胞,来源于血液单核细胞吞噬和清晰的粒子通过门户系统排水。减少枯氏和CD4+t细胞计数在个人发现了合并感染HIV和丙肝病毒(42- - - - - -44]。这个细胞损失可能是由于艾滋病毒的直接细胞毒性影响,特别是由于可溶性病毒诱导细胞程序性死亡或宿主因素,和改变枯氏细胞贩运到目标网站(44]。在合并感染人,高浓度的sCD14和有限合伙人是血液中发现,由于减少粒子和微生物产品的间隙后枯氏细胞数量减少(42- - - - - -44]。CD4细胞的减少+t细胞发生在hiv - 1感染也可能导致病毒控制不足,从而允许的丙肝病毒复活,这使得病毒复制的循环和免疫激活(32]。
3.3。持久海拔I和II型干扰素(ifn)
干扰素I和II是由先天免疫系统在艾滋病毒感染。干扰素我在调解持续炎症中扮演一个重要的角色。它是由血浆树突细胞(髓)后直接激活toll样受体(TLR) 7和toll样受体(TLR) 8 HIV RNA (45- - - - - -47]。干扰素我水平提高与CD4血浆hiv - 1 RNA水平,降低+t细胞计数(48]。干扰素我导致的合成和招聘更多的艾滋病毒的靶细胞移植HIV coreceptor,碳碳型趋化因子受体5 (CCR5),诱导pDC CCR5配体的生产。干扰素我也抑制胸腺输出,CD4的限制+t细胞复苏,引起CD4+抗原CD4 t细胞凋亡和限制+和CD8+t细胞反应(49]。干扰素我进一步刺激免疫抑制酶的表达,吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO),导致功能失调和免疫抑制亚(48]。提升生产干扰素-α导致upregulation proapoptotic分子(50]。干扰素管理二世感染艾滋病毒的人减少了CD4的数量+t细胞(49]。有密切联系的第一种和第二种干扰素、白介素,单核细胞- DC-derived炎性细胞因子,激活t细胞在感染艾滋病毒的个人艺术(51]。干扰素反应的监管不足促使慢性免疫激活(52,53]。
3.4。微生物易位
艾滋病毒在感染的早期阶段,更多地感染和耗尽CCR5-expressing CD4+在胃肠道中t细胞(GIT) [54- - - - - -58]。炎症细胞的积累,比如pDCs,中性粒细胞,单核细胞,并相应减少调节上皮细胞内稳态,IL-17和IL-22-producing CD4等+t细胞,逐渐妥协粘膜完整性(59- - - - - -64年]。反过来,这种炎症环境可能导致紧密连接蛋白的表达改变,减少claudins, upregulation的channel-forming claudins(例如,claudin 2),并可能增加上皮细胞和肠上皮细胞凋亡65年- - - - - -69年]。的上皮屏障功能障碍GIT允许易位的微生物产品从肠内腔进入体循环(70年]。
模式识别受体,如nucleotide-binding寡聚化域(点头),通常,检测microbial-associated分子模式(mamp),如肽聚糖,有限合伙人,鞭毛蛋白,CpG DNA。微生物产品的绑定这些受体细胞的先天免疫系统,尤其是单核细胞、巨噬细胞、DCs、激活信号级联导致促炎细胞因子的生产,如il - 1β、il - 6、TNF -α1型干扰素,如干扰素-α和干扰素-β(43,71年]。例如,当地承认有限合伙人,周围巨噬细胞和DCs直接刺激分泌促炎细胞因子(32]。这导致本地和系统性免疫激活和炎症(65年,72年- - - - - -74年]。
