文摘
目标。类风湿性关节炎(RA)是一种系统性的,炎症性疾病。血清淀粉样蛋白A (SAA)是一种急性期蛋白,参与动脉粥样硬化的发病机制。这项研究的目的是评估RA患者血清SAA的浓度,参照其他炎症参数和包含的标记。方法。研究人口由140 RA患者,低/中度疾病活动(L / MDA) 98年(70%)患者和疾病活动(42)注重科技进步(30%)。执行全面的临床和实验室评估与评价心电图和颈动脉内膜中层厚度。结果。意味着SAA浓度(327.0 (263.4 mg / L)是增加高度高于正常价值,即使在患者L / MDA。同时,SAA患者明显高于与L / MDA注重科技进步。SAA浓度明显高于均值与糖皮质激素治疗的患者,持续时间呈负相关高职院校学前教育专业,并在动脉粥样硬化斑块患者明显更高,强调增加心血管危险因素。SAA患者明显高于半胱氨酸蛋白酶抑制物c水平增加。结论。在RA患者中,高血清SAA浓度与疾病的活动和风险密切相关的简历和肾脏参与。经常性的评估SAA患者可能促进搜索持续炎症和关节外并发症的风险。
1。介绍
类风湿性关节炎(RA)是一种进步,自身免疫性疾病,其特点是慢性炎症的滑膜和持续退化的关节软骨和软骨下骨。
血清淀粉样蛋白A (SAA)是一个高度保守的急性期蛋白质,释放炎症或感染的反应。生产的急性期SAA (A-SAA)是刺激促炎细胞因子,如白细胞介素- 6 (il - 6)、il - 1、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素-γ转化生长因子-(TGF -)。A-SAA的浓度急剧增加在急性炎症和损伤,达到5 - 6小时内水平1000倍大于正常(1- - - - - -3]。与其他急性期反应物,肝脏是主要的循环A-SAA来源。然而,肝外生产SAA的几个组织和细胞类型被描述在慢性疾病患者,例如,阿尔茨海默氏症、癌症、糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征、动脉粥样硬化(4- - - - - -6]。SAA被接受为一个adipokine直接介导与肥胖相关的炎症(4]。甚至建议,SAA可能扮演一个重要的致病作用促炎的级联过程中RA (6]。
SAA不仅是一种急性期蛋白质也是一种载脂蛋白、胆固醇代谢相关。通常,SAA循环在低水平高密度脂蛋白(HDL),但在炎症SAA可以提供多达80%的HDL载脂蛋白(apo)组成,超过apo-A1高密度脂蛋白的数量和损害的保护作用。SAA也会增加氧化低密度脂蛋白(LDL),因此可能与心血管疾病(CVD)和动脉粥样化形成(CV) (5,7]。
SAA也是淀粉样蛋白的前体蛋白,纤维,不溶性产品存放在主要器官,器官衰竭和过早死亡的风险在继发性淀粉样变。AA淀粉样变是RA的晚期并发症,与活跃,长期以来,致残的疾病。AA淀粉样变的发病率在RA报道不同的研究经常是高度可变的,因为并发症仍未被发现在许多患者由于缺乏临床表现(8]。居高不下的浓度SAA是AA amyloidogenesis[的先决条件1,3]。高水平的SAA与淀粉样变和低水平的发展与它相关联的回归(2,9]。据报道,在AA淀粉样变患者,血清SAA浓度是最重要的预测参数的死亡风险,与肾功能(8]。
这项研究的目的是评估SAA的浓度在RA患者不同的疾病活动,参照其他炎症代谢参数,以及简历和肾脏疾病的危险因素。
2。材料和方法
2.1。研究人群
研究小组由140 RA患者承认系的连续和治疗风湿病和结缔组织疾病,卢布林的医科大学。治疗的患者合格为了做出决定是否维持或修改正在进行的治疗,根据疾病的评估活动。所有患者实现美国风湿病学院RA的分类标准(10]。从患者获得知情同意是根据《赫尔辛基宣言》。卢布林医科大学的伦理委员会批准的设计研究。人口统计学和临床信息是通过结构化面试,回顾医疗记录,自我报告问卷调查、体格检查、实验室检测和高分辨率的b型超声。
