Sphingosine-1-Phosphate的角色和Ceramide-1-Phosphate炎症和癌症

文摘

炎症是我们身体的一部分对组织损伤和病原体的反应。它帮助招募各种免疫细胞的炎症和激活介质的生产动员系统性保护过程。然而,慢性炎症可以增加癌症等疾病的风险。除了细胞因子和趋化因子,脂质介质,尤其是sphingosine-1-phosphate (S1P)和ceramide-1-phosphate (C1P),导致炎症和癌症。S1P在炎症反应结肠癌进展是一个重要的角色。另一方面,C1P已经承认参与癌症细胞生长、迁移、生存和炎症。然而,C1P是否参与炎症反应癌症还没有建立。相比之下,一些研究也表明,S1P和C1P参与抗炎通路调节在某些细胞类型。神经酰胺是神经酰胺激酶的底物(CERK)收益率C1P,和鞘氨醇是由鞘氨醇激酶磷酸化对S1P (SphKs)。鞘脂类代谢产物的生物功能已被广泛的研究。 Ceramide is associated with cell growth inhibition and enhancement of apoptosis while S1P and C1P are associated with enhancement of cell growth and survival. Altogether, S1P and C1P are important regulators of ceramide level and cell fate. This review focuses on S1P and C1P involvement in inflammation and cancer with emphasis on recent progress in the field.

1。介绍

鞘脂类及其衍生物是重要的哺乳动物细胞膜的结构组件。鞘脂类代谢产物,尤其是神经酰胺,sphingosine-1-phosphate (S1P)和ceramide-1-phosphate (C1P),脂质介质,调节各种细胞功能,包括细胞生长、存活、迁移、免疫细胞贩运,血管增生,炎症和癌症1- - - - - -3]。完善,S1P和C1P鞘脂类变阻器的监管者,他们减少proapoptotic神经酰胺和增强prosurvival信号(4,5]。炎症形成了许多生理和病理过程的基础6,7]。慢性炎症与哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肥胖、2型糖尿病、自身免疫性疾病、炎症性肠病和癌症(8,9]。为了应对当地的组织损伤或感染,中性粒细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞被雇来的发炎组织循环,他们参与协助解决炎症。这些过程的合成和分泌细胞因子,趋化因子、细胞外基质蛋白,以及各种脂质介质包括鞘脂类代谢产物。神经酰胺是中央鞘脂类代谢产物已知的一部分proapoptotic信号以及炎症信号(10- - - - - -12]。有人建议,α-酸性糖蛋白(ORM)(酵母)像蛋白质异构体3 (ORMDL3)基因可能与哮喘易感性,慢性气道炎症和多动条件(13,14]。ORMDL3酵母直接同源是新创的负调节神经酰胺生物合成(15]。然而,我们发现高表达ORMDL3肺上皮细胞和巨噬细胞增强了神经酰胺的生产,促进了慢性炎症、气道过度反应,和粘液生产期间房子尘埃mite-induced过敏性哮喘小鼠模型(16]。此外,鼻管理药物FTY720,免疫抑制剂剂,减少神经酰胺水平降低ORMDL3表达式(16,17]。此外,它还发现ORMDL3调节神经酰胺在il - 1β全身的无菌炎症(17]。神经酰胺是增强对脂多糖(LPS),饱和脂肪酸,或肿瘤坏死因子α。神经酰胺促进炎症通过各种途径导致肥胖的一个增强的效果(12]。神经酰胺刺激蛋白磷酸酶2 (PP2)的作用,脱去磷酸激酶(18),减少生存,并激活Nlrp3 inflammasome产生积极的促炎il - 1β(19,20.]。最初,实验表明,神经酰胺刺激Ca^{2 +}端依赖胞质磷脂酶A2 (cPLA2)并生成环氧酶2 - (Cox2)调节前列腺素对肿瘤坏死因子的反应α(21]。然而,它已被证明,ceramide-1-phosphate (C1P),产生的神经酰胺激酶(CERK),激活和把cPLA2比神经酰胺更有说服力地产生前列腺素和炎症信号(22]。越来越多的证据表明,一些最近的评论还指出,sphingosine-1-phosphate (S1P),由鞘氨醇激酶(SphKs),是一种针对癌症的progrowth和促炎脂质中介发展(10,23- - - - - -25]。然而,最近的数据也表明,S1P和C1P在某些设置可能有抗炎作用。本文关注的当前理解S1P的角色和C1P炎症和癌症。

