文摘
尿酸(UA)据说是嘌呤代谢的最终产物,可以作为一种抗氧化剂。然而,最近,大量的临床和基础研究方法揭示了高尿酸血的密切联系与几个障碍,尤其是那些由代谢综合征。在本文中,我们首先概述两个分子机制UA代谢炎症发生的关系;一个UA inflammasome激活的结晶,另包括超氧化物自由基生成的黄嘌呤氧化酶(XO)。重要的是,最近的研究已经证明了XO的治疗或预防作用抑制剂对动脉硬化和非酒精性脂肪肝炎,以前并不被认为是相关的,至少没有直接高尿酸血。这样有利影响XO抑制剂已报告的其他器官包括肾脏和心脏。因此,一个主要部分,本文侧重于UA代谢之间的关系和动脉粥样硬化的发展,非酒精性脂肪肝炎和相关疾病。虽然进一步的研究是必要的,XO抑制剂是一个潜在的新策略,降低多种器官衰竭的风险代谢综合症的特征。
1。介绍
尿酸(UA)的最终产品是嘌呤的代谢途径,核苷酸的主要成分。UA的路径生成如图1。短暂,肌苷一磷酸(IMP)来源于从头合成嘌呤和嘌呤打捞。从IMP催化黄嘌呤和次黄嘌呤,黄嘌呤氧化酶(XO)尿酸。通过ribose-5-phosphate新创核苷酸合成生成IMP,催化,5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP)。在救助途径,hypoxanthine-guanine phosphoribosyl转移酶(HGPRT)中发挥着重要作用生成IMP,从而抑制UA的一代。
因为人类无法异化UA的可溶性化合物尿囊素由于缺乏尿酸氧化酶或尿酸酶1),在人类血清UA浓度高于几乎所有其他哺乳动物。然而,这人类高UA水平被认为是有益的高氧化应激(2]。UA是通过非酶的氧化氧化尿囊素和其他代谢物(3),因此,UA可以函数中和prooxidant分子,如羟基自由基、过氧化氢、过氧硝酸盐。UA显示了最高清除速率常数对甲基,常数低•和t-BuOO•(4]。UA直接(nonenzymatically)和优先删除一氧化氮(NO)和形式6-aminouracil在生理环境中或与抗氧化剂5]。体外,UA既有抗氧化剂影响本机的低密度脂蛋白和prooxidant影响轻度氧化低密度脂蛋白(6]。尿囊素没有这些影响。这些反应的机制不同prooxidant分子的组合和解决方案之间的极性(7]。
有人建议,这个人类UA浓度高的抗氧化作用导致在一些神经退行性神经保护和神经炎症疾病(8- - - - - -14]。
然而,尽管UA本身的潜在的抗氧化作用,大量研究显示密切关联的血清UA浓度和各种疾病,其中大部分是包含在代谢综合症的范畴。因此,UA代谢可能是所谓双刃剑至于炎症和/或氧化反应在许多器官,但总的来说,其有害影响似乎在大多数情况下大于UA的好处。
在本文中,我们首先解释了两个假定的分子机制UA代谢炎症发生的关系;一个通过UA inflammasome激活结晶,另包括超氧化物自由基生成的XO。而UA结晶机制依赖血清UA浓度高,后者未必反映血清UA浓度虽然XO活性并导致活性氧簇(ROS)的生产。
随后,研究显示UA代谢之间的关系和各种疾病的发展进行了介绍和讨论。重要的是,最近的研究已经证明了有益的XO抑制剂对一些疾病的发生和/或进展,尤其是动脉硬化和非酒精性脂肪肝(NASH),两者都是与胰岛素抵抗有关,高脂血症和/或肥胖。在评估中,动脉粥样硬化和纳什广泛讨论,而研究痛风和慢性肾脏疾病(CKD)简要提及。总之,我们建议这样的XO抑制剂可能是更有用的防止各种疾病,如动脉粥样硬化和纳什,比此前认为,很可能是通过抗炎效果。
2。UA新陈代谢相关的炎症发生
高尿酸血障碍相关,痛风是最具代表性的和众所周知的。痛风的特性包括痛苦关节炎影响四肢,减少关节UA晶体所致。虽然痛风发作的症状是典型的急性炎症反应,显示的肿胀,热量,rubescence,和痛苦,有许多障碍有轻微但慢性炎症,很可能是UA的新陈代谢有关。在后一种情况下,超氧化物自由基生成的XO是关键球员导致慢性炎症过程最终导致器官功能受损。因此,我们引入两个独立机制UA metabolism-induced炎症。
