文摘
炎症发病中起着重要作用的心血管疾病(CVD)。Interleukine-6 (il - 6)是一种多功能细胞因子参与有益的急性炎性反应和有害的慢性低度系统性炎症。大型人类基因研究,使用孟德尔随机化方法,显然表明,il - 6通道是有原因地参与了心肌梗死的发生。同时,il - 6的分泌途径分为两臂:经典的信号(有效的肝细胞和白细胞)和trans-signaling(无处不在的活动)。Trans-signaling是由循环抑制可溶性糖蛋白130 (sgp130)。在动物和体外模型,与sgp130 trans-signaling抑制抗体明显显示了一个有利于炎性疾病和动脉粥样硬化的影响。相反,流行病学数据报告不一致的结果sgp130水平和CV风险因素之间以及简历的结果。我们回顾了文献理解sgp130的作用,找到证据支持或反对一个可能的临床应用sgp130治疗在预防心血管疾病。
1。介绍
心血管疾病(CVD)是发病率和死亡率的主要原因之一世界各地。在过去的几十年,炎症在动脉粥样硬化中的作用已被广泛认可和研究[1]。识别的详细的通路,炎症与动脉粥样硬化和心血管疾病提供了一个吉祥的地面寻找新的治疗靶点的可能性。自上个世纪以来,血浆c反应蛋白(CRP)水平吸引了极大关注,显示出强劲的结果作为一个系统性炎症与心血管风险相关的标志(2]。我们最近报道,还在老年人口低级系统性炎症、被hsCRP水平,增加心血管危险因素(3]。相反,尽管hsCRP显然是一个可靠的标记来识别对象在更高的心血管危险因素,它似乎并不是一个效应的inflammation-driven动脉粥样化形成。遗传研究解决这个问题使用孟德尔随机化方法(4]。这种类型的分析,一些作者反对因果关联的c反应蛋白与冠心病之间由于缺少一致性CRP基因变异对心血管疾病的影响和CRP水平(4- - - - - -6]。血浆CRP生产主要在肝脏,炎性细胞因子刺激的反应,如Interleukine-6 (il - 6)。根据不同的研究报告,il - 6表示一个上游炎性细胞因子似乎负责chronic-inflammation-related(血管硬化7,8]。这个途径的因果作用已经被很好地研究涉及孟德尔随机化的原则所示(9,10]。
如图1,il - 6通道可以分化成两个轴,不同细胞的目标和不同的下游效应。经典途径,il - 6结合成的il - 6受体(IL-6R),位于肝细胞的表面和一些白细胞,并激活il - 6经典信号转导级联的homodimerization膜结合β受体糖蛋白130 (gp130)。在“trans-signaling”轴,循环il - 6的异质二聚体形式可溶性白介素受体,il - 6 / sIL-6R,可以在几乎任何细胞类型转换一种炎性级联通过直接与膜结合gp130绑定。的可溶性形式gp130 (sgp130)可以抑制后者轴,通过特定的绑定与il - 6 / sIL-6R异质二聚体(干扰的能力将膜gp130)。最近,新的基础和临床研究强调的可能因素作用白介素trans-signaling通路在inflammatory-driven动脉粥样化形成过程。我们的目的是评估当前的“艺术”提供一个全面评估心血管疾病之间的关系和il - 6 trans-signaling。根据本文,我们进一步推测可能使用针对这个途径治疗心血管疾病的药物。
2。il - 6经典和Trans-Signaling效果
细胞因子il - 6是一种与多因子的函数和诱发赞成和抗炎反应(11]。它似乎无处不在的功能在很多生理和病理过程(11,12]。il - 6有两个不同的胞内信号通路的感应:经典的信号(活动主要在肝细胞和淋巴细胞)和trans-signaling(无处不在的活动)。这些信号的下游效应轴显示不同的功能(12]。一致的数据表明,经典的信号(通过直接绑定的膜结合IL-6R)主要负责il - 6的有益的再生和抗菌作用[13,14],而trans-signaling(通过“il - 6 /可溶性- IL-6R异质二聚体”绑定到膜结合gp130)似乎占大部分的有害影响il - 6 (15,16]。虽然这简单的视图是复杂的通路nonexhaustive il - 6,它给瞥见trans-signaling被认为是如此重要的原因。此外,由于sgp130 (gp130的可溶性形式)被抑制il - 6 / sIL-6R诱导trans-signaling [17il - 6],它代表了一个理想的药物目标信号。