2。鞘脂类代谢

鞘脂类的从头合成的内质网(ER)开始行动的丝氨酸palmitoyltransferase (SPT)形式3-ketosphinganine丝氨酸和棕榈酰辅酶A (CoA)。有人建议,SPT活动负受ORMDL蛋白(15),已被确定为一个儿童哮喘的危险因素(14,16]。3-Ketosphinganine转化为sphinganine还原酶。神经酰胺合成酶催化酰基集团的合并从脂肪酰coa dihydroceramide形式。一个desaturase dihydroceramide转换为神经酰胺通过引入一个双键的位置4 - 5反式(图1)。神经酰胺是中央鞘脂类的鞘脂类代谢。神经酰胺由鞘磷脂合成酶进一步转化为鞘磷脂,葡糖神经酰胺的葡糖神经酰胺合成酶形成复杂的鞘脂类,ceramidase鞘氨醇,或由CERK C1P。鞘氨醇进一步转化为S1P SphKs。S1P可以转换回鞘氨醇S1P磷酸酶,也可以是不可逆转地退化,S1P裂合酶磷酸乙醇胺和hexadecanal (palmitaldehyde)。神经酰胺代谢复杂鞘脂类发生在高尔基体。神经酰胺是由神经酰胺送到高尔基运输蛋白(CERT) [26]。C1P在高尔基体形成CERK [27]。C1P一旦形成,它是交付给等离子体膜的各种生理信号过程C1P转运蛋白(CPTP) [28]或CPTP C1P转移到其他细胞器可能不清楚(图2)。最近,它已经表明,磷脂酰丝氨酸刺激C1P膜间隙由CPTP转移(29日]。内吞作用的水泡通路参与复杂等离子体膜鞘脂类内化到溶酶体水解由酸催化鞘磷脂酶(aSMase),酸ceramidase (aCDase)和糖苷酶。最后,鞘氨醇是由二次利用的救助途径入鞘脂类(图2)。SphK1主要是胞质脂质激酶。一旦被各种细胞外信号通路激活,它被ERK1/2磷酸化和转移到质膜形成S1P从鞘氨醇,作为一个“由内而外”信号或胞内信号分子数的生理和病理生理过程(1,30.,31日]。另一方面,SphK2本地化主要在细胞核32,33在线粒体中,部分34]从鞘氨醇生成S1P在这些网站。

鞘磷脂(SM)和神经酰胺也被报道出现在细胞核35- - - - - -40]。有人建议,鞘磷脂合成酶(SMS)活动与大鼠肝细胞的核膜和染色质38,39]。核中性sphingomyelinase-1 (nSMase1)表达式早些时候报道,代谢SM神经酰胺(40]。核ceramidase已被证明对神经酰胺的代谢形成鞘氨醇(41]。它也已经表明,核本地化SphK2形式从鞘氨醇(S1P32]。据说在高尔基CERK综合C1P和CPTP C1P转移到质膜和其他细胞器包括核(28]。CPTP蛋白被发现与质膜,高尔基体和核28]。CERK早些时候已被证明是相关的核与核信号在胞质氨基和出口进口与出口核信号c端(42]。也认为有缺陷的核质CERK穿梭机制可能对视网膜退行性疾病(负责42]。最近,线粒体鞘脂类代谢及其影响的疾病已经被描述43]。发现神经酰胺合成酶在线粒体的新创鞘脂类路径或救助途径生成神经酰胺(44]。Mitochondrion-associated nSMase已被确定在线粒体的外膜45]。线粒体鞘氨醇已经被部分本地化显示形成S1P SphK2 [34]。已经试图测量组织的鞘脂类代谢产物隔绝人类乳腺癌患者采用液体chromatography-electrospray ionization-tandem质谱分析方法。数据表明,乳腺癌组织的鞘脂类水平通常高于正常乳腺组织的乳腺癌患者(46]。

综上所述,这些研究结果表明,有组织和organelle-specific鞘脂类池可能潜在目标疾病的治疗方法。

3所示。SphK和S1P

S1P的生物活性脂质中介各种生理过程重要的癌症(1,2,25,47]。总结了主要的S1P对癌症的影响1。S1P形成由两个密切相关的细胞鞘氨醇激酶:SphK1 SphK2。SphK1胞质蛋白,也可能是局部的内吞作用的membrane-trafficking网络(48),而SphK2本地化主要在细胞核和线粒体可能是本地化的许多细胞(32,34]。激酶都是无所不在地表达所有的真核细胞。在大多数情况下,S1P形成从细胞胞质和导出特定的运输。细胞外S1P可以作用于五特定G protein-coupled受体(S1PR1-5)自分泌和旁分泌信号对癌症进展(47,49]。胞质形成的S1P SphK1也可能作用于一些最近发现细胞内目标为其参与炎症信号通路之前被S1P裂合酶分解。这些细胞内目标包括TNF receptor-associated因子2 (TRAF2的E3泛素连接酶NF的关键组件κB通路(50];细胞凋亡抑制剂cIAP2, E3泛素连接酶IRF1——这是一个关键的组成部分(interferon-regulatory因子1 -)介导的免疫和无菌炎症)[51]。核S1P或其模仿FTY720-P SphK2所产生或增强S1P裂合酶的抑制,直接结合,抑制类我组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)。这反过来增强了组蛋白乙酰化在基因的启动子epigenetically调节基因转录促进癌症恶化[32,52- - - - - -55),调节脂质代谢56],刺激小鼠的记忆形成[53),或解决营养不良的肌肉萎缩症的老鼠52]。表观遗传效应最近被确认为coregulator LPS-induced小鼠模型的急性肺损伤(ALI) (57]。S1P由核SphK2结合hTERT变构模拟磷酸化通过限制蛋白酶体降解和维持端粒完整,稳定和提高肿瘤的生长58]。我们还证明了一小部分细胞SphK2本地化到线粒体膜并产生S1P。线粒体S1P结合脚手架蛋白prohibitin 2,一种蛋白质,它是重要的呼吸和组装复杂的IV。此外,从SphK2数据^−−/老鼠需要显示S1P缺血性前置和后置条件细胞生存以及心脏保护(34,59]。线粒体S1P也促进多巴胺神经元线粒体功能帕金森病小鼠模型的(60]。