2.1。Inflammasome激活由结晶颗粒
2002年,inflammasome概念提出了涉及多个蛋白质和控制prointerleukin 1 (il - 1)的乳沟15]。最初,inflammasomes被认为在免疫反应中发挥作用和作为对病原体的防御系统16,17]。然而,一条线的后续研究已经阐明,inflammasomes关键球员在多种疾病的发作,以及宿主防御。单钠尿酸盐过多的代谢产物,如ATP或结晶(中央),也被证实参与inflammasomes的激活,并通过inflammasomes已经表明炎症反应发生与人类疾病的发病和进展,包括痛风、动脉粥样硬化和纳什,详细如下所述18- - - - - -24]。
Inflammasomes已知分为明显的模式,根据组件的蛋白质(16]。其中,NLRP3 inflammasome,由三个主要组件,nod样受体3 (NLRP3)凋亡和speck-like蛋白质包含卡(ASC)和caspase-1,已经好了。成熟的il - 1和地震inflammasomes需要两步机制。首先,toll样受体配体,如脂多糖(LPS),激活NF -κB通路和移植白细胞介素的表达水平,包括pro-IL-1β和pro-IL-18。随后,inflammasome复杂其为病原体激活的分子模式(pamp)或有关分子模式(抑制)pro-IL-1劈开β或pro-IL-18,导致生产成熟白细胞介素(15- - - - - -17]。
这里,也作为一个危险的信号,触发激活inflammasomes [18]。尽管inflammasome激活的机制中央尚未完全阐明,提出以下机制。民大刺激toll样受体2/4-Myd88途径,提高pro-IL-1的转录水平β通过NF -κB通路(25]。据推测,MUC-induced inflammasome激活是由两个关键因素。一个是在细胞内钾离子浓度降低。事实上,除了高钾废除il - 1β民大释放。另一种是ROS的生成,因为一种抗氧化剂,N-acetyl-cysteine,废除了il - 1β由中央民族(分泌26]。其他的研究也表明中央的应用提高细胞内ROS水平。然而,细胞内的K之间的关系+水平变化和ROS生成是未知的,未来的研究将解决这个问题(27,28]。海拔细胞内ROS介导thioredoxin-interacting蛋白质的分离(TXNIP)硫氧还蛋白,使TXNIP与NLRP3,导致NLRP3 inflammasome激活(29日,30.]。因此,中央民族积累促进炎症反应通过inflammasomes(图2),从而促进疾病的发作,如痛风。
2.2。超氧化物自由基生成的XO
当哺乳动物黄嘌呤脱氢酶(XDH)转化为XO压力条件下组织损伤和缺血等(31日),超氧化物阴离子和过氧化氢生产钼hydroxylase-catalyzed反应摩尔比约为1:3 (32]。所需的蛋白水解从XDH XO是激活过氧化物生成(33]。从本质上讲,XO氧化各种嘌呤和蝶呤,归类为钼iron-sulfur黄素羟化酶。XO与黄嘌呤反应时,电子从密苏里州,Fe-S和时尚。XO产生FADH2, XDH产生FADH。只有FADH2与氧气反应34]。UA的代谢途径,XO从核酸代谢产物为黄嘌呤氧化次黄嘌呤和黄嘌呤为UA(图1)。XO,以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH氧化酶)和线粒体电子传递链,产生活性氧(35]。