2.2。RA-Related数据收集
疾病活动测量使用疾病活动得分(DAS)基于评估的28个关节(DAS28),计算投标数量联合计数(TJC)和关节肿胀数(SJC)、红细胞沉降率(ESR)值,和病人(PGA)的全球评估疾病活动视觉模拟量表(血管)11]。日常活动能力是衡量使用修改后的健康评估问卷(M-HAQ)范围0 - 3(得分0表示没有障碍的功能)(12]。腐蚀性的被诊断为RA患者,谁提出了侵蚀骨骼的关节表面收音机的手或脚,根据Steinbrocker等的标准(13]。关节外症状一被发现,发生在整个病程。
2.3。实验室测试
通宵禁食后收集的血液是确定完整的血液细胞计数,红细胞沉降率(ESR),血清c反应蛋白的浓度,肌酐(Cr)、总蛋白、白蛋白、纤维蛋白原、总胆固醇(TC)、脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)和甘油三酯(TG)大学医院中心实验室。血清CRP水平是衡量immunoturbidimetric化验,在正常范围的上限5 mg / L。高密度脂蛋白胆固醇浓度的TC, TG测定使用标准酶技术(BIOMAXIMA);根据Friedewald密度计算公式。修改的饮食在肾脏疾病(MDRD)计算每个病人估计肾小球滤过率(GFR)使用血清铬浓度和人口因素(14]。
血液样本也存储在−80°C为进一步评估半胱氨酸蛋白酶抑制物C (Cys-C)和南非航空公司。Cys-C肾小球滤过率(GFR)作为内生的标志,更精确的比肌酐(14]。血清Cys-C用定量测量增强immunonephelometry方法(商用试验由戴德贝林)。生产者推荐的正常范围Cys-C 0.53和0.95 mg / L独立之间的性别、年龄和体重。血清SAA的浓度是由商业酶联免疫吸附试验(ELISA),检测极限为0.005 mg / L(人类SAA;BioSource欧洲S.A.、比利时)。根据文献,SAA正常参考范围是10 mg / L(下15]。
评估RA血清学标记。IgM-rheumatoid因子(RF-IgM)确定使用ELISA (IgM) antirheumatoid因素测试(EUROIMMUN)推荐的正常范围上限20单位/毫升(俄文)。Anticitrullinated蛋白抗体(ACPA)测定使用量子Lite CCP3.1免疫球蛋白/ IgA ELISA测定(INOVA诊断)和负面结果< 20 U /毫升。
2.4。简历评估参数和危险因素
身高和体重测量赤脚穿轻的衣服。身体质量指数(BMI)计算体重和身高的平方的比值。在体检血压(BP)评估坐姿。执行标准12导经胸廓的心电图(ECG)在每一个病人,校正QT间隔)(高职院校学前教育专业的评估。自动测量进行了对高职院校学前教育专业。
10年期致命的心血管疾病的风险使用系统性冠心病风险评价(分数)模型根据欧拉建议估计在每个病人16]。
颈动脉内膜中层厚度(cIMT’)测量使用高分辨率的b型超声(GE Logiq 7)。科目IMT评估双边在三个区域:颈总动脉(CCA),颈动脉球(球),和颈内动脉(ICA)。最大的平均值从所有6颈动脉IMT段(即意味着测量被用于分析。据报道,测量出≥0.6毫米是亚临床动脉粥样硬化的标志(17]。颈动脉斑块的存在是一种先进的动脉粥样硬化的标志。斑块被定义为一个独特的突出,大于1.5毫米的血管腔(18]。
2.5。统计分析
结果表示为代表(标准差,SD)或数字(%)。变量被Kolmogorov-Smirnov测试测试正常。组使用学生的差异进行了测试以及和Mann-Whitney分别检测正常和非正态的分布参数。斯皮尔曼或培生的相关测试用于确定SAA及临床和实验室之间的关系变量。多变量分析(多元线性回归)执行根据选拔程序,引入这些变量显示与SAA显著关联。对于所有的测试,值< 0.05被认为是重要的。