与之前的报道相一致(61年]随着我们的最近的研究(62年),建议击倒的SphK2可以阻止或抑制SphK2活动与选择性药物药物减少癌细胞的生长,迁移和入侵61年- - - - - -68年),通过积累proapoptotic凋亡神经酰胺(63年,64年,69年,70年),并促进蛋白酶体inhibitor-mediated ER应激导致骨髓瘤细胞死亡(71年,72年]。与此形成鲜明对比的是,它最近表明,线粒体SphK2 proapoptotic;它产生退化的S1P S1P hexadecenal裂合酶,然后结合到细胞凋亡调节器伯灵顿,促进其寡聚化和细胞色素c的释放73年]。然而,更多的研究需要执行与特定SphK2抑制剂或线粒体靶向SphK2将有利于识别SphK2的临床相关的功能。有充足的证据表明SphK / S1P信号通路与癌症发展和转移47]。过度SphK / S1P信号通常与癌症有关的耐药性化疗,放疗,或激素治疗各种类型的癌症,包括乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤,胰腺癌3,25,46,47,72年,74年- - - - - -77年]。过度的SphK1与贫穷有关三阴性乳腺癌患者的生存78年- - - - - -80年]。它也已经表明,estrogen-mediated雌激素受体阳性乳腺癌细胞生长依赖于SphK1 [62年,81年,82年]。许多生长因子、细胞因子和激素激活SphK1通过磷酸化在ser225残留活性ERK1/2方便了SphK1易位的质膜。细胞外S1P激活S1RP3在雌激素受体阳性乳腺癌细胞促进肿瘤发生。在er阴性乳腺癌,SphK1 S1PR4促进肿瘤发生有关。尽管丰富报道强烈暗示S1P与癌症恶化有关,一些研究结果获得的选择性抑制剂SphK1或SphK2然而建议他们不参与细胞生长的癌细胞79年,83年- - - - - -86年]。SphK1和SphK2抑制剂及其对癌症的影响总结表2。重要的是要注意,随着SphK1, SphK2许多人类癌症中(61年,68年,87年- - - - - -90年),根据其细胞定位可以作为职业或凋亡信号分子。

FTY720 (fingolimod), fda批准的药物治疗多发性硬化症的有益作用在中枢神经系统,独立于它的影响免疫细胞贩运。我们已经表明,FTY720由核浓缩在细胞核和磷酸化SphK2 FTY720-P。核FTY720-P结合,抑制类我组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac),提高特定的组蛋白乙酰化作用,和epigenetically增强基因表达程序与记忆和学习(53]。我们最近的研究表明核FTY720-P SphK2产生,作为一个类我HDAC抑制剂,epigenetically reexpressed ERα和增加治疗的敏感性ERα消极的同源的乳房肿瘤它莫西芬(54),这表明FTY720可能是一个有用的抗癌药物。等药理抑制剂选择性抑制SphK2 ABC294640和K145表明抗癌效果70年,91年]。此外,第一阶段的临床研究ABC294640在晚期实体肿瘤患者已经完成报告部分反应患者胆管癌和稳定的疾病与各种实体肿瘤(92年]。药品监督管理局在12小时内,等离子体鞘脂类的变化以及降低水平的S1P观察表明SphK2是一个有吸引力的治疗目标。