XO ROS可能发挥生理作用,尤其是在发展。与别嘌呤醇治疗怀孕期间涉及改变母体血管功能β1-adrenergic刺激和损害胎儿α1-adrenergic血管反射反应涉及没有(36]。胎儿XO激活体内缺氧和XO-derived ROS有助于胎儿周围血管收缩,导致胎儿缺氧防御(37]。XO损耗诱发肾间质纤维化、肾上皮细胞从XOR(−−)小鼠更容易转化成myofibroblasts [38]。事实上,直接从XO ROS和体内的生理行为是未知的。
XO的组织和细胞分布在哺乳动物中是最高的肝脏和肠道由于XO-rich实质细胞(39]。黄嘌呤氧化还原酶(XOR)存在于肝细胞,而XO存在于胆管上皮细胞,集中对支架表面。此外,在人类肝脏疾病,增生的胆管也强阳性XO (40]。钼补充显著增加XO活动在肝脏和小肠粘膜(41]。XO活动在人类血清低,大脑、心脏、骨骼肌,同时丰富的微血管内皮细胞(42和巨噬细胞中也存在43]。循环XO可以坚持内皮细胞与内皮葡糖氨基葡聚糖(44]。研究用电子自旋共振测量显示的贡献XO活动增加冠状动脉疾病患者的内皮功能障碍(45]。
XO激活是由LPS诱导的,血管紧张素ⅱ,NADPH氧化酶、缺氧、低氧诱导因子1和炎性细胞因子il - 1等β(46- - - - - -49]。XO的释放增加在高胆固醇血症,慢性hyperammonemia热创伤,beta-thalassemia、脑缺血、肺动脉高血压(50- - - - - -54]。老化是另一个因素与XO活性升高有关。事实上,XO是明显高于主动脉壁和骨骼肌的老老鼠比年轻的同行。等离子体XO活性之间的相关性和年龄是在人类和老鼠55]。看来,高血糖本身对肝脏XO活性没有影响,虽然心脏,肾脏和大脑XO活动被证明增加与先进的糖尿病大鼠(56,57]。XO活性上升明显在缺血性充血性心力衰竭和XO本地化CD68阳性巨噬细胞(43]。XO和缺血性再灌注损伤之间的关系已经被调查。XO是一个主要的超氧化物来源在心脏缺血/再灌注损伤58],前脑[59)、皮肤(60),肝脏(61年,62年),和胃粘膜63年),以及多系统器官衰竭后肢后再灌注(64年]。XO活性以及脂质过氧化、髓过氧物酶活动,没有水平,增加肝脏的反应在糖尿病大鼠肾缺血/再灌注(65年]。缺血/再灌注损伤是由于高架XO活性和ATP耗竭与增加次黄嘌呤和黄嘌呤含量在缺血,再灌注提供O2对这些化合物的氧化1]。
过氧化物生产XO也可能增强通过增加底物的量,嘌呤的身体。过多的果糖代谢导致ATP耗竭与退化AMP次黄嘌呤,紧随其后的是转换到XO (UA66年]。事实上,血清UA水平调节响应果糖负担(67年]。相反,UA刺激果糖激酶、果糖代谢在脂肪肝发展(68年]。ATP耗竭,如糖原存储病1型的特征(69年),低血糖症(70年)、运动(71年),和饥饿72年),也会增加UA生产。条件与DNA营业额,如肿瘤恶化[73年和肿瘤细胞溶解74年),也由XO。
过氧化物产生的XO是一个重要的信使诱导炎症和信号转导,从而导致组织损伤。我们发现炎性细胞因子诱导通过XO当泡沫细胞形成和脂质积累(75年]。XO调节cyclooxygenase-2 [76年炎症系统,XO似乎先天免疫功能的关键(77年]。XO增加Egr-1信使rna和蛋白质,以及ERK1/2的磷酸化,在预处理的Egr-1 ERK1/2抑制剂防止感应XO (78年]。此外,据说XO PPAR SUMOylation降低γ在炎症细胞(79年]。从XO ROS增加TRB3表达足细胞(80年]。
如上所述,超氧化物从XO建议玩角色在各种形式的炎症或缺血性病理生理学(图3),不一定涉及高尿酸血。
3所示。UA新陈代谢和慢性肾脏疾病、动脉粥样硬化、心力衰竭和纳什