高浓度的肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP),来自肠上皮细胞,存在于血液感染艾滋病毒的人(75年]。I-FABP是肠上皮细胞损伤的标志,这是与肠道功能受损和微生物易位。肠上皮细胞的损失可能是由于他们的葡萄糖摄取减少和增加的炎性标记物的表达,如肿瘤坏死因子-α(43]。针对细胞表面之间的交互地和单核细胞活化,sCD14分泌进入血液(76年- - - - - -78年]。sCD14是有限合伙人的标记生物活性和单核细胞活化和是一个独立的预测死亡率在艾滋病毒感染75年]。它可能因此是一种临床上有用的替代标记的免疫激活(51]。有限合伙人和有限合伙人之间的交互结合蛋白(LBP)导致激活NF -κB和细胞因子表达增加。LPS-induced单核细胞激活也可能触发凝血级联通过增加生产的促凝血的组织因子(TF),这与sCD14水平增加,肺动脉栓塞,枸杞多糖(79年]。微生物易位与CD4差+t细胞复苏,艾滋病毒疾病进展,对non-AIDS疾病如心血管疾病的易感性和神经认知障碍(80年]。
4所示。系统性免疫激活的不利后果
系统性免疫激活的不利影响是多方面的。虽然一些特定的艾滋病毒,例如免疫系统失调,许多类似于人类老化过程和影响多个器官系统。
4.1。免疫系统失调
免疫失调的特点是转变白细胞活动和细胞因子水平的不平衡。错乱的先天和适应性免疫系统与CD4细胞凋亡增加有关+T - b细胞,immunoparalysis单核细胞、微生物和内毒素易位(81年]。此外,连续的病毒复制导致t细胞内稳态的丧失,表现为t细胞营业额增加,增加天真antigen-exposed细胞的分化,t细胞复制的疲惫,和细胞凋亡。
免疫激活也会导致损耗的t细胞和记忆t细胞池由其他机制,如减少CD4的半衰期+和CD8+t细胞、t细胞亚群内不规则的t细胞贩运和选择性t细胞克隆疲惫(21,57]。CD4细胞的减少+t细胞损害宿主对抗病原体的能力,导致频繁和机会主义和nonopportunistic感染复发。b细胞的正常功能,抑制NK,还导致次优的病毒和其他抗原呈递细胞控制,进一步导致连续激活免疫系统的(82年]。t细胞达到持久状态复制衰老疲惫和免疫抗原特异性免疫系统的损失(83年]。
细胞因子发挥着至关重要的作用在协调宿主炎性反应和炎症因此是有用的标记物的免疫激活和系统性。例如,过度生产的促炎的il - 1β2、il - 6、引发和TNF -α例如,或抗炎细胞因子il - 4、il - 10,和IL-13失衡免疫反应(84年]。激活的T - B -, NK细胞受艾滋病毒抗原及其组件可能会增加促炎细胞因子的分泌,趋化细胞因子,例如,巨噬细胞炎性蛋白(MIP) 1α和粘附分子与炎症有关,如细胞间粘附分子(ICAM)和血管细胞黏附分子(VCAM) [85年- - - - - -87年]。激活单核细胞,髓,髓DCs CXCL9可能会增加分泌,引起的(monokineγ干扰素(MIG)), CXCL10 (IFN射线诱发蛋白10 (IP-10)), CCL2(单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)),和TNF -α(51]。这在t细胞活化和cytokine-driven t细胞凋亡的高潮88年]。促炎细胞因子水平增加易感性增加炎症相关的条件,如骨质疏松症、动脉硬化、心血管疾病和癌症32]。
受艾滋病感染的髓也会增加免疫抑制被罩和转化生长因子(TGF)β1,影响免疫失调和t细胞内稳态。TGF -的主要来源β1可能是亚群,但血小板,M2的巨噬细胞表型和免疫调节CD8+t细胞也可能产生(88年]。激活TGF -β1在成纤维细胞信号触发增加原骨胶原和几丁质酶3-like-1生产。这导致胶原蛋白沉积、组织纤维化和成纤维细胞的网状细胞中的网损parafollicular t细胞淋巴结区(89年- - - - - -91年]。粘膜肠myofibroblasts之间的交互(货币)和有限合伙人也会导致增加可溶性纤维发生介质(il - 6和TGF -β1)直接胶原沉积增加货币基金(92年]。这可能导致CD4的不成比例的损耗+GIT中t细胞(90年]。Th17亚仍然减少的比率在艺术(93年]。这种不平衡可能驱动高架被罩DCs生产,后续生产IL-17受损和il - 22生成,导致抗菌免疫妥协和组织修复屏障表面,持续免疫激活(94年,95年]。
