文摘
糖尿病和酒精滥用是卫生系统的主要挑战。这两种疾病最终会影响多个器官和系统包括中枢神经系统。海马是最相关的结构之一,由于神经发生和内存相关处理等功能。目前的审查关注糖尿病的常见的概要文件和乙醇暴露在氧化应激和促炎和prosurvival招聘转录因子影响海马神经发生。在某些方面还包括抗氧化剂策略。作为一个全球的结论,目前评论指出一些常见的点击这两种疾病提供支持饮酒和糖尿病之间的关系。
1。介绍
依照国际糖尿病联合会糖尿病最新统计数据表明,2013年有3.82亿人受糖尿病影响。酒精使用障碍(以前称为酒精依赖或酗酒)是最丰富的精神障碍在美国,大约14%的人口符合慢性酒精标准在一段自己的生活(1,2]。一些有机疾病密切相关,参与了几乎50%的交通事故和大多数杀人,自杀,和家庭暴力案件3]。酗酒和糖尿病会影响多个器官和系统。酒精暴露和糖尿病都可以与认知障碍有关。事实上,糖尿病危害认知衰退描述认知障碍的状态(4,5]。此外,糖尿病会增加老年痴呆症的风险,血管性痴呆,和其他类型的痴呆6,7]。酒精痴呆和乙醇相关认知能力下降也描述(8- - - - - -10]。
中枢神经系统(CNS)特别容易受到氧化损伤由于其高耗氧率,其丰富的脂质含量和抗氧化酶的相对缺乏,相对于其他组织。神经组织是特别敏感的氧化侮辱;事实上活性氧(ROS)参与许多疾病最终影响中枢神经系统(11,12]。在这两种病理条件下,细胞应力触发线粒体氧化损伤,这可能会导致细胞凋亡或坏死(13- - - - - -15]。
2。糖尿病和乙醇暴露促进氧化应激:年龄和醛
能够很好的证明,糖尿病和酒精暴露是伴随着氧化还原状态的改变。高血糖和乙醇暴露降低抗氧化水平增加自由基的生产和后续redox-sensitive基因的激活(15- - - - - -21]。
谷胱甘肽系统,包括减少和氧化形式(谷胱甘肽和GSSG resp)及谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的酶,是最重要的一个细胞抗氧化防御系统由于其捕获活性氧的能力。谷胱甘肽是无所不在地礼物包括中枢神经组织(22]。能够很好的证明,海马谷胱甘肽(GSSG比率和GPx活性显著降低糖尿病或乙醇暴露(15,18- - - - - -21,23- - - - - -26]。有趣的是,这可以预防减少抗氧化治疗在这两种情况下(17,19,26,27),这表明活性氧可能至少部分负责的谷胱甘肽含量和GPx活性降低。
ROS通常与脂质反应,这一过程被称为脂质过氧化作用。由于中枢神经系统特别是富含脂肪酸,这种过氧化导致醛生产,例如,丙二醛(MDA)和4-hydroxyalkenals如4-hydroxy-nonenal (4-HNE)。这些产物可能创建DNA加合物从而改变(审查[28])和蛋白质的修改。这些事实可以产生酶活性改变DNA sequence-recognizing或缺乏,其他副作用。这样,4-HNE抑制Akt1竞争性抑制ATP的激酶结构域的ATP结合位点导致增加活性氧水平和细胞死亡29日]。ROS生产抗氧化防御和降低脂质过氧化增加,膜变性,导致细胞损伤在糖尿病或乙醇/死亡接触(30.- - - - - -32]。事实上,线粒体功能障碍和降低ATP生物合成与糖尿病和乙醇暴露(15,33]。积累在线粒体脂质过氧化4-HNE和MDA等产品也被报道在糖尿病患者中,可能进一步损害线粒体基因和代谢系统(34,35]。从这个意义上说,从我们实验室最近的数据表明在4-HNE总量显著增加乙醇暴露在人类视网膜色素上皮细胞系(ARPE-19)伴有线粒体变性和mitophagy [36]。