虽然痛风是一个障碍众所周知UA的降水造成的晶体,高尿酸血在CKD的参与也是有目共睹的。慢性肾病的主要原因被认为是糖尿病和高血压,因此,高尿酸血长期被视为CKD的结果。事实上,肾功能丧失的减少UA进入尿液的排泄,导致高尿酸血。相比之下,最近的研究显示出显著的血清UA和慢性肾病的发展之间的联系。虽然每个代谢综合征组件,包括高血糖、高血脂、高血压,与慢性肾病的风险增加有关,高尿酸血显然是不会受到其他的一个独立危险因素。因此,高尿酸血既是原因和后果的CKD和经常与其他代谢综合征相关特性。
在慢性肾病发病机制方面,血清UA可能激活肾素-血管紧张素系统导致血管平滑肌细胞增殖(81年)和诱导epithelial-to-mesenchymal过渡的肾小管细胞(82年]。据说XO抑制剂治疗降低细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)表达在肾小管上皮细胞(83年的老鼠。我们推测,UA本身和超氧化物自由基生成的分子机制的作用hyperuricemia-related CKD发展,但进一步的研究需要阐明血清UA和CKD的复杂机械的相互作用。
就像前面提到的2UA和超氧化物自由基是同时由XO和可能是这些疾病的病理生理原因。如图3,慢性炎症也参与病理生理过程,通常表现出与氧化应激的关系密切。ROS的XO诱发LPS-induced物激活通过MAPK磷酸酶失活——(MKP -) 1 (84年)和XO调节cyclooxygenase-2,炎症(主监管机构之一76年]。因此,破坏UA、ROS和UA-induced和/或一起ROS-induced炎症可能导致某些疾病的进展,和区分机制行为首先在与生活方式有关的疾病,通常是困难的。
3.1。动脉粥样硬化、血管功能障碍和心力衰竭
尽管血清UA水平之间的关系和动脉粥样硬化疾病,包括高血压(85年,86年),记录,是否血清UA本身是一个独立的心血管风险因素仍然是有争议的因为大多数hyperuricemic患者心血管疾病(CVD)有其他并发症如高血压、血脂异常、糖尿病和慢性肾病,通常被认为是比高尿酸血建立了心血管疾病的风险因素。然而最近,越来越多的证据的临床和基础研究支持高尿酸血的假说,部分通过XO活性升高,高血压和心血管疾病的一个独立危险因素。
尽管高尿酸血和高血压之间的联系已经承认自19世纪(85年),直到最近,高尿酸血被证明是一个独立的危险因素为高血压发展(87年- - - - - -93年]。最近发表的荟萃分析表明,调整相对hyperuricemic患者患高血压的风险为1.48 (94年),这个协会显然是更年轻,早发性高血压患者(86年,95年]。一些临床试验已证明UA降低治疗高血压的有利影响96年- - - - - -99年]。针对高血压前期肥胖青少年的一次实验中,政府要么别嘌呤醇(XO抑制剂)或丙磺舒(促进尿酸排泄的代理)降低血压(98年]。坚持,别嘌呤醇和benziodarone(促进尿酸排泄的代理)减少引起的血压与高血压大鼠高尿酸血(One hundred.,101年),这表明不仅XO活性,而且UA本身在高血压的发病机制中起着重要的作用。
除了与高血压、高尿酸血或痛风已被证实与心血管疾病的发病率和死亡率102年- - - - - -106年]。根据最近发表的荟萃分析107年),相对风险的冠状动脉心脏疾病的发病率和死亡率分别为1.13和1.27,分别在hyperuricemic病人比控制。一些临床研究表明XO的好处抑制剂减少心肌梗塞的发病率(108年稳定性心绞痛患者),改善运动耐量(109年),和增强内皮功能(110年,111年]。然而,有趣的是,与治疗高血压的情况下,促进尿酸排泄的代理并没有表现出任何福利高尿酸血或痛风患者110年,112年]。