4.2。胸腺的功能改变
在成功的艾滋病毒抑制,CD4细胞+和CD8+t细胞数量的补充,通过新创胸腺生产,或现有的细胞的扩散。作为胸腺输出减少与年龄、幼稚细胞主要是通过后者过程(96年]。艾滋病毒感染可以通过直接诱导胸腺损伤感染和胸腺细胞,细胞凋亡,或胸腺基质体系结构的破坏,导致缺陷thymopoiesis和CD4细胞凋亡+t细胞(97年]。这些变化模拟所诱导的衰老,以减少大小和胸腺的隔间,并降低thymopoiesis [5]。胸腺退化与免疫衰老有关,免疫系统功能障碍的辅助t细胞成分改变,尤其是从天真的终末分化细胞(5,98年]。胸腺复苏可能发生在一些病人艺术;然而,大量的胸腺损失通常会妨碍免疫重建。
系统性免疫激活,CD4独立的+t细胞计数和艾滋病毒六世,也导致炎性损害胸腺(99年]。在这种情况下,通过非最优生产幼稚t细胞和胸腺功能障碍发生更大的天真到效应/记忆细胞分化[One hundred.]。免疫重建在感染艾滋病毒的人直接与胸腺细胞结构和体积,反向重构的疗效与年龄(101年- - - - - -103年]。
4.3。系统性炎症
相关的促炎状态是老年人主要的退化性疾病的发展(104年]。在艾滋病免疫激活,增加促炎介质,TNF -α干扰素-α2、引发和功能失调的亚群,这导致炎症状态。感染艾滋病毒的人倾向于慢性炎症条件导致许多进步与年龄相关的疾病,所谓“Inflamm-ageing”[18]。这包括炎症性肠病、关节炎、心脏病、肝肾疾病、代谢综合征、痴呆、癌症和弱点(105年,106年]。炎症生物标记,如c反应蛋白(CRP)、il - 6,肺动脉栓塞,升高感染艾滋病毒的人相比,免疫的人。随机临床试验已经证明了这些生物标志物之间的相关性,疾病进展,和死亡率18,107年]。
4.4。Non-AIDS-Associated疾病的发展
最重要的系统性免疫激活的结果,特别是在长期发病率和死亡率方面,non-AIDS-associated疾病的发展。事实上,增加炎症生物标记物预测non-AIDS发展的条件下,独立于CD4细胞+t细胞计数和艾滋病毒六世(32]。这些也与衰老有关,与免疫衰老。最常见的non-AIDS免疫激活包括以下相关条件。
4.1.1。心血管疾病
个人在慢性阶段的艾滋病毒疾病内皮功能障碍和亚临床动脉粥样硬化的风险大于免疫的人(108年]。内皮功能障碍的特点是高浓度的内皮损伤生物标志物和内皮细胞粘附分子,如ICAM-1 VCAM-1, E-selectin, P-selectin, thrombomodulin,一级组织纤溶酶原激活物,和一班组织纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1) [109年]。当HIV感染内皮细胞,内皮功能障碍可能导致释放的细胞因子激活单核细胞或直接和反式激活因子转录(乙)艾滋病毒蛋白gp120改变细胞信号通路(110年,111年]。