4所示。S1P作为生物标志物在癌症的发展

很少有最近的报告表明S1P的角色作为癌症恶化的生物标志物后测量人体的血液水平。在卵巢癌患者血浆S1P水平健康对照组(几乎两倍93年]。升高血浆S1P水平与患肺癌的风险增加(94年]。相比之下,前列腺癌患者的血浆S1P水平低于与控制,这是早期发展为雄激素独立的标志(95年]。S1P水平也显示与前列腺特异性抗原和淋巴结状态。作者建议循环S1P SphK1活动红细胞,血源性S1P的主要来源,是早期前列腺癌的新颖的生物标志物检测(95年]。最近,血清鞘脂类代谢产物的主要改变了在慢性肝病和被发现与对应患者的肝纤维化阶段。血清水平的鞘脂类代谢产物表现出显著upregulation HCC患者相比,肝硬化患者。建议尤其是C16-ceramide和S1P可以作为小说的诊断标记识别的HCC患者的肝脏疾病(96年]。在日本病人,鞘脂类代谢产物,包括神经酰胺和S1P,测量由LC-ESI-MS /女士比较正常和乳腺癌组织。数据表明,S1P的水平、天然保湿因子、和其他的鞘脂类肿瘤明显高于正常乳腺组织。推测S1P水平的相关性在乳腺癌组织意味着S1P的作用在癌症和肿瘤微环境之间的相互作用46]。另一项研究来自同一组织还建议S1P的水平在日本病人与临床相关参数在人类乳腺癌。水平的S1P在乳腺癌组织中被发现患者明显高于高循环血液中白细胞计数。相比之下,S1P水平较低的患者被发现人类表皮生长因子受体2超表达和/或放大。然而,没有差别的S1P水平在乳腺癌组织中基于ER的表达状态或雌。这项研究的另一个重要的观察是,患者淋巴结转移、临床分期和预后的一个主要决定因素,表现出更高水平的S1P患者肿瘤组织比消极的节点(97年]。S1P水平在乳腺癌组织中表达水平较高的相关活动SphK1 (S225-pSphK1)。然而,S1P水平没有与肿瘤大小有关,肿瘤侵犯评估病理核级,癌症细胞增殖量化Ki67染色,或淋巴入侵97年]。

5。S1P在炎症和癌症

S1P信号通路参与炎症和癌症(77年,98年]。许多研究已经证明,品种产生的细胞因子和生长因子信号激活SphK1 S1P在炎症过程中是非常重要的(1]。在成纤维细胞和肺腺癌A549细胞S1P诱导cycloxygenase2 (COX2)和前列腺素E2 (PGE2)的生产99年,One hundred.]。先前的研究还表明,基底和激活SphK1摘要意思——信号β和肿瘤坏死因子α对A549细胞生存和炎症信号很重要(101年]。此外,结果表明,S1P-induced cox - 2表达和PGE2 / il - 6代介导通过S1PR1/3 / c - src / PYK2 /页/ p44 MAPK或者JNK1/2和S1PR1/3 / c - src / p38 MAPK-dependent AP-1激活人类气管平滑肌细胞(102年]。此外,防止S1P对S1P使用核裂合酶/磷酸酶导致增加生产对TNF COX2和PGE2的回应α(103年),进一步暗示S1P的通路的关键作用103年]。最近的研究表明,肿瘤坏死因子α介导的激活SphK1至关重要的TRAF2-mediated K63 polyubiquitylation RIP1, NF -一个关键步骤κB活化和信号50]。然而,进一步的研究表明SphK1没有参与肿瘤坏死因子α介导NF -κB激活;downregulation SphK1或SphK1^−−/的差别mef而增强CCL5表达,而对这些SphK2 CCL5表达减少不影响NF -κB (104年]。然而,最近的一项研究也表明,SphK1和不需要SphK2 TNF-mediated NF -κB在小鼠巨噬细胞活化和细胞因子表达。这些细胞鞘氨醇增加和神经酰胺水平由于击倒SphKs [105年]。S1P的炎症作用产生的两个脂质激酶SphK1和SphK2免疫细胞不是很好理解。一些研究使用SphK1^−−/老鼠,优雅地回顾了最近10),建议减少结肠和滑膜炎症基因敲除小鼠后,而其他研究神经炎症和肺由脂多糖表明SphK1炎性损伤^−−/老鼠增加了炎症信号。

的促炎属性在TNF SphK1 / S1P有据可查α全身的炎症性关节炎小鼠模型(106年- - - - - -108年]。S1P的赞成和抗炎反应了广泛的其他地方(10,104年,109年]。在免疫力低下小鼠异种移植模型中,它已经表明,选择性抑制SphK2减少NF -κB生存信号(110年),这表明SphK2 / S1P也调节NF -κB活动和炎症。一个SphK2-deficient MCF-7乳腺肿瘤异种移植小鼠模型研究表明S1P的作用,由SphK2生成,在肿瘤早期发育影响巨噬细胞极化111年]。数据显示肿瘤相关巨噬细胞(tam) SphK2-deficient肿瘤表现出明显的抗肿瘤表型,增加表达促炎标记/介质如不,TNFα、il - 12和MHCII和低抗il - 10的表达和CD206111年]。潜在角色S1P在肝脏的病理生理学在几项研究调查。S1P对肝细胞增殖有抑制作用(112年,113年)和刺激影响肝星状细胞(114年在肝纤维化[],它起到刺激作用112年]。S1P提高门静脉压力(115年]。此外,建议增加mRNA的表达SphK1 S1P裂合酶和减少S1P水平与肝细胞癌(HCC)的发展与贫困的分化和复发(早些时候116年,117年]。研究结果表明SphK1和S1P裂解酶是肝癌治疗潜在的治疗靶点。生理、S1P的炎症作用及其两个激酶是相当复杂的,特定细胞类型,和组织相关的,这就需要进一步详细的研究。