动物模型和体外研究已经报道了有益的作用,在一些炎症和退行性疾病模型,具体的抑制trans-signaling fc-dimerized版本的sgp130 (sgp130fc) [18- - - - - -23(如图)1)。这个过程一直报道也在代谢疾病的疾病。Kraakman和他的同事们研究发现,特定的抑制trans-signaling, sgp130fc蛋白,阻止了招募巨噬细胞在脂肪组织由高脂肪饮食(ATM招聘)。相反,在相同的研究中,il - 6的完整封锁(经典和trans-signaling)会加剧肥胖/引起体重增加,肝脏脂肪变性,或胰岛素抵抗24]。
Schuett等人表明sgp130的保护作用在动脉粥样硬化动物模型。治疗sgp130fc变弱的低密度脂蛋白的动脉粥样硬化病变进展−−/老鼠通过减少内皮细胞激活,平滑肌细胞渗透,和单核细胞招聘25]。此外,这些作者评估的治疗相关性sgp130fc先前存在的动脉粥样硬化模型,显示减少胸腹的脂质沉积和主动脉根病变大小和这个治疗。此外,Schuett等人证实,sgp130fc并不影响肝的影响il - 6(建议保留il - 6经典信号)。这个特定的和sgp130fc trans-signaling-targeted效应具有重要的整体相关性自其他研究已经表明,il - 6信号也有益代谢疾病的功能,并完成封锁il - 6可能会适得其反26- - - - - -28]。
3所示。Trans-Signaling和心血管疾病在人类
3.1。流行病学研究sgp130水平
虽然动物模型提供了一致的结果的有益后果sgp130fc-induced封锁的il - 6 trans-signaling,在人类研究中,协会sgp130水平和心血管疾病似乎不再那么简单了。事实上,虽然一些研究报道一个逆sgp130水平和心血管疾病之间的联系,其他报道null或积极的协会。
Schuett等人证实了平移sgp130fc治疗的有益作用的相关性表明sgp130水平低50患者冠状动脉疾病(CAD)与控制(25]。此外,在CAD患者sgp130水平与疾病扩展成负相关。安德森et al .,在类似的样本大小,发现sgp130逆协会与先前的心肌梗死(MI),虽然没有急性心肌梗死和CAD患者之间的差别。有趣的是,sgp130水平有正相关峰值的肌钙蛋白I (29日]。在一个更大的人群为基础的病例对照研究,包括664例和1062控制,高水平的sgp130有关心肌梗死的发生率降低30% (OR: 0.7;95%置信区间:0.5—-0.9)[30.]。
相反,不同的研究呈负预后价值sgp130那些历史的MI患者(31日),特别是心力衰竭(HF)患者罹32,33]。的确,血清sgp130据报道高患者遭受慢性心脏衰竭(34,35),最重要的是,据Askevold et al .,与简历和总死亡率有关老年心力衰竭患者的缺血性的原因。在这项研究中,研究对象与高水平的sgp130(排位第五与所有其他人)有一个重要的心血管死亡率增加38%,全因死亡率增加了47%,增加85%死于心力衰竭恶化[32]。
这些显然是违反直觉的结果的一个可能的解释是,在慢性缺血性疾病和血管重建的背景下,高等sgp130水平代表的代偿反应更高的il - 6信号激活,增加gp130表达式。支持这一假说,落脚等人报道,sgp130水平与血压和中风患者的颈动脉内膜中层厚度,这些增加的水平可能反映了血管重建动脉高血压,增加所显示gp130 mRNA表达在自发性高血压大鼠主动脉壁(36]。此外,我们最近发现也在社区住宅老年人之间有显著联系sgp130水平和代谢综合征;然而,这种关联似乎是由胰岛素抵抗[37]。
因此,它是可能的,在这些群体的患者更高sgp130代表一个标记的脆弱性是一个多导致的不良结果。
3.2。基因变异在IL-6R gp130和心血管疾病
通过使用孟德尔随机化的原则,可以解决这一问题的因果关系。这些研究的一般原则是,终身由基因决定接触的标志CV风险因素应该引起更高的心血管疾病患病率只有这个疾病的风险因素是因果中介。