艾滋病毒及其治疗与血管病变和hypercoaguability后续相关血栓形成(112年]。在体外研究已经证明,艾滋病毒可能会影响蛋白质的储存和分泌,影响体内平衡,如血管性血友病因子。艾滋病毒也可能影响纤溶系统通过释放肿瘤坏死因子-α,进而增加PAI-1在内皮细胞的表达,一个已知的血栓形成的危险因素。艾滋病毒的蛋白质,特别是gp120激活动脉平滑肌细胞释放特遣部队,通过外在途径触发凝血。相反,艾滋病毒感染也与减少抗凝蛋白C和S和抗凝血酶III (113年]。血栓形成,常常在代谢综合征的背景下,也一直与蛋白酶抑制剂(PI)的艾滋病毒治疗(114年]。高水平的肿瘤坏死因子-α和PAI-1,清道夫受体表达增加,CD36,后续增加胆固醇的吸收,在PI-treated个人发现了(115年,116年]。
动脉粥样化形成的重要组成部分在艾滋病毒和老化lipid-laden巨噬细胞(即的形成。,foam cells), secondary to unregulated uptake of modified lipoproteins, especially oxidized low-density lipoprotein (oxLDL), under the influence of CD36 [117年]。感染艾滋病毒的人被证明有水平的提高oxLDL和更高的CD36的表达和单核细胞(地118年]。OxLDL水平与单核细胞活化的标志,例如,sCD14, TF表达炎性单核细胞(118年]。氧化脂质被认为在动脉粥样硬化中发挥作用通过改变一氧化氮(NO)信号,启动内皮细胞激活和粘附分子的表达,促进白细胞归航[119年]。随后的炎症过程释放下游的生物标记物,如白介素、VCAM-1, selectins,纤维蛋白原,肺动脉栓塞,CRP, TF,致使病人加速冠状动脉粥样硬化和动脉硬化和随后的心血管疾病包括心肌梗死、心力衰竭、中风和心脏性猝死(120年- - - - - -123年]。最近的老鼠模型表明,病理过程是由巨噬细胞在皮下空间表达衰老标记,即senescence-associated升高β牛乳糖活动,p16Ink4a、p53、p21。这增加的表达主要动脉和炎性细胞因子和趋化因子,促进斑块不稳定提升metalloprotease生产(124年]。
10/24/11。肾脏疾病
个人携带艾滋病毒的风险增加肾脏疾病,如急性肾小管坏死、艾滋病毒相关肾病(HIVAN) [125年),艾滋病毒免疫复合物肾病、高血压和动脉粥样硬化性肾疾病,和毒性中等潜在肾毒性药物,如泰诺福韦disoproxil延胡索酸酯(TDF) [126年]。HIVAN是终末期肾病的主要危险因素之一,组织学上定义为一种崩溃的局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS), microcystic管状扩张,tubointerstitial炎症和纤维化(127年]。FSGS是类似于动脉粥样硬化和涉及胆固醇的形成,激活单核细胞,释放lipid-laden巨噬细胞和纤维化,表明类似的炎症过程可能涉及到(128年]。HIVAN的发病机制并不完全理解;然而,它已经表明,它是由肾上皮细胞的直接病毒感染,Nef-induced足突细胞功能障碍,引起的肾小管上皮细胞凋亡冲程体积,upregulation促炎介质,尤其是那些由NF -κB (127年]。
在衰老,衰老细胞炎症的重要来源和提高水平的炎症生物标记,凝固,和内皮功能障碍,如肿瘤坏死因子-α、il - 6、MCP-1 CRP, PAI-1通常出现在这人口128年]。阻力指标间也许可以招聘的t细胞肾被牵涉进很多肾脏炎性疾病和是一个重要的中介管损伤导致HIVAN进行性肾功能衰竭(129年,130年]。原发性肾小管上皮细胞之间的相互作用(RTECs)和艾滋病毒感染t细胞诱导的炎症反应的基因。随之而来的释放细胞因子/趋化因子RTECs可能会吸引更多的t细胞。居民近端小管上皮细胞还参与炎症过程通过提高细胞因子/趋化因子与间质免疫细胞沟通(131年]。激活RTECs浸润t细胞使局部炎症反应通过upregulation促炎趋化因子/细胞因子的生产由可溶性因子或细胞间直接接触(132年]。