通过抑制炎症和细胞凋亡，富含富含氢的盐水衰减了多柔比蛋白大鼠大鼠模型中的心脏和肝损伤

摘要

Doxorubicin（Dox）仍然是几种成人和儿科癌症广泛应用的最有效的抗癌剂，但其应用限于其心脏毒性和肝毒性。作为选择性抗氧化剂的氢是许多疾病的有望的潜在治疗选择。在这项研究中，我们发现腹腔注射富氢盐水（H.₂(生理盐水)可改善DOX致大鼠死亡率、心功能障碍及组织病理学改变。同时，血清脑钠肽(BNP)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、组织活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)水平均降低₂盐处理。更重要的是，我们进一步证明了h₂经western blotting检测，生理盐水能抑制心、肝炎症和凋亡相关蛋白的表达。综上所述，我们的研究结果揭示了H₂通过抑制炎症和凋亡，对大鼠致癌的盐毒性和肝毒性的盐水。

1.介绍

蒽环类药物仍然是最广泛使用和最有效的抗癌药物。阿霉素(DOX)是一种蒽环类抗癌药物的次生代谢物Streptomyces Peucetiusvar。caesius，广泛应用于几种成人和儿科癌症，如甲状腺癌，卵巢癌，白血病，淋巴瘤和乳腺癌[1］.但由于其在心脏和肝脏等正常器官中的细胞毒性，其应用受到限制[2那3.］.

蒽环类药物的心脏毒性呈指数剂量依赖性，在400mg /m时平均发病率为5.1%²高于500 mg / m的更高²，尽管具有实质性的个人变异。心肌病可能在危险因素存在下的较低剂量，如年龄，高血压，心律失常，冠状病等危险因素[4.那5.］.使用临床标准，对诊断为儿童癌症的中位时间为25年(范围:10-47年)的成年幸存者进行了不良健康结局发生率的评估。其中心功能障碍达56.4% [6.那7.］.阿霉素引起的心肌病是一种致命的疾病，因为它可能多年未被发现，并仍然是一个终生的威胁。当发生充血性心力衰竭时，死亡率约为50% [8.］.

据报道，约40%的患者在接受阿霉素治疗后出现肝损伤[9.］.寻找一种有利的治疗方法来预防毒性或在毒性发生后进行干预仍是一项挑战[10］.

目前已知，阿霉素介导的细胞死亡机制包括氧化应激、凋亡、细胞内钙失调、拓扑异构酶II中毒、DNA加合物形成和神经酰胺过量生成[11那12］.然而，似乎一些药物理论上可以保护器官免受氧化应力的攻击。此外，据报道，几种药理学试剂，如抗氧化剂，造血细胞因子和铁螯合剂，用于在一定程度上降低毒性效应[13那14］.然而，由多肠蛋白诱导的心脏毒性和肝毒性的确切机制仍然难以理解。

氢(H₂)是宇宙中含量最丰富、体积最小的元素，具有穿透生物膜、扩散到细胞器和细胞核的优越分布特性[15］.2007年，Ohsawa等人[16]采用局灶性缺血再灌注诱导大鼠脑氧化应激损伤的急性模型;他们发现，氢是一种治疗性抗氧化剂，通过选择性地减少细胞毒性氧自由基，特别是羟基自由基(OH)^•），最多的细胞毒性反应性氧（ROS）。反应性氧的过度生产可能不仅可以直接器官损伤而且同时发生炎症反应。释放促炎细胞因子和趋化因子，包括肿瘤坏死因子 -α(肿瘤坏死因子-α），白细胞介素-1β(il - 1β）和白细胞介素-6（IL-6），最重要的细胞因子介导炎症反应，通常触发有益宿主先天免疫反应对限制组织损伤[17］.如今，氢气抑制炎症是有道理的。其快速的气态扩散使其能够减少细胞毒性激进毒性非常有效，并且已被证明对各种器官的伤害保护，包括大脑，肝，心脏和肺部的各种器官[18-21］.