有关乙醇和糖尿病的一个主要问题是如何相关的高血糖和乙醇暴露主要发挥他们的负面影响。证据是积累指着氧化应激的作用和促炎的机制在病理条件下,但对分子机制所知甚少。
循环循环糖类和蛋白质或脂质可以修改甚至乙醛等醛(37,38]。这些产品被称为先进的糖化终端产品(年龄)39,40]。年龄可以产生活性氧和年龄可以绑定到特定的细胞表面受体(愤怒)40,41]。年龄产生ROS通过NAD (P) H氧化酶也激活核转录因子(NF -κBκB) (20.,42]。进一步支持了这一理论的发现是酒精中毒患者血清年龄的表达增加与愤怒在人类酒精中毒患者的前额叶皮层43,44]。事实上,一些毒性作用促进实验性糖尿病增加了乙醇政府(45]。
3所示。细胞色素p450 2 e1 (CYP2E1)通常有牵连
另一个相关酶有关糖尿病细胞色素P450和乙醇暴露。这是一个家庭的氧化代谢的酶参与内源性和异型生物质产品(46- - - - - -48]。尤其是参与EtOH氧化、CYP2E1同种型假设一个重要的角色在代谢乙醇被认为是一个主要组件的微粒体ethanol-oxidizing系统(meo) [49,50]。
增加肝CYP2E1的表达在人类或实验性糖尿病和滥用酒精者已经被报道51- - - - - -54]。Ethanol-induced CYP2E1基因转录是ROS-mediated因此CYP2E1感应伴随着更多的活性氧产量,反之亦然(55]。事实上,己二烯硫化(DAS), CYP2E1的竞争性抑制剂,可以直接阻止活性氧产量也抑制CYP2E1感应(55]。平行CYP2E1表达和ROS生产大脑的增加,糖尿病大鼠肾脏和肝脏体外实验也报道,这些增加可被抗坏血酸(56,57]。所以CYP2E1和ROS相互调制在糖尿病和乙醇暴露。有趣的是,NF -κB调节CYP2E1表达了不同的方式,涉及到几种疾病包括糖尿病(58]。考虑到CYP2E1不仅存在于肝脏,但也可以被认为是几乎无所不在地存在,乙醇肝外排毒活动的可能性可能存在于其他组织,包括大脑,必须考虑。
4所示。海马神经发生的影响在糖尿病和乙醇暴露
海马体是颞叶的一部分被认为是至关重要的几个认知过程以及空间导航和记忆处理(59]。海马尤其影响在一些疾病,例如,阿尔茨海默氏症和糖尿病,或酒精使用障碍(60,61年]。这种神经结构的特性之一是,神经发生。海马股份这特权subventricular区(SVZ)。具体,subgranular区(SGZ)齿状回提出了一个离散的干细胞群(62年]。新生儿subgranular细胞最终分化神经元被集成到颗粒细胞层(GCL)厚度63年]。虽然这个神经合并的具体功能或意义仍然不清楚(64年),抑制干细胞增殖或新生细胞的死亡伴随着hippocampal-dependent功能的障碍。关注糖尿病和酒精消费,两种情况下能够影响认知过程和神经发生。
一个经典的实验任务评估hippocampal-dependent功能是受欢迎的莫里斯水迷宫测试,基于一个水下的位置隐藏的平台。独立的游泳速度,动物乙醇处理表现出更多的延迟时间找到平台。换句话说,他们需要更多的时间去学习。这个任务被认为是一个好的工具评估海马功能。支撑这种现象的发现海马长期势差现象(LTP)也中断。实验LTP被认为是一个好的工具方法突触可塑性,因此学习过程(65年]。
有趣同时三位一体组成的神经发生减少,空间导航障碍,海马LTP中断通常是出现在糖尿病和乙醇暴露(17,19,66年- - - - - -68年),这表明它们之间密切的关系。此外,所有这些改变可以通过抗氧化治疗预防添加更多的证据这种关系(19,68年]。虽然看来很清楚的是,ROS在这些过程中,相关证据也积累指向糖皮质激素通路,因为它已经证明这些海马如何改变(包括神经发生、LTP和水迷宫测试)I和II型糖尿病时归一化糖皮质激素水平在生理范围内(69年]。高糖皮质激素水平的负面影响在海马神经发生和突触可塑性是有据可查的69年- - - - - -72年]。乙醇暴露也改变下丘脑一垂体轴(HPA):酗酒,在老鼠模型中增加皮质甾酮水平导致齿状回变性,这种现象似乎是由II型糖皮质激素受体(73年与发生在糖尿病),在协议。