HIV-upregulated细胞因子/趋化因子CCL20 RTECs包括炎症细胞因子,il - 6,并引发相关趋化因子:处于受控,CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8(引发)。这些趋化因子受体表达在某些人群的t细胞(了133年),因此也可能参与促进单核渗透HIVAN中观察到。艾滋病毒感染细胞的渗透到肾和激活的趋化因子与移植后肾移植的存活率降低,尽管检测不到病毒血症(134年)和间质性肾炎的高患病率在肾活检发现艾滋病病毒感染者(135年]。
4.4.3。认知障碍
感染艾滋病毒的人展现一系列的认知,电机,和心理障碍中也发现了类似的老化,从无症状HIV痴呆的神经认知障碍。感染后,艾滋病毒被认为进入中枢神经系统(CNS)在感染成熟CD14+CD16+单核细胞,交通的中枢神经系统的一部分营业额血管周的巨噬细胞(136年]。一旦进入中枢神经系统,病毒感染小胶质细胞,可能潜伏在较长一段时间。艾滋病并不直接摧毁大量中枢神经系统的细胞;相反,它会引发一连串的有害的炎性变化影响细胞信号,导致氧化应激(137年]。促炎细胞因子可能损伤神经元,而高浓度的活性氧(ROS)可能损坏DNA和RNA (138年]。大脑中的艾滋病毒六世不确定炎症反应的程度。在个人艺术,微小的残余病毒可能足以维持一个自我实现的炎症反应(137年]。高水平的巨噬细胞激活标记,如sCD163 sCD14,在脑脊液和血液CCL2,加上炎症生物标记,如CRP、il - 6、TNF -α、IP-10 neopterin,与艾滋病毒相关的发展神经认知障碍(手)139年,140年]。这类似于被观察到在老年人中,炎症标记物,尤其是il - 6和c反应蛋白,与认知功能减退和老年痴呆症的风险增加141年]。
中枢神经系统解剖和细胞和小胶质细胞可能作为水库、分别,在慢性感染hiv - 1可能会持续,尽管成功的车。艾滋病毒在中枢神经系统的持久性与顺向小胶质细胞和小胶质细胞可能导致免疫激活衰老(142年]。大脑成像的HIV-1-infected患者使用正电子发射断层扫描成像和购物车11C-PK11195作为一个在活的有机体内小胶质细胞激活的标志显示激活的小胶质细胞即使没有神经症状(143年]。hiv - 1患者的CSF还包含增加炎症细胞因子水平包括TNF -α,β2-microglobulin neopterin, il - 1α和S100β(144年]。后者,一个intraneuronal calcium-inducing细胞因子,可能进一步导致神经元变性(145年]。小胶质细胞进行端粒缩短被证实,这是一个衰老的特征,在动物模型146年]。新兴的证据在体外模型也表明小胶质细胞可能开发一个senescence-like表型特点是小胶质细胞(吞噬和迁徙能力降低147年]。一个营养不良的小胶质表型已经观察到随着老龄化和增加发现在神经病理条件下,如阿尔茨海默病(148年]。虽然进展和小胶质“老化”的确切性质还不清楚,激活和衰老过程的一部分。此外,hiv - 1感染hiv - 1的感染或旁观者效应似乎破坏细胞生存的微妙的平衡,细胞周期进展,和细胞凋亡,这可能有助于开发的手142年]。
4.4.4。骨质疏松症
感染艾滋病毒的人会增加骨质疏松性骨折的发病率与年龄相比,免疫个体(149年]。除了传统的危险因素,如吸烟、酒精、低体重、和维生素D缺乏,感染艾滋病毒的病人有其他危险因素带来的病毒的直接和炎症影响骨吸收(150年),以及艺术的影响,特别是TDF [151年]。已确定的主要炎性通路相关细胞因子,也被证明是提高衰老期间(152年]。例如,TNF -α增加了表达的受体激活剂NF -κB (RANKL)加速监测骨吸收(150年]。此外,肿瘤坏死因子-α和il - 1抑制成骨细胞功能,刺激成骨细胞凋亡通过激活炎性介质,没有(152年]。