研究证实dox来源的ROS可作为一种内在应激，激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、p38、JNK和NF-κB通路以及细胞内p53的积累，导致促炎细胞因子(TNF-和IL-1β)和促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白的比值(如Bax与Bcl-2)、细胞色素C (Cyto C)释放和caspase-3 (C3)活化[22-24］.本研究旨在探讨富含氢盐水对Wistar Albino大鼠的富含氢盐酸毒性和肝毒性的潜在抗炎和抗炎作用。

2.材料和方法

2．1.动物

Ninety male Wistar albino rats (Changsheng Biotechnology Co. Ltd., Liaoning, China) weighing an average of 200 g were used in this study in accordance with the Guidelines of Laboratory Animals of the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University’s protocol for care and use. They were housed with free access to food and water in a rodent facility under 12 h light-dark cycle and the temperature of 20–25°C. All rats were acclimated for seven days prior to any experimental procedures.

２.２.富氢盐的制备与评价

氢，由氢气发生器(HA300, Dura Safer Technology, Ltd, Beijing, China)生产，溶解在一个厚塑料袋的生理盐水中，直到达到4 atm, 1小时。本品为新鲜制备，注射前经γ射线灭菌。富氢盐浓度用含亚甲基蓝和胶态铂(日本神奈川Miz公司)的试剂氧化法测定[25]，它保持在约0.55mmol / L以保持心脏和肝脏浓度以上20 ppb / g [26］.

２.３.试验协议

用正常盐碱组随机分为三组大鼠（NS，），多柔比星组（DOX，)，阿霉素加富氢盐水组(HS，）.DOX组和HS组腹腔注射剂量为2 mg/kg阿霉素(阿霉素®，辉瑞，Nerviano (MI)，意大利)，每3天腹腔注射一次，连续30天，NS组同样方式给予相同剂量的生理盐水。HS组腹腔注射富氢生理盐水(10 mL/kg)，其余两组每天给予相同剂量的生理盐水。第30天，安乐死处死所有大鼠，采集血液和组织样本。

2.4。超声心动图

在第30天，大鼠以4％的浓度诱导麻醉，并以2％的浓度与异氟烷（R510-22，RWD Life Science，Co.Ltw.，Shenzhen，China）以2％的浓度保持麻醉。经历经验丰富的超声波医生进行了经历过的超声心动图。舒张（IVSD）的间隔内隔厚，舒张和收缩术（LVDD和LVDS），左心室后壁（LVPWD），射血分数（EF）和每只大鼠的缩短分数（FS）的左心室后壁使用连接到市售超声心动图系统（Sonos 7500，Philips）的12 MHz换能器进行评估。所有测量都是三个连续的心脏周期的平均值。

2.5。血清参数

将所有存活的大鼠从主动脉收集到含肝素的管中的血液样本，离心在4°C下15分钟，并在2小时内测量。使用ELISA试剂盒根据制造商的说明检测到BNP的血清浓度（南京江城生物工程研究所，中国南京）。通过自动化生物化学分析仪（TMS-1024，日本TMS-1024）测量不同治疗组中AST，ALT和ALAG的血清浓度。

2.6。组织ROS和MDA水平

在Euthanasia后，所有存活的大鼠的心脏病和肝脏组织分别在冰磷酸盐缓冲盐水中洗涤。ROS由ELISA量化（Lanpai Biotech。中国上海有限公司）。MDA浓度是使用商业套件（Keygen Biotech.，China）的商业套件（Keygen Biotech。）的氧化剂介导的脂质过氧化的推定标记。

2.7。组织学研究

采血后处死大鼠，快速切除心脏和肝脏，进行组织病理学和生化分析。组织用10%缓冲福尔马林固定，石蜡包埋，切片2μm厚切片，苏木精伊红染色。3名病理学家采用盲法，用光学显微镜(DP73, Olympus Co.， Japan)观察和拍摄每个标本的10个400x放大的随random fields。

2.8。末端脱氧核苷酸转移酶介导的DUTP-BIOTIN端标记（TUNEL）染色方法

采用TUNEL法对组织切片中片段DNA的3 '端进行标记，标记依据厂商说明书(罗氏，瑞士)，并用DAB试剂盒(ZSGB-BIO，中国)进行染色。每只大鼠随机取10个肝脏切片，在不知道组织取自哪一组大鼠的情况下计数染色细胞面积。tunel阳性区域以占总区域的百分比表示。最后使用光学显微镜(DP73, Olympus Co.， Japan)对载玻片进行检查，使用KS400图像分析系统(KS400, Zeiss, Germany)进行定量统计分析。