5。分子,NF -κB, Nrf2改变在糖尿病和酒精暴露
NF -κB和营地反应元件结合蛋白(分子)都是转录因子,分别与促炎和prosurvival基因有关。
磷酸化CREB-related基因转录的分子(p-CREB)。这些CREB-related基因编码神经营养因子通常是相关的神经元生存,细胞死亡保护,和神经可塑性,如脑衍生神经营养因子(BDNF), b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2)蛋白质,神经生长因子(神经生长因子)和血管内皮生长因子(VEGF)基因(74年,75年]。
分子/ p-CREB信号已经相关神经突增长,学习记忆和LTP (76年- - - - - -78年]。
尽管NF -κB是一个转录因子通常与炎症和免疫反应(79年),NF -κB还参与神经保护,涉及细胞分裂,突触可塑性、神经突生长,形成功能树突棘(79年- - - - - -83年]。
NF -κB可以激活通过氧化应激或细胞因子等信号或谷氨酸(79年,82年,84年]。事实上,NF -κB是诱导神经退行性疾病和脑损伤等几个条件(81年,85年,86年]。
如上所示,乙醇暴露和糖尿病促进氧化应激在中枢神经系统,特别是在海马体。同时,乙醇暴露和糖尿病,降低海马磷酸化分子(18,87年,88年)时增加NF -κB活动(17,18,88年]。此外,放松管制的炎症基因被发现在酒精中毒患者的海马89年),而且酒精中毒患者的前额叶皮层也表明NF -κB /[差别p50对这些90年]。
Ethanol-induced p-CREB减少伴随着减少BDNF基因表达促进海马神经毒性(91年]。事实上,海马BDNF也减少2型糖尿病动物模型,它与海马依赖记忆障碍(92年,93年]。此外,咖啡因和石杉碱甲恢复hippocampal-dependent记忆障碍通过脑源性神经营养因子(94年,95年]。
核转录因子(erythroid-derived 2)——2 (Nrf2)结合抗氧化反应元素(是)序列促进antioxidant-related蛋白质的转录NAD (P) H醌氧化还原酶1,gluthatione S-transferase,或GPx等等96年]。根据Cederbaum [97年]Nrf2适应性反应中起着关键作用对增加氧化应激引起的CYP2E1在HepG2细胞。Nrf2激活抑制NF -κ我激活通过减少活性氧和通过抑制κB降解[97年,98年]。NF -κB还结合序列与Nrf2[竞争99年),因此这种平衡的结果可能导致proinflammation或抗氧化防御反应。
关注海马神经发生,积极调节细胞增殖已经证明了p-CREB SGZ [One hundred.]。强调在这一过程中分子的作用,海马神经发生也是GABA-CREB依赖过程调节成熟和新生成的subgranular神经元的生存101年]。所有这些证据支持乙醇和糖尿病的可能性可能会减少海马神经发生在同样的方式。
根据之前的报道(80年- - - - - -82年),NF -κB可能扮演不同的角色在海马神经发生取决于细胞阶段。在神经祖细胞(NPC)调节axogenesis和成熟,而成熟的颗粒细胞(MGC)调节神经保护和突触传递。事实上NF -κB抑制促进齿状回萎缩(80年]。