最近调查的老鼠显示SphK2肾纤维化模型^−−/老鼠比野生型或SphK1减毒肾脏纤维化^−−/同窝出生仔畜老鼠(118年]。SphK2^−−/老鼠肾脏表现出更强的干扰素(IFN)和IFN-gamma-responsive基因的表达比WT (Cxcl9和Cxcl10)或SphK1^−−/老鼠。这可能是由于代偿机制SphK1或由于S1P的抗炎效果。另一个有趣的研究表明,便利化SphK2可能是一个关键组成部分的疼痛的电路在中枢神经系统导致中枢敏感化和痛苦记忆的形成(119年]。

它早就知道S1P涉及多个阶段的哮喘反应。吸入SphK1选择性抑制剂或FTY720变弱在哮喘气道炎症小鼠模型(120年,121年]。在肥大细胞S1P SphKs有助于产生的炎症和过敏反应122年]。外生S1P-stimulated生产和分泌细胞因子,如肿瘤坏死因子α,显著增强的趋化因子的分泌il - 6, CCL2 / MCP-1是炎症的重要调节器(123年]。进一步的研究表明,S1P / S1PR2轴调节早期气道在小鼠t细胞浸润桅杆cell-dependent急性过敏反应(124年]。在无菌炎症,是完善IRF1 (interferon-regulatory因素1)对IL-1-induced趋化因子的表达至关重要CXCL10 CCL5,招募单核细胞进入网站的无菌炎症。细胞S1P合成了SphK1被要求激活细胞凋亡抑制剂cIAP2 Lys63 - (K63)联系polyubiquitination新合成的IRF1和趋化因子的合成51]。本研究进一步加强这一事实S1P摘要意思——是很重要的β介导的无菌炎症信号。我们最近的工作在杜氏肌肉营养不良症(DMD)模型表明,交付2-acetyl-5-tetrahydroxybutyl咪唑(THI)、S1P裂合酶抑制剂,抑制营养不良的肌肉退化。THI效应进一步与显著增加核S1P HDAC活性降低,增加特定组蛋白的乙酰化作用残留在mdx老鼠。此外,基因表达分析显示显著THI-dependent减少炎症基因和代谢的增加与线粒体功能相关的基因(52]。

有人建议,S1P是procancer信号分子对各种类型的癌症(47,61年,125年]。使用SphK1^−−/小鼠模型,证明了生成的S1P SphK1促进胰腺癌的进展(126年]。SphK1 / S1P还参与慢性肠道炎症反应癌症(127年,128年]。小鼠肠道缺乏S1P裂合酶表现出更强的疾病活动colitis-associated癌症(CAC);这些包括结肠缩短,增加细胞因子水平,S1P积累、肿瘤形成,STAT3激活,STAT3-activated小分子核糖核酸(microrna),抑制miR-targeted antioncogene产品(107年,108年]。这些研究清楚地表明,S1P是一种炎性分子增强炎症反应结肠癌。我们已经表明,SphK1与慢性肠道炎症colitis-associated癌症的小鼠模型。SphK2^−−/小鼠结肠组织中的高表达SphK1和循环。SphK2^−−/老鼠CAC的恶化作用。此外,SphK1 NF -联系起来κSTAT3 B-regulated细胞因子il - 6,持续激活,顺向upregulation S1P受体,S1PR1。我们已经表明,FTY720 SphK1和S1PR1表达减少和消除了NF -ĸB / il - 6 / STAT3放大级联发展CAC (128年]。在一起,这些数据表明,针对S1P信号可能代表一个小说在结肠癌治疗炎症反应策略。