2.9。评估炎症和细胞凋亡

按照商业说明书进行Western blotting。用裂解液从组织中提取总蛋白进行蛋白免疫印迹。采用以牛血清白蛋白(BSA)为标准的BCA蛋白检测试剂盒(Beyotime，中国)测定蛋白浓度。蛋白质样品在12.5%的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)中分离，并在聚偏氟乙烯(PVDF)膜上印迹。在室温下用5%脱脂牛奶阻断印迹1小时，然后用包括TNF-在内的一抗进行检测α（1：500稀释，号码AB6671，ABCAM），IL-1β（1：1000稀释，数量AB9722，ABCAM），IL-6（1：500稀释，数MAB5011，R＆D），BAX（1：1000稀释，Number AB182733，ABCAM），BCL-2（1：1000稀释，数量AB59348，ABCAM），切割的Caspase-8（C8）（1：1000稀释，NB100-56116SS，Novus），切割的Caspase-3（C3）（1：1000稀释，数量ASP175，CST），以及β-Actin（1：1000稀释，数量TA-09，ZSGB）。将它们在4℃温育过夜。用TBS-T洗涤膜，然后用辣根过氧化物酶 - 缀合的二抗（1：2000稀释; ZB-2301，ZB-2305，ZSGB）温育1小时。最后，通过成像系统（Bio-rad，Hercules，Ca，USA）收集频段。β-Actin被用作蛋白质的等于加载的对照。

2.10。数据处理与统计分析

采用Kaplan-Meier法绘制受者生存曲线，采用log-rank检验进行分析。定量数据以均数±标准差(SD)表示。采用单因素方差分析(one-way ANOVA)进行多重比较，并进行Student-Newman-Keuls后测。在a值<0.05。使用SPSS软件（SPSS Inc.，Chicago，USA）进行统计分析。

3.结果

3．1.氢盐治疗对死亡率、心功能障碍和病理改变的影响

在第30天结束时，NS组的所有30只大鼠都活着，而DOX组中的30只（60％）大鼠中的18只（60％）（与ns组;数字1（a）30（83.33％）大鼠中的25只（83.33％）在HS组中存活（与阿霉素组;数字1（a））.DOX组的LVD显着增加（；数字1（b）），而它被富含氢的盐水处理显着减少了（；数字1（b））.然而，三组间的IVSd、LVDd和LVPWd均无显著差异(；数字1（b））.此外，与NS组相比，DOX组的EF和FS显着降低（；数字1 (c)），但在HS Group中，它们均显着增加（；数字1 (c)）.代表性组织学部分如图所示1 (d)-1 (f)（心脏）和数字1 (g)-1(我)(肝)。H＆E光显微照片的组织病理学结果表明，NS组显示出正常的心脏和肝脏架构，在DOX组中显然发现了病理损伤，包括炎症细胞的浸润，泌尿析分，核内粘附和真空变性，而它们显着改善在HS组。根据这些结果，我们进一步研究了H的保护作用₂生理盐水对心脏和肝脏损伤血清参数的影响。

３．２．生理盐水对血清参数的影响

与NS组比较，DOX组血清BNP、ALT、AST水平显著升高(；数据2(一个)-2 (c)），但它们在HS组中全部减少（；数据2(一个)-2 (c)）.虽然DOX治疗减少了血清ALB水平（；数字2 (d)), H₂生理盐水治疗组与DOX组比较无显著性差异(；数字2 (d)）.这些数据表明，富含氢的盐水有效保护心脏和肝功能抵御多柔比蛋白诱导的心脏毒性和肝毒性。此外，由于氢气的抗氧化，我们研究了心脏和肝脏组织的ROS和MDA水平。

３．３．氢盐处理对ROS和MDA水平的影响

检测心脏和肝脏组织的ROS和MDA水平，显示DOX组的ROS和MDA水平均明显高于NS组(；数据3(一个)和3 (b)）.此外，在HS组中，它们显着降低了（；数据3(一个)和3 (b)）.这些发现表明，富氢的盐水可以充当抗氧化剂，以降低心脏和肝脏ROS和MDA水平。由于氧化应激损伤可诱导炎症和凋亡，我们进一步通过Western印迹研究了炎症和凋亡蛋白水平的变化。

3．4．氢盐治疗对心、肝组织的抗炎作用

炎症相关蛋白表达结果如图所示4(一)-4（d）（心脏）和数字5（a）-5（d）(肝)。TNF-a、IL-1的表达β，阿霉素注射后心脏和肝脏组织中IL-6均明显升高，富氢盐水处理可降低这些炎症相关蛋白表达的升高(；数据4.和5.）.这些结果表明，通过抑制炎症反应，富含富氢的盐水可以防止心脏和肝损伤。