3所示。结果
3.1。人口和RA患者疾病相关变量
RA患者的特点提出了在桌子上1;临床和实验室展示在表的变量2。大多数患者RF-IgM和ACPA阳性和有腐蚀性的RA,低或中度活动(L / MDA) (DAS28≤5.1)的评估。缓解RA根据DAS28(< 2.6)观察8例(7妇女和1人)。包含在RA症状在58例(41.4%),包括类风湿结节(40例),新铸的卢比综合症(16例)、间质性肺病(7例)、淀粉样变(1例),血管炎(1例)。考试的时候疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)没有用于5例(3.6%)。在剩下的135名患者,治疗至少1合成DMARD管理:甲氨蝶呤(MTX)(58.6%的患者),leflunomide,柳氮磺胺吡啶,氯喹和环孢霉素。生物DMARDs用于36例(25.7%)(adalimumab 3,服用依那西普在15日英夫利昔单抗在15日和利妥昔单抗3例)。同时,低剂量的强的松(≤10毫克/天)用于108例(77.1%)。
3.2。评估SAA浓度在RA患者
意味着SAA浓度组的140名患者是327.0 (263.4)mg / L和有关参数的疾病活动和炎症。积极的、重要的()之间的相关性被发现SAA、DAS28 TJC, SJC, PGA疾病的活动,早上刚度,M-HAQ和ESR值,CRP浓度、纤维蛋白原,Cys-C,以及白细胞计数(WBC),血小板计数(PLT),得分值。负的,意义)SAA和白蛋白的浓度之间的相关性被发现,血红蛋白,价值和高职院校学前教育专业。所有上述变量包括多元线性回归分析,证实了CRP显著关联,白细胞(表和高职院校学前教育专业3)。
3.3。评价SAA浓度在不同种类的RA患者
意味着SAA浓度明显高于男性比女性()(表4)。群人,与女性相比,具有更高的炎症时参数[c反应蛋白27.4(23.3)和17.4 (21.9)mg / L,;纤维蛋白原5.4(1.2)和(1.3)4.6 g / L,50.7),不宜脂质参数(高密度脂蛋白(11.6)与(15.0)62.3 mg / dL,;TC / HDL指数3.8(1.0)和3.4 (0.8),),更高的CV风险标记(cIMT’0.86(0.17)和0.77(- 0.14)毫米,;4.3分(3.9)和1.1 (1.5),),和更高的Cys-C浓度[0.83(0.24)和0.75 (0.21)mg / L,]。
更高浓度的SAA患者被发现高疾病活动()注重科技进步与L / MDA (),目前治疗与不治疗的患者用糖皮质激素(gc) ()(表4)。更高浓度的SAA也观察到晚期动脉粥样硬化患者相比,那些没有动脉粥样硬化斑块()和增加患者(≥1.0 mg / L)与正常Cys-C级别()(表4)。
目前意味着SAA浓度显著低于女性对待生物DMARDs ()(表4)。没有这样一个相关性的男性。在女性患者生物DMARDs anti-TNF抑制剂用于32例(94%)和利妥昔单抗是用于2例。
3.4。正常SAA患者集中的特征
正常SAA水平(< 10 mg / L)观察11例(7.9%),10个女性和1人。SAA这组的平均浓度为6.4 mg / L(4.4)(范围0 - 9.9)。
正常与SAA浓度增加患者的特点是降低CRP的浓度(11.4 (18.2)mg / L和20.2 (22.7),)和纤维蛋白原(4.1(1.6)和(1.3)4.8 g / L,),降低白细胞[6.0(1.2)和8.1 (2.5)×103/μl),持续时间和更高的高职院校学前教育专业[373.8(52.8)和332.2(57.2)女士,]。没有显著差异的方法治疗的两组患者之间。
4所示。讨论
