文摘
自2000年以来,用优雅和准确性,Hanahan和Weinberg提出了6种主要癌症特征,他们一起提供很大的进步tumoral生物学的理解。我们了解肿瘤行为有所改善,调查人员已经认识到炎症微环境可能是一个新功能的实体肿瘤。巨噬细胞被认为是tumoral微环境的重要组成部分。生物学上,两种形式的激活巨噬细胞可以观察到:经典激活巨噬细胞(M1)和替代激活巨噬细胞(M2)。尽管巨噬细胞极化的规范化途径控制这个谜题,最近,mTOR信号通路被牵连是重要组成部分在确定代谢和功能分化M1和M2的概要文件。目前,相信tumoral相关巨噬细胞微环境存在一个“M2-like”功能促进免疫抑制微环境增强tumoral血管生成、生长和转移。在目前的审查我们讨论巨噬细胞在肿瘤微环境的作用和mTOR的作用通路在M1和M2分化。我们还讨论最近的发现M1和M2极化可能成为癌症治疗的目标。
1。介绍
今天有一个伟大的辩论在控制炎症的作用,调节肿瘤微环境直接影响肿瘤的发展。炎症在肿瘤中起着基础性作用动态和被接受为癌症的特点之一(1,2]。目前有两种标记方法的炎症与癌症的发展,基因表达的内在途径特点和外在途径,表现为炎症微环境的形成(3]。在这个微环境中,巨噬细胞是主要的细胞群参与炎症过程与肿瘤的发展(4]。认为高塑料细胞,它们能够响应刺激时,产生大量的支持和抗炎因子和与癌症有关,它们被称为肿瘤相关巨噬细胞(tam) [5]。
相信tam扮演着一个关键角色,促进肿瘤的生长和协调现象由于其调节血管生成的能力和lymphangiogenesis在肿瘤的发展过程(6]。tam激活不同的刺激,如生长因子,营养,和细胞因子在肿瘤微环境中负责诱导分化功能不同的人群。在经典激活巨噬细胞的数量(M1),有一个高生产的促炎细胞因子显示一个immune-stimulatory函数。另一方面,选择激活的巨噬细胞(M2)是基于支持一个免疫抑制环境(抗炎细胞因子的释放7- - - - - -9]。
因此,微环境在肿瘤中扮演双重反派角色。这样的环境下,形成的细胞,细胞外基质,生长因子,营养,和细胞因子,可能负责巨噬细胞分化和肿瘤细胞的行为。然而,像一个反馈回路,回复刺激这些细胞改变环境。此外,网络交互可以定义肿瘤的发展。这样,tam极化的作用在M1和M2配置文件可能有临床和病理的重要性和似乎与血管生成有关,增殖,侵略性的肿瘤和细胞凋亡。此外,争论似乎有争议的抑制或促进剂之间的关系能力M1和M2的肿瘤(10]。
最近的一个方法提出了激活的巨噬细胞亚群涉及信号mTOR / Akt通路。改变监管的代谢途径中扮演着关键角色在激活巨噬细胞效应的控制和收购活动中,根据它们的上下文,以及肿瘤微环境(11]。这种观点的肿瘤基质及其影响肿瘤的发展,这项研究对巨噬细胞极化的作用在肿瘤发病机制可能成为一种新的治疗方法。在这次审查中,我们讨论在癌症肿瘤微环境和巨噬细胞的作用;M1和M2分化和mTOR通路的作用;和M1和M2巨噬细胞肿瘤标记物。
2。巨噬细胞和肿瘤微环境
monocyte-derived巨噬细胞是细胞的髓系功能可塑性(12,13]。他们是先天免疫系统的重要细胞和吞噬细胞可以在不同的组织,抗原呈递细胞,和组织重建14,15]。与表型相关的功能可塑性和代谢差异导致两个巨噬细胞亚型的鉴定,狭义货币供应量M1及广义货币供应量M2。这些巨噬细胞亚型主要是定义在小鼠模型,但实际上M1和M2术语广泛应用于人类和其他哺乳动物。然而,很明显,不仅有两个功能亚型的巨噬细胞和极化过程有大量的亚种群表型差异显示巨噬细胞的可塑性15,16]。
M1巨噬细胞总是与炎症反应通过提供大量吞噬和杀菌剂的能力,增加表达MHC II分子,CD80和CD86和分泌细胞因子如tnf。这M1 pamp的存在引起的概要,主要结合TLR2和TLR4和Th1细胞因子如IFN-gamma激活转录因子STAT1和IRF512,14,15]。
反过来,M2巨噬细胞通常是激活的Th2细胞因子il - 4和IL-13等,改进STAT6 IRF4交互。M2剖面的特征是低吞噬和杀菌剂的活动,并与单独的存在或组织重建过程。这些M2巨噬细胞,与M1,不激活伊诺,因此不产生一氧化氮(NO);然而,他们有很大的精氨酸酶的活动是很重要的在伤口愈合和组织重构过程中(14,16]。这些概要文件之间的差异也在观察他们的新陈代谢,M1最好是糖酵解途径,而M2增加了机会(11,12]。