是什么机制上述高尿酸血和动脉粥样硬化疾病之间的联系?首先,XO在动脉粥样硬化的发病机制中的作用值得关注。如上所述,XO产生ROS当次黄嘌呤转化为黄嘌呤然后UA。XO也在内皮细胞中表达113年并展示了ApoE主动脉内皮细胞的增加−−/老鼠(114年),建立动脉粥样硬化模型。因为没有氧化应激使其失去活性,导致内皮功能障碍(115年),内皮XO,特别是考虑到其增强表达在动脉粥样硬化的发展,导致血管损伤通过活性氧产量。
最近,我们证实XO巨噬细胞的活动也在动脉粥样硬化的发展中扮演着重要角色75年]。在动脉粥样硬化的发展过程中,单核细胞在内皮细胞迁移和转化为巨噬细胞,然后变成泡沫细胞通过加入改性低密度脂蛋白(LDL)(如氧化低密度脂蛋白和乙酰LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。泡沫细胞导致不稳定斑块的形成通过分泌炎症介质和基质降解蛋白酶(如基质金属蛋白酶(MMPs)),最终通过生成凝血坏死核心发生坏死或凋亡的死亡116年]。我们表明,别嘌呤醇治疗改善主动脉脂质积累和血管的钙化ApoE-KO老鼠,别嘌呤醇显著抑制J774.1小鼠巨噬细胞的变换或人工培养的巨噬细胞向泡沫细胞主要对乙酰基的低密度脂蛋白或VLDL刺激做出的反应。清道夫受体的表达(SR-A1、SR-B1 SR-B2)和J774.1 VLDL受体细胞调节和XOR超表达的下调siRNA-mediated XOR抑制,提高的可能性,XO巨噬细胞的活动积极调节泡沫细胞形成的吸收增加低密度脂蛋白VLDL或修改。相反,ABCA1的表达和ABCG1调节细胞胆固醇流出,被XOR超表达减少,增加了XOR击倒。此外,别嘌呤醇抑制炎性细胞因子如il - 1的表达β、il - 6、il - 12和肿瘤坏死因子α,MCP-1 VCAM1的表达式和MMP2调节在J774.1 atherosclerogenic血清细胞转化为泡沫细胞。随后,febuxostat,另一个XO抑制剂,也证明了减弱ApoE粥样硬化病变的发展−−/老鼠(114年]。研究显示XO表达式在巨噬细胞浸润增加动脉粥样硬化斑块,febuxostat减少ROS水平ApoE的主动脉壁−−/老鼠。作者表明,胆固醇晶体(CCs)增加内源性XO活性和巨噬细胞的活性氧产量不仅CCs增强il - 1β释放通过NLRP3 inflammasome激活还分泌物等炎性细胞因子il - 1α从巨噬细胞il - 6, MCP-1,过程反过来被febuxostat或活性氧抑制剂抑制。的意义NLRP3 inflammasome激活巨噬细胞通过CCs验证了动脉粥样硬化的观察高胆固醇饮食美联储LDL受体——(LDLR)缺乏从NLRP3-deficient老鼠被移植骨髓缓解,ASC-deficient或il - 1α/β有缺陷的小鼠(117年]。从这些观察结果来看,我们可以合理地推测,XO的巨噬细胞增强泡沫细胞形成,ROS生产,和NLRP3 inflammasome激活,这三个国家加剧炎症和斑块的形成,从而导致动脉粥样硬化疾病的发展(75年,114年- - - - - -116年]。
独立的XO, UA本身是公认施加直接影响血管功能。血管内皮细胞表达几个UA转运蛋白(118年)和合并UA损害生产导致内皮功能障碍(118年,119年]。在血管平滑肌细胞,UA刺激增殖和ROS生产和抑制没有通过增加血管紧张素ⅱ表达式(81年,120年]。如上所述,不仅XO抑制剂也促进尿酸排泄的药物明显降低血压,特别是在研究针对早期高血压患者(98年和那些使用动物模型One hundred.,101年]。获得的结果表明,UA可能有助于早期高血压通过促进肾血管收缩通过减少生产的激活肾素-血管紧张素系统(86年,98年]。
3.2。非酒精性脂肪肝炎
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的数量患者包括纳什一直在增加全球和纳什的一部分病人会发展成肝癌发病(121年- - - - - -123年]。因此,大量的调查已经完成了纳什的努力阐明原因。