6。CERK和C1P

CERK直接磷酸化神经酰胺形成C1P。其活动的监管回应il - 1β和钙离子载体A23187导致刺激花生四烯酸释放和随后的一代的促炎类花生酸在肺腺癌A549细胞(129年,130年]。这进一步表明C1P作为小说监管者的细胞激活(131年]。CERK活动最初在脑组织中发现(132年),发现在所有哺乳动物细胞表达。CERK 60 kDa脂质蛋白,含有氨基端myristoylation pleckstrin同源性(pH)领域,与细胞膜所需协会(130年]。进一步的研究表明,CERK是trans-Golgi本地化网络以其pH值域和利用神经酰胺作为衬底运输从内质网到高尔基体的神经酰胺运输蛋白(CERT) [28]。一旦C1P在高尔基体形成,它可以通过一个特定的转移到质膜C1P转运蛋白(CPTP) [28),可能因其身份不明的自分泌和旁分泌信号。牵连,决定因素的本地化CERK不仅仅依赖于其氨基端pH域地区。据报道,pH值的突变域也撼动了酶。此外,亮氨酸10的pH值域CERK似乎发挥重要作用在调节其酶活性(133年]。CERK活动是由酪氨酸kinase-mediated通路,这意味着积极的磷酸化和去磷酸化调节机制CERK函数(134年]。另一个有趣的观察表明,核受体受体激动剂过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARS),尤其是PPARbeta和ppardelt,保护神经细胞免受ceramide-induced CERK通过诱导和激活细胞死亡(135年),表明CERK参与神经退行性疾病。All-trans视黄酸(ATRA)是一种活性代谢物的维生素a类维生素a,通过同源核受体,发挥强有力的影响细胞生长,分化,细胞凋亡和癌症治疗和化学预防重大承诺(136年]。有人建议,ATRA下调CERK mRNA水平在ATRA-induced人类神经母细胞瘤细胞的分化。ATRA抑制转录活性CERK COUP-TF1转录因子通过调控,表明CERK / C1P可能是一个重要的脂质信号分子对癌细胞的生存(137年]。维生素D的激素活性代谢物1 25-dihydroxyvitamin D3,是细胞生长和分化的重要调节器。1,25-Dihydroxyvitamin D3可以强有力地抑制CERK活动,从而减少癌细胞的生长,再一次表明CERK是癌细胞的生存激酶(138年]。特应性皮炎(AD)是一种慢性、过敏、炎症性皮肤病与湿疹和皮炎症状。有人建议,圣草酚,bitter-masking黄烷酮从草中提取圣诞老人(Eriodictyon californicum),强有力地抑制CERK表达和改善过敏性皮肤炎,慢性,过敏和炎症性皮肤疾病小鼠模型(139年]。过去很少有研究表明CERK激活和胞内C1P参与非癌症和癌症细胞生长和生存。(140年- - - - - -144年]。巨噬细胞集落刺激因子(csf)激活CERK并产生细胞内C1P重要的促有丝分裂的影响通过激活巨噬细胞pi3激酶/ PKB的物,ERK1/2通路(144年]。外生C1P已被证明刺激巨噬细胞活性的pertussis-toxin-sensitive GPCR [142年),这表明C1P的细胞外的细胞表面受体可能参与细胞迁移。最近的研究表明,外生C1P-mediated显示依赖于胃肠道protein-coupled受体细胞迁移,表明身份不明的细胞表面C1P受体参与这个过程(141年]。

CERK也被发现在乳腺癌和与不良预后相关(145年,146年]。CERK促进肿瘤细胞存活和乳腺肿瘤复发147年,148年]。最初,CERK / C1P已经证明可以提高肺癌细胞生长和生存140年]。已经证明CERK / C1P参与胰腺癌细胞迁移和入侵,和生存依赖于磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和ROCK1通路141年]。C1P已经公布的促进造血细胞的迁移和解释作为凋亡分子当细胞受损。也报道,C1P调节迁移多功能基质细胞和内皮祖细胞受损的器官,可以促进他们的血管化149年),这表明C1P的角色/功能类似于再生医学(S1P150年]。C1P也已被证明重要的启动间充质间质干细胞(msc) /通过提高他们的迁徙,自我更新的属性产生影响肺动脉高血压患者(151年]。像S1P C1P参与贩卖正常干细胞和癌症细胞可能影响肿瘤微环境和预防癌症的转移(152年]。S1P和C1P都增强了在体外能动性和粘附的人类横纹肌肉瘤(RMS)细胞(153年]。γ辐照或化疗治疗水平的提高S1P和C1P在几个器官暗示他们协会prometastatic微环境(153年]。CERK / C1P也是肾系膜细胞增殖的重要诱导物(154年),这表明CERK抑制可能治疗的潜力。

7所示。C1P在炎症和癌症

最初,它是证明神经酰胺激酶(CERK)生产其产品的中介是在细胞和C1P C1P花生四烯酸(AA)细胞应对interleukin-1释放β和钙离子载体(129年]。之后,发现C1P第四组的直接激活胞质磷脂酶A2 (cPLA2) [22]。鞘脂类的角色cPLA2-mediated AA合成及其参与炎性疾病已经被广泛的研究(155年,156年]。特别是,牵连CERK C1P需要激活,以及把cPLA2从胞质间细胞内的膜,如高尔基体形成AA, COX2的衬底形成前列腺素类在人类肺癌A549细胞株(22]。前列腺素类的一个子类类花生酸组成的前列腺素、血栓素,内皮,参与炎症过程与作用在癌症和炎症性疾病的发病机制。前列腺素类合成的cox - 2通道已经建立了作为一种重要的治疗目标治疗炎症性疾病(157年,158年]。神经酰胺激活cPLA2激活AA发布和参与COX2-mediated炎症。进一步说,这是证明了神经酰胺是一个更强有力的催化剂的cPLA2 AA释放和Cox-2-mediated PGE2形成C1P[相比99年]。欠款,C1P与酰基链长6个碳原子以上的激活cPLA2长度是有效的在体外酶测定条件(159年]。除了cPLA2 C1P的直接交互,它已经表明,PKC的活性α和δ参与C1P-mediated AA释放在小鼠成纤维细胞(160年]。广泛表达脂质转运蛋白(CPTP)之间转移C1P显示膜(28]。晶体结构分析表明特定绑定的C1P CPTP [28]。牵连,CPTP胞质蛋白,但与高尔基体和等离子体膜。trans-Golgi C1P将从网络质膜,可能其他细胞器(28]。有趣的是,耗尽CPTP siRNA提升稳态水平的C1P高尔基网络和刺激cPLA2 alpha-mediated AA释放激活促炎的类二十烷酸生产(28]。这些观察表明,针对C1P水平高尔基氏复合体潜在目标cPLA2-mediated类二十烷酸合成及相关促炎的病理过程(28]。有趣的是,S1P已被证明在COX2激活和调节细胞因子的影响产生PGE2牵连,S1P和C1P代理协调COX2-mediated类二十烷酸合成和炎症反应99年]。C1P增加专门的运输22,ATP-driven射流泵调节血脑屏障(BBB)的渗透性通过COX2 / PGE2信号(161年),提供临床好处对中枢神经系统调节神经保护药(161年]。

