文摘
对称dimethylarginine (SDMA)间接抑制一氧化氮(NO)的合成和预测心血管高危患者的全因死亡率。我们的研究的目的是调查协会累积炎症负担由炎症标记物的连续测量(评估)和经典的心血管疾病(CV) SDMA在RA患者危险因素。201 RA患者(155名女性,平均年龄67(59 - 73))在基线评估(2006)。古典心血管疾病风险因素被记录和系统性炎症是由测量c反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)。在随访(2012)SDMA水平通过酶联免疫吸附试验测定。的意思是RA的SDMA水平人口0.40 (0.40 - -0.53)μmol / L。无显著关联SDMA和累积炎症负载成立于分析。SDMA水平没有发现显著相关的心血管疾病危险因素。我们探讨了潜在的SDMA和累积炎症之间的关系RA患者负担,获得负面的结果。SDMA没有与心血管疾病危险因素在我们的人口及其临床意义作为代理的标志RA患者的内皮功能障碍仍有待确定。
1。介绍
有大量的证据表明心血管疾病(CV)的最常见原因过早死亡率的类风湿性关节炎(RA)患者(1]。甚至为传统的CV风险因素调整后,心血管危险因素在RA的大小增加了大约50%与一般人群相比,(2]。代谢疾病综合症的组件如血脂异常、胰岛素抵抗和高血压患者更常见的风湿性关节炎导致内皮功能障碍和冠状动脉疾病(3]。
它是常见的血管内皮的关键调节器功能通过控制血管语气,平滑肌增殖,血小板聚集和粘附分子的迁移4]。炎症在RA系统性质和炎症分子和细胞因子表现出有害影响血管内皮功能障碍。错乱的内皮体内平衡是一个早期临床动脉粥样硬化的标志和一些研究表明,内皮功能障碍在RA患者更为普遍比控制(5]。受损的内皮扰乱新陈代谢的一氧化氮(NO)是最重要的血管活性的代理维护基底血管扩张的语气和血管开放。因此,失调的生产被认为是内皮功能障碍的基石,一直注意识别与抑制相关的通路没有合酶的活动,没有合成的酶。
Dimethylarginines副产品的转译后的甲基化精氨酸残基的蛋白质和它们干扰没有通过抑制形成合成酶,反过来,导致内皮功能障碍。不对称dimethylarginine (ADMA)是最有效的抑制剂的合成酶和简历的结果已经成为一种新的生物标志物和断断续续的患者的死亡率和高CV风险,以及在一般人群6,7]。以来的细节伴随这种影响机制解体,兴趣已经开始转移向对称dimethylarginine (SDMA) ADMA的不活跃的同类没有被研究过类似的程度。SDMA主要由肾脏排泄,可能提供一个机械的肾脏功能障碍和心血管疾病之间的联系。SDMA水平升高与中风(不良预后相关8),预后差的病人冠状动脉造影(9),和全因死亡率和简历一般人群10]。
这些发现表明,SDMA中一个独立的角色在内皮功能障碍和心血管疾病的发病机制,通过抑制肾和细胞吸收精氨酸,因此也可能没有生物利用度递减(11,12]。此外,SDMA诱发monocyte-mediated活性氧产量(13),被描述为一个促炎的代理在慢性肾脏疾病(14]。在RA炎症反应的大小随时间(累计炎症负担),而不是一个确定的炎症标记物可能更重要的血管损伤的发展和进展(15]。尽管新兴数据在几个条件与动脉粥样硬化和心血管疾病有关,在RA SDMA基本上仍是无人的角色。本研究的目的是调查是否累积系统性炎症的负担和/或古典CV风险因素在RA与SDMA特征明显一大群长期RA患者。
2。材料和方法
2.1。研究参与者