tam主要基质组件和展览,主要是,M2相似的形象。然而,据西卡和多亏尤文和(2012)巨噬细胞在肿瘤发展变化。tam显示M1-like表型特点是高白介素释放导致肿瘤细胞的破坏,当tumoral早期。尽管如此,在晚期肿瘤的进展,tam展览一个M2-like表型陪同antitumoral活动下降(17]。
的antitumoral M1-dependent响应与炎症反应和特定的淋巴细胞的激活,试图消除肿瘤细胞。另一方面,M2参与肿瘤提供了血管生成和生存环境,支持转移和肿瘤的生长11,18]。
因此,tam调制的肿瘤微环境中起关键作用产生大量的生长因子和炎症介质,刺激细胞增殖,血管生成、沉积或退化的细胞外基质(19,20.]
3所示。血管生成和Lymphangiogenesis
肿瘤细胞提供了一个不同寻常的代谢活动和消耗大量营养和氧气;此外,这些细胞需要移除二氧化碳等废物代谢产品。因此,新的与肿瘤相关的血管化,生成的血管生成过程,允许这些条件(21]。血管生成是必不可少的生存、发展和进步的肿瘤(22]。因此,没有一个病态的新血管化肿瘤生长缓慢减少的能力,促进转移。同时,无效的血液供应不允许在有效的抗癌药物的作用在肿瘤区域(23]。
在某些肿瘤血管生成刺激可能发生在两个方面。第一次发生直接致癌基因如Ras和Myc能够增加肿瘤细胞的血管生成因子的表达,同时,在第二,炎症细胞产生的血管生成信号间接,特殊tam (21)在肿瘤促进和发展发挥着至关重要的作用,促进新血管形成和肿瘤细胞增殖和转移(24- - - - - -27]。表皮生长因子(EGF);家庭成员的纤维母细胞生长因子(FGF);VEGF;基质金属蛋白酶(MMPs);heparanase;血纤维蛋白溶酶,活化剂urokinase-type纤溶酶原(uPA)物;uPA受体;细胞因子和趋化因子TGF -β放大炎症状态,在关键的相关因素分泌tam在肿瘤微环境21,25,28]。
Proangiogenic tam产生的因素是至关重要的调节肿瘤发展和有能力维持一个良好的环境,鼓励和维护改造和复杂的血管网络内病变(29日]。VEGF (9)和矩阵metalloproteinase-9发酵菌(proMMP-9) [30.)被认为是关键因素参与这个增加肿瘤血管的组织。此外,亚茨et al ., 2013年,证明了M2巨噬细胞的血管生成能力关键取决于生产容易激活做酶原proMMP-9只有M2巨噬细胞方法高血管生成能力的中性粒细胞(30.]。
除了血管生成研究人员还研究了lymphangiogenesis血管生物学的新方法”。“Lymphangiogenesis被描述为一个新的淋巴管的发展(31日),在正常状态发生在胚胎发育成人缺席。然而,这个过程可以引起慢性炎症等病理条件,伤口愈合,有些肿瘤病变(31日,32]。作为血管生成,lymphangiogenesis的过程可以刺激细胞因子和生长因子;家庭血管内皮生长因子(vegf)在该机制中起着举足轻重的作用。lymphangiogenesis、VEGF-C和VEGF-D独家参与和最近的数据也VEGF-A描述,一个众所周知的血管生成生长因子,作为一种重要的lymphangiogenic生长因子(33,34]。lymphangiogenic生长因子及相关蛋白的表达进行了修订跑和蒙哥马利(2012),加上VEGF,作者上市PDGF adrenomedullin, HGF, cox - 2, FGF, tnf,基质金属蛋白酶,heparanase, angiopoietin-2因素,还可以提供lymphangiogenesis [35]。
Ruffell et al。(2012)描述了VEGF生产不仅由肿瘤细胞也tam (9),这将启动lymphangiogenic过程VEGF-C并通过VEGFR3 VEGF-D [36)结果在癌症的子宫颈假设瘤旁lymphangiogenesis过程由tam的假说。在第一步中,巨噬细胞人口chemoattracted和触发tam表型向肿瘤微环境。因此,激活tam作为VEGF-C的主要生产国和VEGF-D引起微血管淋巴扩散和这个新的密集船网络可以支持形成淋巴转移(36]。