纳什的特点是脂肪沉积在肝脏炎症和纤维化,两面夹攻的发病机制提出了(124年- - - - - -126年]。这个假设是脂肪肝的形成和随后的伤害,包括炎症和氧化应激反应,引起纳什病理学(127年]。有趣的是,最近的研究提出了这样的可能性,UA是纳什病理学的风险因素之一。我们将讨论以下UA和纳什之间的关系。
3.2.1之上。血清UA是NAFLD的预测/纳什发病和进展
许多临床研究之间的关系进行了探讨血清UA水平和非酒精性脂肪肝/纳什进展。例如,韩国队列研究发现血清UA水平是一个有用的预测非酒精性脂肪肝发展的标志,因为血清UA浓度相关的积极与非酒精性脂肪肝的5年发病率(128年]。他们的结论是支持的另一项研究显示,非酒精性脂肪肝患者的血清UA水平高于对照组(129年]。此外,也有研究表明血清UA是一个风险因素的开发和/或非酒精性脂肪肝的进展包括纳什(130年- - - - - -132年]。
与这些观察结果一致,肝XO活动和血清UA水平据说增加小鼠非酒精性脂肪肝/纳什模型(133年,134年]。此外,非酒精性脂肪肝/纳什的一小部分病人也有肥胖、和肥厚性脂肪细胞也分泌UA报道(135年]。综上所述,这些结果表明血清UA是一个很好的参数预测非酒精性脂肪肝的发展/纳什,XO抑制剂或促进尿酸排泄的药物可能有潜在的治疗改善非酒精性脂肪肝的特点。
3.2.2。UA-Induced NAFLD /纳什进展的机制
如上所述,增加血清UA或XO活动显然扮演重要的角色在非酒精性脂肪肝(NASH发病和进展。有趣的是,据报道,UA诱导脂肪口供通过增强肝细胞的脂肪生成。据说果糖治疗HepG2细胞增加细胞内浓度UA和甘油三酯(TG)积累,而别嘌呤醇,XO抑制剂,抑制这种fructose-mediated TG沉积。此外,UA的应用就证明增加细胞内TG内容以及在线粒体ROS生成136年]。UA-induced TG积累机制,作者宣称,细胞内ROS的海拔UA提高柠檬酸浓度和ATP柠檬酸裂解酶活性通过增强S455磷酸化,导致脂肪生成的感应。这些观察结果支持的另一项研究中,预处理抗氧化剂抑制甘油三酯含量的海拔UA [137年]。作者断言,ROS生成UA诱发内质网应激,导致upregulation脂肪生成的基因,如乙酰辅酶a carboxylase1和FASN [137年]。
ROS生成由UA是取决于NADPH氧化酶激活(136年,138年,139年]。例如,据报道,UA促进易位的NADPH氧化酶亚基NOX4进入线粒体(136年]。也报道,UA治疗提出了NADPH氧化酶活性和改变其定位,导致脂质氧化(139年]。此外,XO也可能功能的ROS生成因为XO活性调节小鼠肝脏的纳什模型。
总的来说,这些观察结果表明,UA增强脂肪酸合成通过调节脂肪生成和诱导活性氧生成通过调节NADPH氧化酶活性和移植脂肪酸合成,从而导致纳什发展。
3.2.3。Inflammasome参与纳什进展
所述其他地方,UA inflammasome激活。最近的调查提供了令人信服的证据,inflammasomes纳什发展的关键球员。初步研究显示,inflammasome喂养引起的损伤加剧了纳什进展methionine-choline缺乏饮食4周ASC或KO小鼠il - 1 (140年]。然而,后来的研究发现,inflammasomes自己加剧纳什的症状。例如,据报道,NLRP3缺乏阻止肝纤维化,以应对饮食胆碱缺乏氨基酸(141年]。此外,caspase-1缺陷小鼠还对发展中脂肪变性或纤维化而被喂高脂肪的食物142年]。此外,其他组已经证明,饮食导致纳什也会增加inflammasome组件的表达式(143年- - - - - -145年]。