4.4.5。癌症
由于免疫缺陷,感染艾滋病毒的人在发展非艾滋病诱发恶性肿瘤的风险增加,如霍奇金淋巴瘤、头部和颈部,肺、肝、肾、皮肤和肛门癌症(153年,154年]。non-AIDs定义癌症发展的因素包括病毒本身,烟草暴露,甚至艺术(154年]。艾滋病毒可能激活protooncogenes,改变细胞周期的调控,抑制肿瘤抑制基因,或引起内皮异常,如proangiogenesis可能促进肿瘤生长和转移的信号(154年]。其他持久性病毒合并感染常见的感染艾滋病毒的人,如乙肝病毒、丙肝病毒、人类乳头瘤病毒,EBV,也扮演了一定的角色。高浓度的EBV-positive b细胞,表达潜伏膜蛋白1,EBV-mediated转换的一个关键病毒蛋白的b细胞,与长期风险增加等个人发展霍奇金淋巴瘤(40]。
患癌症的风险增加CD4较低+t细胞计数;然而,这似乎是一个额外的风险甚至在感染免疫系统保存完好的人。CD8+身体的t细胞和NK细胞保持监测和杀死细胞异常生长的迹象或恶性修改。然而,在艾滋病毒感染,控制细胞发展和组织修复的信号级联可能中断,导致不受控制的细胞增殖(155年]。
在艾滋病毒感染和未感染,炎症导致癌症的发展,主要是由导致氧化应激和DNA损伤。ROS和促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α,激活NF -κB,导致基因的表达参与细胞增殖、凋亡和致癌作用。这将导致进一步的生产促炎细胞因子(156年]。巨噬细胞、血小板、纤维母细胞和肿瘤细胞是炎症性血管生成的所有来源介质,例如,基本成纤维细胞生长因子,血管内皮生长因子和prostaglandin-E1和E2增加活性氧的生产。此外,许多癌基因抑制细胞凋亡,在这一过程中,促进肿瘤出现前的和恶性细胞的生存156年]。这种结合的DNA损伤和不扩散导致增加患癌症的风险。
IL-7是重要的t细胞内稳态的维持生存的幼稚t细胞池在艾滋病毒感染(157年]。增加IL-7导致b细胞分化异常(158年)和程序性细胞死亡的蛋白质的upregulation (PD-1)及其配体(159年]。在生理条件下,PD-1,负costimulatory分子,防止过度的t细胞活化和协助外围宽容通过促进亚(160年]。PD-1的表达,加上其同源配体PD-L1,是调节在慢性感染艾滋病毒。这是由艾滋病病毒引起的Nef蛋白质通过p38 MAPK-dependent机制,cytokine-rich微环境,t细胞receptor-independent刺激,和持久的激活先天免疫系统161年]。持续高浓度的一直在观察到筋疲力尽CD8 PD-1表达式+t细胞。PD-1 / PD-L1信号通路在肿瘤免疫监视是至关重要的。肿瘤可以通过表达PD-L1[逃避宿主免疫监视162年]。PD-1信号抑制剂已成为一个有用的治疗策略在许多癌症的治疗。他们也正在调查方法来扭转艾滋病毒根除延迟和促进(160年,162年]。
5。免疫激活和早期启蒙的艺术
由于艺术获得改善,感染艾滋病毒的患者的预后有所改善,尽管发病率和死亡率持续增加。这是由于临床事件,如心血管疾病、恶性肿瘤和炎症条件加剧了不完整的免疫恢复和残留免疫激活(29日,163年]。艺术的定时启动被认为发挥重要作用在免疫激活53]。数据表明,一组免疫激活点发展HIV感染的急性期,这决定了CD4的速度+随着时间的推移t细胞丢失(164年]。早期抗逆转录病毒疗法可以保护和保持肠道淋巴体内平衡和减少微生物通过维护上皮完整性易位,粘膜dc的成熟,保护肠道淋巴结构(165年]。其他长期利益包括HIV-specific CD4的保护+t细胞,减少CD4的周转率和激活+和CD8+t细胞,预防病毒进化的166年- - - - - -171年]。