在两个独立的大规模的人类基因的研究中,一个功能基因变异(Asp358Ala)位于基因编码IL-6R已被证明是降低冠心病(CHD) [9,10]。这产生的变体(358年阿拉巴马州),位于IL-6R的裂解位点,可以提高蛋白水解转化率亚当·蛋白酶(ADAM10和ADAM17) (38),导致更高的循环水平的可溶性白介素受体,降低下游il - 6信号转导。因此,运营商的替代等位基因,那些降低冠心病的风险,有一个2倍的循环水平增加可溶性IL-6R和减少下游的增长表明il - 6信号降低hsCRP和纤维蛋白原水平。进一步的这种功能变异的结果是积极的反馈与矛盾的il - 6水平的增加。因此,从这些研究,可以证实il - 6信号和冠心病之间的因果关联但不可能描述是否只涉及il - 6信号转导降低经典信号(hsCRP所显示和低纤维蛋白原水平)和/或trans-signaling。
考虑到更高水平的il - 6和sIL-6R与358年阿拉巴马州变异有关,一个期望trans-signaling应该增加。相反,相反的情况也是可能的;事实上,它必须考虑增加水平的可溶性IL-6R可能加强的敌对活动sgp130 il - 6的反应(39]。如前所述也由Scheller Rose-John [40),诱饵受体sgp130更高浓度(≈200μ比可溶性IL-6R (≈50 g / L)μg / L)和il - 6 (≈2 ng / L) (12,37]。因此,它是可能的,在替代等位基因携带者的358 (ala)较高的可溶性IL-6R水平提高缓冲sgp130活动减少了无处不在的il - 6 trans-signaling(以及经典的信号在肝细胞和白细胞减少(41])。
3.3。gp130基因变异和心血管疾病
角色的进一步证据sgp130在心血管疾病的发病基因变异的研究报道gp130位于基因编码(IL6ST)。
Lucthefeld et al ., haplotype-based分析,确定的遗传变异性IL6ST基因与CAD和MI在两个独立的人群42]。有趣的是,在这项研究中,发现了一个非常重要的协会与动脉粥样硬化的冠状动脉口,具有重要临床意义的冠状流。
Bernick等人分析了其中一个产生的单核苷酸多态性研究(Gly148Arg rs3729960) [43]。这个功能SNP改变糖蛋白的稳定性和影响il - 6的响应,如图所示的轻微减少相关的信号转导与148年arg等位基因(43]。最有趣的是,这种变体与心肌梗死的风险降低46%,证实了以前的报告由Lucthefeld et al。最近,Wonnerth等人表明,148 arg等位基因携带者的循环水平较高的可溶性gp130 (sgp130);有趣的是,他们可以复制这些结果在两个不同的组(44]。尽管这些数据表明,在148年降低MI的风险参数运营商可以由sgp130循环水平较高,这不能证明这一点。事实上,细胞转染148 arg等位基因表现出较低的膜结合受体的活动,而且这种氨基酸改变位于细胞因子结合位点;因此,它不可能排除改变与il - 6 / sIL-6R异质二聚体。
最后,重要的是要注意,这和其他IL6ST基因的变异与增加代谢综合征的患病率和较高的体重指数(44,45]。这些结果证实这种途径的复杂性疾病代谢疾病的发生;然而,动物模型表明,只有完全封锁的il - 6(经典和trans-signaling)会加剧肥胖和胰岛素抵抗[24),而这种影响并非存在于特定trans-signaling的抑制。
4所示。结论
当前白介素封锁治疗,用于特定的炎性疾病,如风湿性关节炎,非特异性(针对经典和trans-signaling il - 6)和与增加感染和代谢紊乱有关。开发新的治疗方法(如sgp130fc)针对特定抑制il - 6 trans-signaling似乎是一个有前途的大道也为心血管疾病的治疗和预防。尽管如此,鉴于il - 6级联的复杂性,进一步的研究来证实这一假设是合理的。具体来说,人类遗传研究,开展大型和不同的人群,可以提供有趣的验证这一假说;此外,这些研究可以识别特定的受试者可能从这个可能的治疗获益更多。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。