3．5．盐氢处理对肝、心组织TUNEL染色的抗凋亡作用

TUNEL测定结果如图所示6（a）-6 (c)（心脏）和数字6 (d)-6（f）(肝)。tunel阳性区域在心脏和肝脏的百分比(图6（g））DOX组的幻灯片显着增加（)，而HS组则明显降低(）.这些结果表明，富氢盐可降低dox诱导的细胞凋亡。

3.6。氢盐处理对心、肝组织的抗凋亡作用

凋亡相关蛋白表达结果如图所示7(一)-7（d）（心脏）和数字8（a）-8（d）(肝)。我们发现，与NS组相比，DOX组的Bax/Bcl-2、cleaved C8和cleaved C3水平更高，但在HS组中显著降低(；数据7.和8.）.这些结果表明，富氢盐通过抑制细胞凋亡来保护心脏和肝脏免受损伤。

4.讨论

本研究证实富氢盐对阿霉素诱导的细胞毒性和肝毒性具有保护作用，如降低死亡率、减轻心肝功能障碍、结构损伤、炎症细胞浸润等。

目前已知阿霉素的主要副作用是在正常细胞中形成自由基。大量证据表明，通过插入DNA结构和产生ROS，它具有抗肿瘤活性[27］.最近的研究报道富氢盐通过减少ROS的生成来防止器官损伤[16那28，和我们检测到的一样。此外，在本研究中，阿霉素治疗组的心脏和肝组织中，氧化损伤的最终产物、脂质过氧化指标MDA均迅速升高。富氢盐处理后，ROS和MDA水平均显著降低，说明富氢盐可降低阿霉素诱导的氧化应激。富氢盐降低了脂质过氧化产物，可改善阿霉素诱导的细胞结构不稳定性。

证据型已经证实可以通过ROS和DOXORUBICIN的负担来引起炎症。依赖于柔枯蛋白蛋白蛋白的细胞死亡会诱导靶向Toll样受体2和4（TLR2和TLR4）的高迁移率组蛋白B1（HMGB1）的释放。这些膜受体反过来，通过上调转录因子NF-促进免疫应答κB然后上调炎症因素的表达[29］.我们的研究还显示出在他染色的多柔比星治疗后心肌和肝组织中炎性细胞的浸润，这可以通过富氢盐水处理来降低。此外，我们检测到TNF-A，IL-1β，以及心脏和肝脏组织中的IL-6水平;同时，我们发现富氢盐水可显著降低这些细胞因子的表达，提示富氢盐水可能通过减少炎症反应来减轻心脏和肝脏的损伤。

在过去的几十年里，大量的研究表明dox诱导的细胞毒性与细胞凋亡的内在和外在信号通路有关。在外部途径中，死亡配体(FasL、TNF)的结合α和TRAIL)及其受体诱导caspase-8的招募和激活，随后激活下游效应caspase-3。其内在通路受Bcl-2家族成员调控，通过抑制抗凋亡Bcl-2蛋白或激活促凋亡的Bax和Bak来促进细胞凋亡。［30.］.研究富氢盐对阿霉素诱导的细胞凋亡的影响。TUNEL结果显示，富氢盐处理可显著改善心、肝组织细胞凋亡。此外，我们检测了三组中Bax/Bcl-2、cleaved C8和cleaved C3的表达，western blotting结果显示，富氢盐水处理后，Bax/Bcl-2、cleaved C8和cleaved C3的表达均降低。这些发现可能支持富氢治疗可改善心肝功能和死亡率。

综上所述，我们的研究探讨了富氢盐对阿霉素保护作用的潜在机制，证明富氢盐处理可抑制炎性TNF-α/ IL-6途径，增加切割的C8表达和BCL-2 / BAX比，并在心脏和肝组织中衰减细胞凋亡。由于其安全性，有效性和便利性，腹腔内注射富氢盐水应被认为是由多柔比星引起的心脏和肝损伤的潜在疗法。

相互竞争的利益

作者没有竞争利益披露。

致谢

这项工作得到了中国国家自然科学基金的支持（授予第81271676）。谢谢是由于哈尔滨医科大学第一家附属医院心脏病学系的中心实验室，提供了测试现场和基本设备。

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