6。治疗性干预措施
许多治疗措施探讨,目的是减少系统性免疫激活感染艾滋病毒的人。迄今为止,大多数研究一直在观察自然,从而无法排除混杂因素,据我们所知,没有任何人体试验使用标记免疫衰老的主要结果。未来的介入研究,而专注于免疫衰老的原因,如免疫激活和炎症,与特定的结果(6]。不幸的是,没有共识的最佳组合测量生物标记免疫激活或治疗成功。没有单一的策略被发现有效的大规模临床试验,也没有辅助治疗目前在国际艾滋病治疗指南推荐。
6.1。艺术强化和加强
强化整合酶的链转移剂,raltegravir,在病毒抑制人艺术被发现导致2-LTR圈迅速增加水平显著降低的肺动脉栓塞(172年]。大多数研究没有显示任何CD8明显变化+t细胞激活这个策略(173年- - - - - -176年]。选择性强化与maraviroc,可逆CCR5受体的拮抗剂抑制CCR5的绑定和信号配体,对CD4没有产生影响+或CD8+t细胞计数和实际上增加了有限合伙人和sCD14水平(177年,178年]。
6.2。胃肠道修复策略
益生元、益生菌的使用修改的细菌在GIT失衡已经探索过感染艾滋病毒的人。生命起源以前的使用表现出显著减少水平的sCD14和提高CD4细胞的功能+t细胞(179年- - - - - -181年]。补充益生菌的感染的猕猴IDO-1活动下降,表明改进的能力来维持粘膜内稳态(182年,183年]。其他研究表明CD4增加+t细胞计数和低水平的il - 6和枸杞多糖使用益生菌(180年,181年]。管理牛初乳含有LPS-specific抗体/免疫球蛋白在有限合伙人没有产生任何重大变化,sCD14水平,或CD4+t细胞计数(173年,184年]。
最近,据报道,精英控制器,自发维护持续控制艾滋病毒,具有微生物群富裕和预测功能不同于治疗天真的艾滋病毒不寻常,像micobiota免疫的人(185年]。治疗性干预调节肠道微生物群丰富,不仅组成,是重要的在减少艾滋病毒相关炎症(185年]。除了细菌组成,其他因素,如稳定性、电阻、恢复力和冗余导致微生物群的功能性质(186年]。确认microbiota-related控制艾滋病毒感染的精英控制器通过代谢组学研究可能导致新的干预策略,如粪便移植,控制艾滋病毒(185年,187年]。
6.3。治疗合并感染
治疗巨细胞病毒血清反应阳性的患者缬表明显著减少巨细胞病毒DNA CD8的表达和激活+t细胞,但没有影响CRP、il - 6,和sCD14 [188年]。治疗丙肝病毒与干扰素α然而,和利巴韦林与显著降低TNF receptor-1和内皮功能障碍的标记,例如,可溶性E-selectin和sVCAM-1 [189年]。
6.4。白细胞介素
IL-21的共同服用益生菌SIV-infected动物被发现增加的生产多官能的Th17和减少pathobiont易位(190年]。管理IL-7患者CD4艺术恢复功能+和CD8+t细胞、增强CD4+t细胞生产,恢复肠道Th17和Th22人口(191年]。除此之外,IL-7大幅减少病毒水库通过激活潜伏病毒复制(192年]。重建免疫系统等兴奋性细胞因子- 2或IL-15 CD4的改善+t细胞计数和HIV-specific t细胞反应(9,193年]。
6.5。免疫抑制的代理
管理环孢霉素平均CD4结合的治疗增加+t细胞计数,可能通过抑制t细胞的活化和增殖194年]。
6.6。降低血浆树突细胞的激活