研究的主要发现是血清SAA浓度高于正常在绝大多数RA患者。正常SAA水平被发现只有在< 10%的患者,以降低炎症持续时间和普通高职院校学前教育负担。高于正常SAA水平升高不仅在发现患者,注重科技进步,也在那些与L / MDA与DAS28评估。这个观察表明,尽管良好的临床评估,持续炎症持续在大多数RA患者和可能与疾病的并发症。
在这项研究中,我们演示了南非航空公司之间的直接关系和RA活动(活动)的临床和实验室参数。明显高于SAA与当前GCs治疗,常用的患者。注重科技进步女人对待生物DMARDs SAA浓度明显低于女性只有合成DMARDs治疗。这些结果证实生物DMARDs更好的疗效相比,合成DMARDs导致较低的疾病活动。
我们还发现SAA和CV风险因素之间的关系。患者平均SAA水平明显高于作为体现先进的动脉粥样硬化斑块。没有与测量值之间的关系。在我们的观察,SAA水平持续时间与高职院校学前教育成负相关。浓度明显高于意味着SAA患者注意到增加Cys-C水平作为早期慢性肾脏疾病(CKD)的标志。
我们的研究结果表明,在RA患者中,南非航空公司可以被认为是与当前的炎性疾病相关的生物标志物和慢性并发症,简历和肾脏的风险参与RA的进程。持续SAA浓度升高会增加淀粉样变的风险开发由于淀粉样蛋白沉积在不同的组织和器官。
我们的结果与文献中的数据一致,相关性强SAA和RA活动报道(19]。SAA水平与临床疾病相关活动(28-joint SJC),独立与1年期类风湿性关节炎患者的影像学进展(6]。已经证明,SAA也可能是由类风湿性滑膜组织(但不是在正常滑膜),诱导细胞生长、血管生成、入侵和迁移的细胞,分泌的促炎细胞因子(TNF、il - 1、il - 6和引发),趋化因子,活性氧,基质金属蛋白酶(MMP) [2,6,20.,21]。因此,SAA可能发挥致病作用在关节软骨破坏和局部损伤(20.- - - - - -22]。SAA水平和白细胞之间的相关性可能与SAA的报告功能启动代理,呈现中性粒细胞反应更迅速调理的粒子,以及诱导趋化性和内皮细胞粘附和细胞迁移(23,24]。
我们注意到一个SAA水平之间的联系和药物治疗。SAA含量明显高于目前GCs治疗的患者中发现,这似乎是一个矛盾的效果。然而,患者的GCs常用,注重科技进步提出增加炎症参数。另一方面,据报道,GCs诱导肝外SAA表达式,它已被证明在组织培养25),证实了在慢性阻塞性肺疾病患者26]。机制也应该考虑考虑RA患者。进一步前瞻性决定SAA是必要的来定义一个精确的答案。据我们所知,我们的报告提出了第一个RA患者的观察。
我们还发现女性SAA浓度明显高于不治疗与生物DMARDs,这表明更积极的疾病在这些情况下。然而,病人在我们组治疗与不同生物DMARDs(三个肿瘤坏死因子抑制剂或利妥昔单抗)之一,它阻碍了一个可靠的评估SAA和生物治疗之间的关系。在文学,没有数据之间的关联SAA和利妥昔单抗。很少有报道anti-TNF的影响(27- - - - - -31日]和anti-IL-6 [31日,32)治疗SAA浓度,主要处理淀粉样变患者继发于RA。TNF的封锁阻止高系统性SAA含量在很大程度上是由肿瘤坏死因子驱动的。有效的一级预防和早期DMARDs治疗淀粉样变性,以及亚临床阶段的二级预防这种并发症(8]。然而,即使在anti-TNF疗法,过度,SAA的肝外表现,由il - 6和GCs,可能保持在类风湿性滑膜组织25]。在这种情况下,SAA可能移植肿瘤坏死因子本身,可能是一个强大的上游TNF的中介影响应对现有anti-TNF疗法(6]。高水平的SAA anti-TNF治疗期间可能作为生物标志物的持续性滑膜炎症,对目前使用的治疗。
在我们的病人,SAA浓度是男性明显高于女性,这可能与炎症和更高参数不宜CV风险因素在男性。根据文学,女性比男性SAA含量更高,由于种种原因,由于激素状态,与瘦素,或不同的身体成分(33,34]。男人有更大的腹腔脂肪堆积,产生大量的细胞因子(TNF、il - 6),即使在数量比皮下脂肪组织(34]。