一些基因如何与神经发生和突触可塑性改变糖尿病以及如何饮食补充白藜芦醇规范化他们被描述。此外,促炎基因Jak-Stat通路也压抑后白藜芦醇管理局(102年]。从这个意义上说,有趣的是,白藜芦醇作为一个混合受体激动剂/拮抗剂雌激素受体(103年],诱发bcl - 2表达通过分子和一种蛋白激酶磷酸化(104年),所以它的作用不仅仅是通过直接ROS捕获(105年]。
关于CREB-related通路,它已经表明,Nrf2和NF -κB争夺转录辅激活CREB-binding蛋白质(CBP) (106年]。另外,海关与边境保护局/ p300复杂是一种组蛋白乙酰转移酶(HAT)和分子有关,Nrf2, NF -κB, AP-1基因转录(107年]。然而,CBP也是与糖皮质激素受体(108年),导致帽子与后续活动抑制上述基因的转录封锁;有趣的是,姜黄素已被描述为一种抑制剂的CBP / p300 [109年]。几个数据是专注于姜黄素的神经保护作用改善等动物模型海马神经发生缺血性脑损伤(110年和慢性压力111年]。姜黄素缓解神经性疼痛减少脊髓BDNF和cox - 2基因表达在老鼠模型中神经性疼痛的112年,有趣的是一种蛋白激酶/ Nrf2通路参与脑缺血后神经保护(113年]。然而,令人惊讶的是,海马神经发生抑制,在慢性应激条件下,通过增加姜黄素可以抵消BDNF (110年]。
高葡萄糖和乙醇暴露促进葡萄糖misbalance, HPA放松管制与代谢和分子变化影响不同系统特别是中枢神经系统。活性氧和氧化应激misbalance存在共同的背景特征和可能的原因在高葡萄糖和乙醇暴露之间的相似之处,如存在年龄、抗氧化剂的好结果策略和海马神经发生抑制。由于酗酒和糖尿病在人类持久的疾病“waveform-like”行为在间歇relapse-abstinence方面,狂欢或慢性饮酒,随机胰岛素控制,或不受控制的血糖,它似乎是可信的,酗酒和糖尿病可能导致neuroadaptive变化。
转录信号分子,Nrf2, NF -κB依赖基因通常是由海关与边境保护局监管活动,此外对DNA序列的竞争可能解释这些疾病的结果。暴露在高葡萄糖水平或乙醇似乎按照类似的方式激活相似的基因和一些抗氧化剂姜黄素和白藜芦醇是有效的通过激活上游分子调节这些提到的基因。ROS抑制明显减轻许多由高血糖产生任何有害的影响或乙醇暴露。所以直接ROS拾荒者的组合和抗氧化剂姜黄素和白藜芦醇不仅可以阻止细胞损伤也调节基因转录活动(见图1)。
6。最后的总结
一些细胞和分子改变糖尿病条件下在乙醇暴露或共享。海马神经发生是负面影响和分子/ p-CREB NF -κB, Nrf2, CYP 2 e1涉及在这两种情况下都和修改。氧化应激是一个关键因素的情况下,由于添加抗氧化剂(ROS)被困可以逆转或规范化这些提到的改变。此外,证据也关注下游影响的抗氧化剂的activation-repression等转录因子或Nrf2,分子的抗氧化治疗一个好的工具在糖尿病和酒精对神经和功能改变记忆或认知障碍。糖尿病和慢性乙醇暴露影响不同器官和系统和他们的一些负面影响抗氧化治疗可以改善或预防。了解抗氧化剂可以防止那些负面影响或引起细胞保护性反应可能有助于未来发展新的治疗工具对这两种疾病影响全世界数以百万计的人。
此外,实验和临床研究强烈表明饮酒和患糖尿病的危险发展之间的密切关系(114年- - - - - -117年]。考虑所有可用的数据,审查本(分子信号传导、基因和转录因子),这似乎是可信的,所有重叠饮酒和糖尿病的机制可以解释这种关系。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。