氯喹和羟氯喹防止髓endosomal酸化和融合,也抑制、监管者的t细胞反应(195年]。有一些争论关于氯喹和羟氯喹在感染艾滋病毒的人的影响。研究氯喹报告新ART-treated病人大量减少六世(196年,197年),减少CD8记忆+t细胞激活和CD4+和CD8+t细胞增殖(195年,198年]。额外的有利影响,如降低水平的有限合伙人,干扰素-α、il - 6和TNF -α和CD4的增加+t细胞计数,也被证明(195年,198年,199年]。另一方面,也有一些报道称,CD4细胞无显著变化+和CD8+t细胞的激活和增殖200年]。增加六世和减少,或没有变化,CD4细胞+还发现了t细胞计数(196年,197年,201年]。
6.7。免疫调节剂
管理3-hydroxy-3-methyl-glutharyl-coenzyme(β)还原酶抑制剂被发现降低肺动脉栓塞和c反应蛋白(202年- - - - - -207年]。阿托伐他汀的研究表明CD8的显著减少+t细胞与对照组相比(202年]。另一项研究发现,他汀类药物的艺术与下降non-AIDS-associated癌症的发生,非霍奇金淋巴瘤,死亡率下降206年]。选择性环氧合酶2型(cox - 2)抑制剂减少CD8被发现+t细胞激活和免疫激活水平(208年]。leflunomide的活性代谢物,疾病修饰治疗风湿病的药物,减少激活的t细胞增殖在体外研究没有观察到显著变化在艾滋病毒六世或CD4细胞+和CD8+leflunomide患者t细胞数量在一个随机临床试验209年- - - - - -212年]。管理研究雷帕霉素、霉酚酸作为补充治疗与艺术显示降低t细胞的激活和增殖(213年,214年]。
6.8。Senolytics
众所周知,衰老细胞积聚在各种组织在老化过程中(215年),甚至少量的这些细胞可能导致不良的年龄,疾病表型由于他们“促炎senescence-associated分泌表型”[216年]。Senolytics药物选择性地促进衰老细胞的凋亡是暂时禁用prosurvival信号途径,例如,涉及“PI3K / AKT、p53、p21 / serpines依赖受体酪氨酸激酶,和bcl - 2 / BCL-Xl”。这已经推迟或缓解年龄和疾病表型的外观在几个动物模型(216年]。这些药物因此持有承诺在衰减的出现与年龄相关的细胞表型和慢性疾病,如糖尿病,肺纤维化,骨质疏松症,心血管疾病和癌症216年,217年]。
各种药物候选人已确定,例如,酪氨酸激酶抑制剂,达沙替尼;天然黄酮类化合物和相关化合物,如槲皮素、非瑟酮,piperlongumine;bcl - 2通路的药物目标组件,例如,navitoclax;和具体BCL-Xl抑制剂,A1331852和A1155463215年- - - - - -219年]。然而,这些药物已经证明疗效在所有衰老细胞,观察到明显的副作用,也都没有成功完成临床前研究,并对长期使用后毒性问题存在。非瑟酮、A1331852 A1155463似乎更有利副作用概要文件和可能更适合人类使用215年,216年]。
7所示。结论
系统性免疫激活已成为艾滋病病毒的免疫发病机理研究的焦点。这种免疫激活的特点是促炎介质的增加,功能失调的亚群,T-cell-senescent表型相似的模式中观察到老年人。这些变化使感染艾滋病毒的人共病免疫衰老和inflamm-ageing有关的条件。治疗策略旨在减少持久的免疫激活可能帮助预防这些疾病的发展。目前,早期艺术开始似乎是最有效的战略虽然难以实现这一在许多设置。更多的研究需要补充策略。还应该达成共识的最佳组合生物标志物来衡量系统性免疫激活和其成功治疗。
信息披露
观点和结论抵达那些作者,不一定是归因于NRF或SACEMA。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是基于这项研究支持在南非国家研究基金会的一部分,独特的批准号93944年,DST / NRF卓越中心流行病学模型和分析(SACEMA)。