在术后肠梗阻炎症的特征是肠蠕动障碍C1P和S1P水平升高在平滑肌细胞在老鼠模型中162年]。另一个有趣的研究解释说,CERK和其产品涉及C1P在伤口愈合过程中,机械刮伤口刺激C1P暗示,增强AA-mediated类二十烷酸合成纤维母细胞的炎症反应与CERK隔离^{+ / +}老鼠比成纤维细胞来源于CERK更高水平^−−/老鼠(163年]。适当的成纤维细胞的迁移是伤口愈合的重要过程;正如所料,这是观察到CERK及其产品C1P绝对必需为伤口愈合(成纤维细胞的迁移163年]。CERK被推测高度表达在中枢神经系统(包括脊髓)(164年]。药物抑制CERK改善疼痛引起的慢性炎症阶段南卡罗来纳州注射福尔马林的背侧大鼠后爪的(164年,165年),这表明CERK炎性疼痛可能有贡献。CERK可以调节TNF-stimulated NADPH氧化酶活性和类二十烷酸生物合成的神经母细胞瘤细胞,表明其关键作用在中枢神经系统炎症166年]。

除了这些炎症过程,C1P涉及calcium-dependent脱粒和炎症过程中肥大细胞(167年- - - - - -169年]。然而,它已被证实使用骨骨髓来源肥大细胞(BMMC)从CERK分离^−−/老鼠CERK不是必不可少的肥大细胞激活但它可能作为钙传感器(170年]。

虽然已经提出,CERK和C1P / cPLA2激活可能是一个治疗目标PGE2涉及炎性疾病(171年];然而,理解相关C1P cPLA2参与介导的细胞因子合成仍缺乏。表明CERK小鼠关节炎炎症模型^−−/老鼠不受保护的野生型同行相比,考虑到cPLA2是这个模型的一个重要组成部分172年]。有可能C1P / cPLA2-mediated炎症细胞类型特定的(173年),因为它最初被证实在A549肺上皮癌细胞。

炎症机制与肥胖联系在一起(174年)和与生产相关的促炎细胞因子il - 6和TNF等α(175年,176年]。这是观察到删除CERK抑制高脂肪饮食obesity-mediated炎性细胞因子il - 6和TNFα并显示正常的胰岛素信号在动物模型177年]。CERK也被证实可以调节生物起源的脂质滴178年]。良好的文档记录在文献中,巨噬细胞浸润在obesity-evoked炎症(脂肪组织是一个标志143年]。通过使用高脂肪饮食肥胖小鼠模型,它也表明,CERK^−−/老鼠已经减少了脂肪组织巨噬细胞浸润和MCP-1信号,导致炎症反应的衰减177年]。令人惊讶的是,CER^−−/动物仍然有大量的C1P表明可能存在替代途径考虑C1P在这些动物179年,180年]。虽然这样的替代途径C1P合成可能包括SM的乳沟磷脂酶D型SMase (SMase D)活动或脂酰链转移到S1P C1P(合成的181年),这些途径还有待发现。