一旦加入了肿瘤微环境tam也可能破坏lymphangiogenesis在胰腺癌和淋巴tumoral传播;Kurahara和同事(2011)报道,这个肿瘤提供了一个高密度的tam与淋巴结转移有关。此外,这些作者还分析了相关性CD163 +密度与clinic-pathological数据,因此,“M2-like”表型相关更具侵略性肿瘤实体(37]。巨噬细胞的证据可以配合lymphangiogenesis也从研究膀胱癌38],乳腺癌[39)、肺(40),和黑素瘤41]。以上提供的研究数据表明,巨噬细胞诱导血管生成和lymphangiogenic微环境的形成。
相比之下,这些细胞也可以表达抗血管新生的分子和损伤血管的完整性(28]。这个矛盾的M1和M2在癌症中的作用来解释它们的功能可塑性,导致的表达赞成或抗肿瘤功能(24,42,43]。
抗血管新生的影响已经证明使用tasquinimod在结肠癌。治疗诱导的抗肿瘤效应,减少后续M2 CD206 M1 +巨噬细胞,同时增加巨噬细胞表达II类MHC和CD86 +。这种变化之前是肿瘤内il - 12的增加生产和减少它的新血管形成44]。竹内et al。(2016)关联的流行M2巨噬细胞,血管生成和clinic-pathological特性在膀胱癌显示更高密度的M2巨噬细胞浸润性膀胱癌与non-muscle侵袭性癌症。此外,微血管分布越高,癌症的严重性程度越大,M2巨噬细胞相关的优势在膀胱癌的微血管数量,可以为这种类型的癌症(有预后价值45]。
虽然高浓度的M2促进肿瘤血管生成,tam的机制,促进单核细胞的分化及其表型仍不清楚。因此,它提出了mTOR通路可能是一个关键因素在tam分化的规定(45]。
4所示。M1和M2分化和mTOR的作用途径
极化和激活的分子控制的M1和M2的许多调查和完善STAT1的参与和STAT6分别(13,16]。除了这些规范的途径,分子相关的其他途径也被分化的巨噬细胞11,46]。
哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) serine-threonine激酶是高度保守的,是一个组件的磷脂酰肌醇通路细胞生存3-kinase (PI3K)显示器的可用性营养,促有丝分裂的信号,细胞能量,和氧含量,因此微不足道的调节细胞生长和增殖11,47,48]。mTOR是由营养和生长因子,调节细胞生长通过控制许多生物过程如autophagia,信使rna翻译,和能量代谢[哈德角海恩尼斯主街Guertin和萨巴蒂,2007][49]。
mTOR行为Akt的上游和下游,操作与PI3K通路连接,形成两个不同的multiprotein复合物,mTORC1 (mTOR复杂1)和mTORC2 (mTOR复杂2),调节蛋白质合成所需的细胞生长和增殖48,50]。通常的刺激pamp导致招聘的PI3K激活mTORC1和mTORC2在巨噬细胞47]。
mTORC1可能抑制生理上的行动TSC1(1)结节性硬化症复杂和TSC2(结节性硬化症复杂2)和雷帕霉素由于猛禽的存在(mTOR的监管相关的蛋白质),雷帕霉素的作用[敏感48,50- - - - - -53]。TSC1或TSC2基因突变导致结节性硬化症综合症的出现各种皮肤良性肿瘤,肾、脑、心脏和肺48,50,54]。mTORC1被描述为一个调节器的巨噬细胞和其他先天细胞的炎症活动,因为它激活NF的减少有关κil - 10 B活性和增加,TGF -β,PDL1表达式(47]。
mTORC2,另一方面,是对雷帕霉素和Rictor (mTOR的雷帕霉素不敏感的同伴)和Sin1两个特定蛋白质复杂。此外,mTORC2特定生长因子可以激活的巨噬细胞和磷酸化AKt。具体mTORC2巨噬细胞功能尚不清楚,但是最近的研究表明,由于缺乏mTORC2,炎症反应是增强树突状细胞(55和巨噬细胞56]。与小鼠巨噬细胞缺乏Rictor在这项研究中,作者展示了反应过度,通常配体和M1相关基因的水平的增加和低表达的M2标记。这些数据表明,巨噬细胞极化mTORC2扮演着关键的角色,在炎症反应的调控56]。