把这些证据一起,在纳什的初始阶段,inflammasomes似乎产生一种保护作用,但连续inflammasome激活似乎导致炎性细胞因子的过度生产,最终导致肝损伤。尽管如此,到目前为止,许多因素扮演重要角色在纳什进展已确定,UA似乎也是一个关键参与者在非酒精性脂肪肝(NASH的发病。
3.3。胰岛素抵抗、糖尿病和高脂血症
高尿酸血据报道发现胰岛素抵抗在几个相关的临床分析(146年- - - - - -152年]。此外,一些荟萃分析表明,UA水平正相关的发展2型糖尿病(DM) [153年- - - - - -156年),尽管孟德尔随机化研究中不支持循环UA是糖尿病发展的原因(157年,158年]。在代谢综合征患者中,氧化应激标记,髓过氧化物酶水平,减少了别嘌呤醇,内皮功能改善(159年]。另一方面,快速通过rasburicase UA减少尿酸盐氧化酶,在肥胖受试者高UA导致增加系统性的标记和骨骼肌对胰岛素敏感性(氧化应激而没有影响160年]。
此外,过多的果糖摄入量的主要原因之一的发展与高尿酸血肥胖,脂肪肝、代谢综合征。果糖,果糖激酶代谢fructose-1-phosphate和结果在一个细胞内磷酸和ATP水平下降(161年]。细胞内磷酸减少刺激腺苷酸脱氨酶(AMPD), AMP的酶催化降解肌苷一磷酸,最终UA。激活AMPD糖质新生基因的表达增加,也就是说,PEPCK G6Pase,通过抑制活化蛋白激酶(AMPK) [162年]。AMPD也增加通过AMPK抑制脂肪生成。AMPK磷酸化是减少HepG2细胞治疗UA。UA fructose-induced TG积累增加,降低了β羟基丁酸水平,存在剂量依赖的相关性,而别嘌呤醇,XO抑制剂,阻止了它。因为UA是下游AMPD和别嘌呤醇废除fructose-induced脂质积累的产物,AMPD影响AMPK似乎取决于UA [163年]。UA激活转录因子ChREBP,触发果糖激酶转录的恶性循环和加速果糖代谢(68年]。通过这些机制,激活AMPD和UA增产会促进脂肪堆积和葡萄糖生产。
UA被认为是一种抗氧化剂在人类血液,虽然UA诱发细胞内氧化应激(164年]。UA NADPH氧化酶活性和ROS生产成熟的脂肪细胞。NADPH oxidase-dependent ROS的刺激UA激活了MAP激酶p38 ERK1/2,减少没有生物利用度,增加亚硝基化蛋白质和脂质氧化(138年]。UA产量的增加,进而产生线粒体氧化剂。线粒体氧化应激抑制顺乌头酸酶在克雷布斯循环,导致柠檬酸积累和ATP柠檬酸裂解酶的刺激和脂肪酸合酶,最终导致脂肪从头合成(136年]。在肝细胞治疗UA高,氧化应激增加,激活丝氨酸(鼠Ser307和人类Ser312) IRS-1磷酸化。这个活动会损害一种蛋白激酶磷酸化,从而导致急性肝胰岛素抵抗在暴露于高UA水平(165年]。因此,UA-induced脂质积累和氧化应激负责胰岛素抵抗和糖尿病的发展。
4所示。有益的XO抑制剂的影响
XO催化剂活动增加参与病理生理过程(图4)显示应用程序的XO抑制剂来治疗各种疾病。目前,XO抑制剂,包括别嘌呤醇,oxypurinol, febuxostat, topiroxostat,被广泛用于治疗痛风和高尿酸血。此外,XO抑制剂实验或临床证实通过降低血清UA和氧化应激起到有益的作用。
Febuxostat保存肾功能在5/6进行肾切除手术的老鼠有或没有共存高尿酸血和预防糖尿病肾损伤streptozotocin-treated老鼠(166年,167年]。Febuxostat也改善肾小管损伤,减少巨噬细胞间质浸润,抑制促炎细胞因子的活动和氧化应激(168年]。Febuxostat也减少了诱导内质网压力,所评估的grp - 78 (glucose-regulated蛋白- 78),ATF4(激活转录4),和排骨(C / EBP同源protein-10) [169年]。测量血清UA水平的临床意义和XO抑制肾保护的结果很大程度上是由最近的研究(170年- - - - - -173年]。