我们研究了201名风湿性关节炎患者。达德利类风湿性关节炎的患者部分共病组(DRACCO),未来的研究简历在RA的负担。这些人参与了其他心血管危险因素的研究,和病人特点和详细的方法之前描述(16,17]。总之,201年最初的400名患者招募了2006年2012年进行随访。自2006年以来七十八名患者已经死亡,其余121个人原因拒绝参与。排除标准为本研究证实急性冠脉综合征,慢性肾脏疾病的证据,或严重精神疾病的人根据他们的医疗记录。所有患者符合1987年修订RA的标准的美国风湿病学院18]。这项研究得到黑人的伦理批准国家研究伦理委员会。所有参与者把他们的书面知情同意根据《赫尔辛基宣言》。
2.2。协议为基准
一整夜后评估患者快速进行了标准化的临床访谈、体格检查、病史和医院记录的详细审查。测量身高和体重和身体质量指数(BMI)计算(使用TANITA身体成分分析仪bc - 418)。28个关节得分)19)和身体功能使用健康评估问卷(HAQ) [20.都被记录下来。图表回顾与当前治疗RA治疗和其他迹象。血液样本也在同一天获得评估的常规血液和生物化学、血脂、空腹血糖、空腹胰岛素和急性期反应。胰岛素抵抗是由使用稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)和定量胰岛素敏感性指数(QUICKI)检查,如前所述[21,22]。所有生化测试进行了生物化学实验室在拉塞尔大厅医院,达德利集团NHS信托基金会、英国。
2.3。协议进行后续的访问
患者报告的临床研究机构一样快速基线评估2012年一整夜。静脉血样本收集评估SDMA水平。SDMA分析是基于竞争酶联免疫测定的方法。样品制备包括添加derivatization-reagent SDMA耦合。在潜伏期,目标示例与SDMA SDMA导数(示踪剂)固定在墙上的微量滴定板结合的多克隆抗体。示例中的SDMA取代抗体绑定的示踪剂。因此,tracer-bound抗体的浓度成反比的SDMA浓度样本。吸光度测量在450 nm和病人样本读取从标准曲线。
intra-assay标准差为7.5%,interassay是6%。检测量最低的是0.05μmol / L。
2.4。累积炎症负担
详细信息红细胞沉降率(ESR)、c反应蛋白(CRP)的基线访问每个病人的后续访问是用来计算累积炎症的负担。每年季度CRP和ESR测量病人的研究是用来计算曲线下的面积(AUC)为每一个参数。ESR测量使用starrs汽车紧凑的血沉仪(机电一体化、Zwaag、荷兰)和c反应蛋白测定使用体外5 1 FS化学系统(Ortho-Clinical诊断,罗切斯特,纽约,美国)。
2.5。统计分析
正在考虑的几个变量,包括SDMA,跟着倾斜分布。这是情况下,日志吗2转换被应用于数据分析前,允许使用参数测试。auc ESR、CRP季度测量的数据计算了在2006年和2012年之间。因为有些患者缺失数据的开始或结束时期,auc是依赖于数据的时间。出于这个原因,由此产生的auc是除以总时间生产数据为每个病人平均auc (AAUCs)。
日志2转换SDMA值然后使用独立的样本分类因素之间进行比较测试两个因素和单向方差分析有多个类别。连续因素,回归模型与SDMA产生的量化关系。所有的因素单变量分析被认为是包含在一个多变量回归模型,使用远期逐步进入方法,为了占混杂的潜在影响。
所有使用IBM SPSS统计分析22(纽约阿蒙克的IBM公司)。缺失的数据是被排斥在每个分析的基础上,和被认为是象征的统计学意义。
3所示。结果与讨论
3.1。结果
参与者在基线和随访的特点以及一般人口列于表1。大多数患者是女性疾病活动相对较低分数和急性期反应,表明最优参数RA病程长的尽管控制。
数据来自201名患者,其中197年SDMA测量。在日志2转换,发现SDMA密切遵循正态分布,除了11例(6%)患者SDMA值> 1。这些异常值被排除在数据,为了使参数分析有效,防止他们成为过度影响了测试执行。