2013年,一组研究人员使用雷帕霉素在人类单核细胞显示单核细胞有细胞因子刺激后为M1(类似于预期53]。同年,Byles和他的同事们表明,TSC1-mTOR通路调节人类巨噬细胞的极化。他们表明,在缺乏TSC1,巨噬细胞没有差别,M2甚至在il - 4的存在和显示激活mTORC1 Akt的差别会导致对这些干扰特征M2基因的表达(54]。此外,最近,黄和合作者(2015)观察到,糖酵解代谢,M2的具体形象,需要mTORC2和Stat6途径激活巨噬细胞il - 4和CSF1-stimulated [52]。林et al。(2002)强调了CSF-1主要监管机构的单核细胞和乳房癌的表达与预后不良相关(57]。
2014年,朱镕基和同事也相关巨噬细胞极化TSC1 mTOR。在这种情况下,作者使用TSC1基因敲除小鼠,观察抗M2概要极化和M1巨噬细胞增加。然而,他们得出的结论是,M2抑制发生在mTOR-dependent方式和M1增幅mTOR-independent ERK-dependent [58]。此外,mTOR的控制通路还负责细胞新陈代谢,出现不同的两极之间(11]。
在肿瘤的情况下,tam也有他们的活动受TSC-mTOR复杂。陈et al。(2012)表明,在人类周围单核细胞由脂多糖刺激,mTOR的被雷帕霉素抑制或激活RNA interference-mediated击倒mTOR阻遏结节性硬化症复杂2 (TSC2) [59]。因此,雷帕霉素的单核细胞分化成巨噬细胞M1发布更多的il - 12和更少的il - 10在TSC2击倒了单核细胞分化成巨噬细胞M2释放il - 12、il - 10更少。此外,血管生成属性是刺激从人类脐静脉内皮细胞和TSC2 cocultured缺乏单核细胞或在雷帕霉素治疗组降低。小鼠的肿瘤血管生成和增长举行了异种移植后注入TSC2缺乏单核细胞与单核细胞或减少overexpressing TSC2。最后,体内消耗的巨噬细胞足以阻止雷帕霉素在肿瘤的抗血管新生的影响。这些结果TSC2-mTOR路径定义为一个行列式在TAM M2表型分化的单核细胞,促进血管生成。(59]。
在最近的一篇论文,杨et al。(2016)表明,巨噬细胞,与肾细胞癌的微环境,有利于肿瘤转移mTOR / Akt通路的激活(60]。
此外,至于mTOR信号与巨噬细胞分化在血管生成,因此,研究显示它的作用在扩散,迁移和细胞生存59,61年,62年]。这些数据一起加强mTOR通路可以被用作治疗目标为了调节巨噬细胞反应肿瘤环境或引起免疫反应,以便有一个抗肿瘤效果。
5。mTOR激活癌症细胞
不仅巨噬细胞,而且癌细胞呈现mTOR途径激活,调节不同的分子导致tumoral微环境。反过来,这种环境可以诱导TAM极化,表明癌细胞密切而复杂的关系,巨噬细胞和肿瘤恶化。
基因突变致癌基因和肿瘤抑制基因等授予本构mTOR通路的激活营养消耗增加条件表达式在各种类型的癌症,如乳腺癌和卵巢癌的一种蛋白激酶,PI3K在卵巢,胃肠道,乳腺癌,前列腺癌,TSC1 / TSC2错构瘤形成和lymphangioleiomyomatosis发展(63年]。然而,雷帕霉素的抑制或营养消耗诱导自噬的激活PI3激酶,AKT, mTOR途径,允许癌细胞生存的微环境条件下较低数量的营养物质(59,63年]。在自噬,自噬降解引起的氨基酸的释放产生活化mTORC1和溶酶体的细胞群的恢复和促进细胞生长61年]。
mTOR通路中起关键作用的tumoral新血管化提供一个细胞生长的环境。最初,肿瘤微环境的修改可以诱导mTOR增加低氧诱导因子1的翻译(HIF-1) /低氧诱导因子2 (HIF-2),哪个驱动器为低氧应激反应基因的表达,包括血管生成生长因子VEGF、PDGF -β,TGF -α(64年]。有趣的是,VEGF也提出了直接激活能力哺乳动物雷帕霉素靶复杂1 (mTORC1)通路通过与磷脂酶C的相声γ(PLC)γ)。mTORC1代谢传感器,代谢信号可能与VEGF的信号综合调控血管生成导致正反馈循环增强血管生成反应(65年]。