我们观察到明显高于SAA患者动脉粥样硬化斑块和Cys-C血清浓度增加,这表明简历和肾脏并发症的风险。我们的结果是一致的报告文学。已经证明,细胞在人类动脉粥样硬化病变(泡沫和内皮细胞、平滑肌)可以表达SAA和发布网站的循环血小板狂喜(35,36]。没有独立观察SAA对测量值的影响在一项研究[37]。在文学,SAA报告进一步预测冠状动脉疾病,冠状动脉事件,以及脑血管疾病的生物标志物38,39]。Cys-C据报道的预后标志物的死亡风险,简历,和肾脏的结果在老年患者中,有和没有CKD [40]。
在整个组患者,持续时间低于350 ms的意思是高职院校学前教育专业和与SAA浓度呈负相关。有趣的是,患者的正常SAA水平,持续时间平均高职院校学前教育专业是正常的。据我们所知,这是第一个报告,SAA,高职院校学前教育之间的关系,应该考虑考虑life-threating心律失常的风险,尤其是在高SAA患者浓度。在RA心血管死亡率显著增加,猝死的风险高出两倍non-RA学科(41,42]。有人建议,这一现象可能与严重的心律失常有关的非结构性心脏病变,如降低心率变异性(HRV)或QT间隔异常(42]。缩短,对高职院校学前教育专业认可的价值< 350 ms,与房颤的风险增加有关快速室性心动过速(43]。类风湿性关节炎患者的研究表明,高灵敏度CRP与HRV (hsCRP)呈负相关和时间直接与高职院校学前教育专业。患者的主要研究人群包括spondyloarthropathies未知,只有25%的RA患者的疾病活动(42]。这是一个完全不同的人口比人口呈现在我们的研究中。高度选择样本的结果可能是不同的个体。建议系统性炎症可能影响心脏神经系统,其他CV风险因素无关。似乎短QT间隔不本身的风险预测life-threating心律失常而应采取在每个病人的44]。
我们的研究有几个优点和局限性也应该考虑。优点如下:(1)连续相对大样本的RA患者,治疗我们系的(2)病人的详细特征,被认为是在所有方面的RA病理包括一些炎症,简历,代谢参数,和评估肾功能,(3)的设计是基于临床实践的研究,并根据我们的知识(4)是第一个研究评估的潜在协会高SAA缩短与高职院校学前教育专业水平,增加严重心律失常和猝死的风险。也有一些局限性包括以下几点:(1)患者服用不同的生物DMARDs;这就是为什么很难确定治疗的确切SAA和效果之间的联系;(2)心电图记录执行时间通常在每个病人和高职院校学前教育专业自动评估,没有特别程序,与HRV不是评估;和(3)我们没有收集详细的信息进行治疗,这可能影响心率。因此,需要进一步研究来证实观察到的关系,与并发处理。
在我们的研究中,在RA患者,SAA浓度是高度高于正常价值。血清SAA水平与疾病的活动强烈相关,显著提高患者的疾病活动。然而,观察高SAA含量也低或中度患者的疾病活动,尽管临床改善。高并发gc治疗与SAA及治疗与生物DMARDs SAA含量较低有关。平均持续时间和SAA水平呈负相关高职院校学前教育明显更高的动脉粥样硬化斑块患者,强调增加心血管危险因素造成的慢性炎症过程。我们还发现患者明显高于SAA含量增加Cys-C CKD的标志,强调增加肾脏疾病的风险。
5。结论
高SAA浓度与疾病的活动和强连通简历和肾参与RA患者的风险。前瞻性,SAA的重复评估可能促进搜索RA患者持续的炎症和关节外并发症的风险增加,以及淀粉样变性的发展。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者要感谢教授Małgorzata Szczerbo-Trojanowska和安娜Drelich-Zbroja博士(介入放射学和神经医科大学,卢布林)的评估测量时成功合作。