另一方面,有益的XO抑制剂对动脉粥样硬化的影响和纳什构成一个不断发展的概念,还有待证实。在老鼠fructose-induced代谢综合征,febuxostat治疗逆转高尿酸血,高血压、血脂异常、胰岛素抵抗(174年]。XO的有益影响抑制剂在纳什很少报道,除了我们的研究小组(134年),因为与肥胖动物模型的纳什,炎症和纤维化已经难以建立。纳什在回应MCD饮食,如使用在我们的研究中,主要引起炎症和也让老鼠精益,这样没有好处的XO抑制了(134年]。因此,我们未来使用高脂肪饮食含有反式脂肪酸和高果糖饮食诱导纳什发展我们的动物模型。另一份报告显示,抑制XO活性也显著防止肝脂肪变性高脂饮食诱导的小鼠。XO也表示调节激活NLRP3 inflammasome [175年]。
动脉粥样硬化是比纳什更广泛的调查,临床和实验。钨、XO作为抑制剂,对动脉粥样硬化和氧化应激有抑制作用(176年]。我们首次报道,更具体的XO抑制,使用别嘌呤醇而不是钨在巨噬细胞,导致泡沫细胞形成的抑制和降低动脉粥样硬化病变ApoE-KO老鼠,独立于血清血脂(75年]。我们还发现了巨噬细胞的表型变化应对别嘌呤醇,如改变基因表达参与脂质积累。此外,XO过度和可拆卸的XO表达式显示VLDL受体被XO显著调节。Febuxostat也证明有类似的影响在减少动脉粥样硬化病变ApoE-KO老鼠,氧化应激是减少巨噬细胞从动脉粥样硬化病变113年]。Febuxostat也抑制LPS-induced MCP-1生产通过MAPK phosphatase-1-mediated失活的物84年]。XO作为抑制动脉粥样硬化的策略,将作用于巨噬细胞或抑制炎症细胞。
XO抑制剂还能改善内皮功能,防止血管重建。Oxypurinol减少激进点生产和改善血管内皮功能从hyperlipidemic实验动物(69年]。XO抑制也可以提供保护,免受辐射诱导内皮功能障碍和心血管并发症(177年]。别嘌呤醇治疗防止低氧诱导血管重建的肺(178年]。然而,争议依然存在XO对内皮功能的影响是否作为介入临床相关的目标(49]。与XO抑制剂预处理对缺血/再灌注损伤有很大好处的肠179年),在受损的肝脏61年,62年),脑水肿(180年)、肾脏与对比诱发肾病(181年),而冠状动脉缺血(182年]。XO抑制剂防止缺血后一代(183年]。
5。结论
炎症相关的UA新陈代谢是诱导通过inflammasome激活UA晶体沉淀或自由基生产针对XO活性。除了痛风,许多疾病是已知相关UA新陈代谢和XO抑制剂治疗已被证明是有效的防止发病和/或这类疾病的进展。特别是,动脉粥样硬化和纳什是疾病的关系UA代谢没有立即认出,但是啮齿动物模型研究显示UA新陈代谢维护的重要性来管理这些疾病。我们相信UA新陈代谢的影响在许多疾病伴随慢性炎症被低估了。未来的研究预计揭示血清UA的病态的贡献和/或XO活动具体流程潜在的各种障碍。进一步的详细分子机制的研究显然是必要的。
缩写
| UA: | 尿酸 |
| 民大: | 谷氨酸钠尿酸盐晶体 |
| 纳什: | 非酒精性脂肪肝炎 |
| XO: | 黄嘌呤氧化酶 |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| TIMP: | 的金属蛋白酶组织抑制剂 |
| MCP-1: | 单核细胞化学引诱物蛋白1 |
| NADPH: | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 |
| CKD: | 慢性肾脏疾病 |
| ICAM-1: | 细胞间粘附molecule-1。 |
相互竞争的利益
作者没有利益冲突有关的出版这个报告要申报的东西。