此外,lymphangiogenesis也可以由mTOR通路调制控制。说明mTOR的关系和lymphangiogenesis Ekshyyan et al。(2013)展示了一个mTOR抑制剂和tumoral增长之间的联系。作者发现雷帕霉素(mTOR抑制剂)显著抑制肿瘤进展和lymphangiogenesis控制相比,在结论Ekshyyan et al。(2013)描述了自分泌和旁分泌VEGF-C / mTOR抑制剂损害VEGFR-3轴。Ekshyyan et al .(2013)的结论可能与蓝玉人口;mTOR抑制剂可以影响巨噬细胞改变他们的表达谱(66年]。确凿的这个想法李et al . 2010相关的促炎介质差别描述了一个对这些雷帕霉素治疗(67年]。
6。巨噬细胞、生存和预后因素
在过去几十年显著改善患者的整体存活率已观察到的肿瘤疾病。一些因素(局部区域复发、远处转移和第二原发肿瘤)可能影响预后减少总体生存率。近年来,更好地了解肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤微环境可能有助于找到辅助疗法来改善患者的总生存期。
几项研究已经证实,肿瘤相关巨噬细胞应该影响tumoral预测。我们需要记住,tam可能存在一个M2-like(免疫抑制)表型导致增强肿瘤的发展。然而,一些引用一个M1-like(炎性表型)人口占主导地位3]。因此,tam表型可能扮演双重角色tumoral进展和疾病总体存活率。肺癌动物模型证明了免疫调节的M2 tam人口减少了tam人口和肿瘤大小和提高总体生存率68年]。分析由Osinsky et al。(2011),旨在分析tumoral微环境对生存的影响结果表明,病人诊断为人类胃癌有高水平的tam提供了一个总体存活率明显降低患者相比,低水平的tam (69年]。
回顾性研究比较tam人口在胰腺导管腺癌陈et al。(2015)描述肿瘤呈现高水平的tam渗透有明显恶化与预后因素和较低的存活率(70年]。作为第一分析CD68的作者观察到分布和CD163 (M2-like巨噬细胞)和集中在M2表型作者观察组织学分级和N的积极关系的阶段。然而,CD163较小的肿瘤相关巨噬细胞。陈et al。(2015)也证明了tam和生存之间的关系;肿瘤高M2-like巨噬细胞浸润提供了一个更糟糕的存活率相比病变呈现低M2-like渗透(70年]。
确凿的想法更糟糕的预测M2-infiltrating tam评估之间的相关性研究CD163 +巨噬细胞和黑色素瘤生存率显示病变呈现高人口CD163 +巨噬细胞明显差总体和melanoma-specific生存71年]。同样,乳腺癌也演示了一个糟糕的预后相关tam渗透,和Tsutsui et al。(2005)描述,患者高tam人口减少无病生存期(72年]。这种关系也被观察到在肾癌。然而,这种行为(tam和糟糕的预测)之间的关系并不是所有肿瘤实体规则。例证了tam渗透之间的相关性和更好的预后,艾丁et al。(2012)研究大肠癌之间表现出显著的联系改善预后和CD163 + tam (73年]。解释这个关系作者展示并行存在NOS2 + tam人口(M1-like巨噬细胞)和艾丁et al。(2012)认为,病人的结果取决于M1和M2表型平衡(73年]。
7所示。结论
肿瘤相关巨噬细胞已成为一个主要组件效应和监管机构先天免疫应答的肿瘤。生物,肿瘤微环境提供了巨噬细胞可塑性的重要信号。在这种背景下,mTOR信号通路,M1和M2极化,的一个关键因素,在不久的将来,可以作为抗癌治疗的目标。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
达尼洛Figueiredo柔和地和滨帕切科米格尔同样这项工作。
确认
这项工作是支持由Fundacao德帕罗尽管Estado de戈亚斯,FAPEG(200910267000417, 200910267000417),和慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府,CNPq (470536/2008-0, 481457/2013-5, 303308/2013-3)。马拉茜草属Nunes CNPq蔡氏是侦探。