单变量分析SDMA发现只有两个因素是重要的预测因子,即估计肾小球滤过率(eGFR) ()和肌酸酐()(表2)。表皮生长因子受体的关系是负的,增加了一个单位0.3% (95% CI: 0.0%、0.5%)减少SDMA。肌酐,另一方面,有一个与SDMA积极的关系,增加了两个在前12.0% (95% CI: 2.2%、22.8%)增加后者。既不累积的炎症标记物被发现与SDMA显著相关,AAUC CRP和AAUC的ESR(表2)。这是图演示了1。
(一)
(b)
分类因素单变量分析发现SDMA之间没有明显的关联,传统的心血管疾病的危险因素,并与类固醇治疗,甲氨蝶呤,肿瘤坏死因子-α抑制剂,或降压药(表3)。
考虑潜在的混杂因素,多变量分析,用逐步回归模型,表中的所有变量2和3作为潜在的协变量。肌酐是唯一因素进入最终的模型,这是预期,因为没有其他的因素是重要的单变量分析与表皮生长因子受体的异常,这与肌酐(皮尔森的高度相关:−0.83,)。
3.2。讨论
在这项研究中,我们首次评估SDMA和累积炎症负担之间的关系和传统的简历RA患者的危险因素。尽管SDMA报告为代理标记的内皮功能障碍的条件特点是多余的心血管发病率,与疾病相关的炎症没有明显的关联,代谢因素和心血管危险因素分数在我们发现RA人口。
风湿性关节炎的特征是炎症状态和慢性血管和炎症之间发生强烈的相互作用能促进血管变化有利于增加心血管危险因素。因此,毫不奇怪,形态标记等动脉粥样硬化的一直内膜-中膜厚度与系统性炎症的级评估高CRP值(23)和ESR升高患者心血管死亡的风险增加与正常水平相比24]。然而,最近的观点反对直接影响血管壁的炎症过程,证明系统性炎症标记不与变化的无创性血管评估微血管和macrovascular内皮功能特征的不同阶段动脉粥样硬化(4]。
另一方面,报告之间的联系可溶性血管内皮功能障碍的生物标志物和系统性炎症的指标提供了不一致的结果25,26]。特别是dimethylarginines ADMA之间相互矛盾的关系,已报告的急性期反应,与一些研究与CRP和ESR建立积极的相关性17,27和别人产生负面结果28,29日]。这些差异可以归因于不同的方法论,横断面研究设计,包括小型和异构的患者群体,和疾病持续时间的变化,活动,和治疗。重要的是,描述的方法在血管炎症的影响也会影响研究的结果。例如,大小和慢性炎症与历史累积炎性指标评估的负担可能代表了一种更可靠的标志RA的总炎症负担个人一直暴露在疾病的比一个阅读CRP或ESR (15]。提供更多的支持,累计炎症显示更好的对非侵入性评估外周血管功能和形态相比,目前的炎症水平(5];然而,只有少量的研究也采用这种方法。累积之间的正相关性炎症负担和动脉硬化在RA(已报告30.)ADMA和我们最近发现了类似的协会,17]。
尽管以前的观测,我们没有展示任何SDMA之间的相关性和累积炎症的负担。一个原因可能是炎症性疾病的有效控制在我们的队列。其他可能的解释包括生物学ADMA和SDMA之间的差异。dimethylarginines似乎还可能通过不同的机制促进内皮功能障碍甚至超越没有合酶抑制(31日]。ADMA介导氧化应激在血管内皮没有合酶解偶联,反之亦然。炎症影响其代谢途径,导致ADMA水平升高,主要是由于dimethylarginine dimethylaminohydrolase抑制(32]。炎症和氧化途径是发病的重要机制会计ADMA在心血管疾病中的作用。然而,有限的理解关于SDMA之间的相互作用和炎症。值得注意的是,SDMA保持不变在急性细菌感染患者病程而ADMA水平变化在复苏阶段被发现的感染33]。
SDMA一直与促炎细胞因子的表达在慢性肾脏疾病患者14),但慢性炎症状态描述尿毒症的病因学条件不同于高档系统性炎症性疾病,如风湿性关节炎。SDMA可能出现促炎属性与肾功能异常导致中度炎症出现在大多数的尿毒症患者和确凿的前面增加了monocyte-mediated活性氧产量(13]。然而,缺乏与其他人群的炎症可能表明其主要生物作为尿毒症毒素和肾功能的标志。在这方面,我们的研究结果证实存在血清肌酐和SDMA之间的关系符合一项荟萃分析结果由Kielstein et al。34]。