最近,C1P香烟smoke-triggered肺部炎症和肺气肿的发病机制在人类和小鼠已被确认。香烟smoke-associated C1P强有力地抑制气道炎症。具体来说,C1P抑制急性和慢性炎症和减毒肺气肿有说服力地在一个小鼠模型的发展慢性阻塞性肺疾病(COPD) (182年]。证据表明C1P可能有抗炎作用取决于类型的细胞和组织。C1P在COPD模型的抗炎作用与抑制有关的活动和表现N-SMase, NF -κB,促炎细胞因子肿瘤坏死因子α,il - 1βil - 6,角化细胞化学引诱物(KC)和巨噬细胞炎性protein-2 (MIP-2)在小鼠肺和人类呼吸道上皮细胞和中性粒细胞182年]。巨噬细胞早期的研究也表明,外生C1P作为抗炎TNF的监管机构α生产和NF -κB表达对脂多糖(LPS) [183年,184年]。最近的研究也支持这一事实外生C1P信号作为抗炎通路LPS-induced急性肺损伤小鼠模型。它已经表明,外生C1P两种在活的有机体内和体外模型变弱LPS-induced肺损伤,防止NF -κB在人类中性粒细胞激活和引发生产(185年]。然而,自然的鞘脂类C1P刺激巨噬细胞功能和迁移,而合成C1P模仿(PCERA-1)抑制肿瘤坏死因子的生产α但提高抗炎细胞因子il - 10等应对有限合伙人(186年]。本研究了外源性自然鞘脂类C1P和合成C1P模仿可能作用于巨噬细胞通过不同的不同的细胞表面受体(186年];然而,需要进一步的研究来阐明。外生C1P导致upregulation金属蛋白酶(MMP) 2, J774A−9。1通过PI3K和ER1/2通路(巨噬细胞187年]。它建立了酸性鞘磷脂酶(A-SMase)和下游神经酰胺是重要的球员为慢性气道炎症与慢性阻塞性肺疾病(COPD) (188年]。有可能抑制A-SMase和随后的消耗的神经酰胺水平CERK形成C1P可能有利于治疗肺部炎症性疾病。最近,赞成和外生C1P消炎好了许多调查人员(148年,179年,181年]。以前,Mitra et al。140年)报道,外生C1P在低浓度增强NIH3T3成纤维细胞的存活和增殖和A549肺癌细胞在高浓度时减少生存和诱导细胞凋亡,与退化C1P proapoptotic神经酰胺(4,140年]。此外,CERK参与细胞周期进展引起表皮生长因子(EGF)在肺癌细胞通过激活ERK1/2 [140年]。本研究后许多研究支持这一事实CERK / C1P癌症进展[生存信号的一个重要组成部分3,141年,152年,181年,189年- - - - - -191年]。商用神经酰胺激酶抑制剂一步法- 231抑制乳腺癌和肺癌细胞增殖,诱导有丝分裂期逮捕和随后的细胞死亡(146年]。CERK信号已被证明对人类重要胰腺癌迁移和扩散表明它是一个重要的药理目标控制胰腺癌(141年]。多个研究表明,PI3K / AKT和Ras /皇家空军/ MEK / ERK通路参与CERK / C1P-mediated细胞生存(142年,148年,189年];然而,详细的分子机制CERK-mediated细胞迁移,增殖,入侵原因还不是很清楚。基因表达谱从超过2200个病人显示高架CERK表达与乳腺癌患者的复发风险增加(147年]。本研究在小鼠模型进一步验证和支持CERK / C1P对乳腺癌复发很重要。研究从同一组以及其他支持,CERK表达式与优质积极的基底和HER2相关联⁺乳腺癌亚型(147年]。看起来像S1P CERK / C1P还参与炎性信号和癌症进展。虽然在某些情况下C1P作为抗炎分子,但在大多数情况下,这是推测CERK可能是一种新的抗炎药物的目标,可能患炎症反应。

8。结论

虽然生理角色S1P和C1P并不完全理解,大多数证据表明S1P和C1P是重要的分子在炎症和癌症。发现细胞S1P的目标及其细胞外信号将提供广泛的研究机会识别S1P的角色作为反或炎性信号分子。核鞘脂类的表观遗传作用将允许的理解转录调控合成的炎性细胞因子和趋化因子。需要进一步的研究来演示organelle-specific鞘脂类的作用,这可能启发更多的知识来理解他们的角色在炎症和癌症。新细胞表面受体的发现C1P或新organelle-specific胞内C1P将确定他们的目标精确的角色在炎症和癌症。

缩写

S1P:	Sphingosine-1-phosphate
C1P:	Ceramide-1-phosphate
SphK:	鞘氨醇激酶
CERK:	神经酰胺激酶
CTP:	神经酰胺转运蛋白
CPTP:	Ceramide-1-phosphate转运蛋白
Cer:	神经酰胺
主任:	鞘氨醇
呃:	内质网
下午:	等离子体膜
SPT:	丝氨酸palmitoyltransferase
ORMDL3:	ORM1-like蛋白3
Dh-CerS:	Dihydroceramide合酶
Des:	Desaturase
短信:	鞘磷脂合成酶
SM:	鞘磷脂
SMase:	鞘磷脂酶
nSMase:	中性鞘磷脂酶
A-SMase:	酸性鞘磷脂酶
CPPase:	神经酰胺磷酸磷酸酶
GCase:	Glucosylceramidase
CDase:	Ceramidase
cer:	神经酰胺合成酶
SPPase:	鞘氨醇磷酸磷酸酶
SPL:	磷酸鞘氨醇裂合酶
GPCR:	G蛋白受体几
PGE2:	前列腺素E2
Cox2:	环氧酶2
cPLA2α:	胞质磷脂酶A2
肿瘤坏死因子α:	肿瘤坏死因子α
IL:	白介素。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关出版的这篇评论文章。

作者的贡献

阿帕纳Maiti导致文献搜索和手稿准备。Nitai c·海特贡献文献检索和手稿准备和评论。

确认

作者要感谢亨氏鲍曼教授,博士,罗斯威尔帕克癌症研究所,评论和编辑的手稿。这项工作是支持的罗斯威尔公园卫生研究合并(HRI)基金。714084 - 01 (N.C.H.)。

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