传统心血管危险因素更为普遍和控制不佳在RA与一般人群相比,但是他们只是部分占了动脉粥样硬化的发展和增加心血管危险因素(35]。被假定这样的操作风险因素以不同的方式在RA和一般人群,一些研究报道,系统性炎症提供积极调制脉管系统中建立的影响因素和心血管疾病36]。借更多的支持,人民币升值风险算法用于心血管危险分层在普通人群中低估未来事件的风险在RA患者强调传统与疾病相关的风险因素之间的相互关系的复杂性在这种情况下(37]。代谢的改变,如胰岛素抵抗、肥胖和异常的脂质代谢更频繁的RA患者和与疾病活动增加(38]。代谢疾病综合症和RA之间的联系可能是互惠的,慢性低度炎症描述胰岛素抵抗和高档RA-related系统性炎症活动互相加强,导致一个恶性循环促进氧化应激和血管损伤。在我们的群体中,CV风险因素影响SDMA水平和没有被发现,我们所知,这是第一个研究调查这种联系,不仅在RA,而且在其他高风险的患者群体。类似的结果也有ADMA在RA患者(17),冠状动脉(39),脑血管疾病(40]。SDMA是否代表一个代理标记的内皮功能障碍RA仍有待确定。然而,缺乏与累积炎症负担和经典简历因素可能表明,除了肾脏功能的可靠指标,其效用中介在RA的血管损伤可能是有限的。
尽管过去几十年取得了重大进展在RA治疗,RA个人和普通人群的死亡率差距一直在扩大,主要是由于心血管疾病(41]。随后,CV风险防范应构成一个关键的管理目标的条件(42]。除了临床建议43),迫切需要确定生物标记允许RA患者的早期识别心血管事件的风险增加和促进个性化治疗策略。Dimethylarginines已被证明预测心血管死亡率和发病率在一般(7,44)人口,但值得怀疑的是,这些观察结果适用于RA的发病机制可能出现血管损伤通过不同机制引起的炎症和免疫激活。因此,不太可能一个生物标志物可以包含各种流程参与了RA的内皮功能障碍。是至关重要的,然而,破坏新陈代谢和ADMA SDMA调停,可能通过不同的途径,在血管壁炎症的有害影响和促进内皮损伤和动脉粥样硬化。这样一个过程可能会变得更加明显在慢性高档炎性疾病如风湿性关节炎,表明这些分子的一个重要的角色,其潜力预测未来心血管事件在RA患者仍有待调查大型前瞻性研究心血管疾病终点。
我们的研究有几个优点,我们调查SDMA和累积炎症之间的关系在一个大真实RA人口有足够经典CV风险因素的评估和测量基准。此外,重复测量炎症标记物成为可能考虑疾病活动的变化。相比之下,低疾病活动在我们的病人可能导致负面的结果。缺乏连续的测量SDMA是另一种限制,但我们没有意识到任何数据表明SDMA变动水平。此外,我们排除异常值与极高的SDMA分析,以确保我们的模型的有效性。最后,我们并没有发现任何SDMA之间的关联和治疗风湿病的治疗。然而,大型纵向研究ADMA的连续测量和/或SDMA保证地址的能力dimethylarginines如下指标的潜在改善内皮功能修改药物合成、生物治疗疾病。直到今天,只有一个小研究显示减少ADMA水平达到与生物药物(45而其他人没能证明任何ADMA浓度的变化和SDMA风湿性关节炎和强直性脊柱炎46,47]。
4所示。结论
总之,我们的研究表明,SDMA独立于累积炎症负载评估每年季度CRP和ESR测量,以及建立在RA CV风险因素,但是SDMA和促炎细胞因子之间的联系不能明确排除在外。没有改变体内平衡被认为是血管的变化的一个重要机制RA和以前的观测表明,减少没有可用性与炎症有关。然而,特定角色的SDMA发展的动脉粥样硬化和血管内皮功能异常在该人群需要进一步调查。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。