文摘
实验性自身免疫性脑脊髓炎)(实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型的多发性硬化症(MS)激活T细胞和嗜中性粒细胞交互导致神经炎症。CXCR2在这项研究CCR6的表达,和CXCR6 Th17细胞和中性粒细胞迁移到大脑测量在实验性自身免疫性脑脊髓炎,除了评估生产IL-17, IL-23, CCL-20, CXCL16大脑。接下来,炎性细胞亚群在大脑中积累颅内注射IL-17或处于受控后,以及在与anti-IL-23R或调制的实验性自身免疫性脑脊髓炎anti-CXCR2抗体,进行了分析。Th17细胞移植CXCR2在临床前阶段和重要的实验性自身免疫性脑脊髓炎这些观察到大脑的细胞迁移。中性粒细胞调节CCR6, CXCR2, CXCR6运算单元期间,大脑中积累之前和期间袭击。急性实验性自身免疫性脑脊髓炎生产IL-17、IL-23、CCL20 CXCL16在中枢神经系统增加。在临床前和急性实验性自身免疫性脑脊髓炎颅内的交付处于刺激中性粒细胞的早期积累在正常和大脑,但临床实验性自身免疫性脑脊髓炎降低大脑Th17细胞的迁移。在临床前阶段的实验性自身免疫性脑脊髓炎通过调制的实验性自身免疫性脑脊髓炎anti-IL-23R抗体通过减少改善实验性自身免疫性脑脊髓炎颅内Th17细胞的积累。
1。介绍
多发性硬化(MS)脱髓鞘疾病的中枢神经系统(CNS)常表现为复发急性发作,在许多情况下发展成为进步的慢性神经恶化[1]。最常用的动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎的女士(运算单元)。许多临床和组织病理学之间的相似性让女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎结果从这个模型外推到人类[女士2,3]。
女士的免疫发病机理和运算单元,尽管许多数十年的研究,目前仍不清楚。根据当前范式效应T细胞发挥关键作用在疾病发展;迁移到中枢神经系统后,他们可能会启动自身免疫炎症,从而破坏髓鞘。在正常生理条件下,血脑屏障(BBB)是由密集的紧密连接(TJ)蛋白质之间的密封空间相邻的脑内皮细胞形成一个屏障之间的血液循环和中枢神经系统。BBB的毛细血管内皮细胞基膜包围,周,与小胶质细胞星形end-feet附近。生理和病理活动的变化这些胶质细胞数量可能削弱BBB完整性(4]。BBB的内皮细胞释放多种炎症介质和各种如细胞间粘附分子表达和血管细胞粘附分子(ICAM-1 VCAM-1), P -和E-selectins。这些膜蛋白需要锚白细胞血管壁炎症条件下和已经形成的标记的内皮功能障碍(5]。淋巴细胞迁移通过大脑通常较低,随着内皮BBB限制了他们进入中枢神经系统。健康的大脑,TJ组件,如occludin ZO-1, claudin-3, claudin-5很容易检测到(6]。BBB的破坏是一个至关重要的事件,可能允许炎症细胞进入大脑,MS病灶的形成的先决条件(4]。
中性粒细胞的作用的证据,以及最近发现的发展,Th17细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎仍不断增加7]。Th17细胞和细胞因子IL-17,他们生产8)调解BBB的中断9]。IL-17提高矩阵的激活metalloproteinase-3 (MMP-3),吸引中性粒细胞炎症。基质金属蛋白酶等酶、蛋白酶和明胶酶激活的中性粒细胞参与BBB破坏。BBB有效增加中性粒细胞招募进一步分解,随后增加蛋白酶活动吸引大量的单核细胞和巨噬细胞炎性地区,导致持续的髓鞘和轴突损伤(10,11]。
在许多研究中,化学引诱物细胞因子,趋化因子,吸引了大量的注意力,特别是CC和科学家ELR(−)集团负责的趋化因子单核细胞的趋化作用,中枢神经系统炎性浸润的重要组成部分。然而,科学家的角色ELR(+)趋化因子处于受控和CXCL2等,目标主要是中性粒细胞,没有彻底的描述。此外,细胞因子,参与Th17细胞分化和激活IL-23等以及趋化因子CCL20或CXCL16及其受体CCR6 CXCR6,也是这一过程的重要介质(12- - - - - -14]。
因此本研究的主要目的是分析之间的交互Th17细胞和中性粒细胞的发病机理和早期的实验性自身免疫性脑脊髓炎定义趋化因子及其受体的作用在这个互动。
2。材料和方法
2.1。动物
所有实验使用8 - 12周的老女SJL老鼠。动物被关在动物设施罗兹的医科大学,罗兹,波兰,在标准条件下。动物保健委员会批准的实验协议罗兹的医科大学。
2.2。运算单元感应和组织收集
运算单元是由主动免疫诱导的encephalitogenic PLP(含蛋白脂质蛋白)肽代表残留139 - 151 (Metabion PLPp: 139 - 151年,Martinsried,德国)乳化完全弗氏佐剂(σ,波兹南,波兰)。百日咳毒素(σ,波兹南,波兰)是由静脉注射免疫和当天再次48 h后,如前所述[2]。动物体重和检查日常临床运算单元的迹象。使用以下临床评分量表:没有疾病症状;1-decreased尾巴语气或轻微笨拙的步态;2-tail弛缓和/或适度笨拙的步态和/或可怜的复原能力;3-limb弱点;4-limb瘫痪;5-moribund状态(2]。
在临床前阶段(天免疫后7 - 8或10 - 13天前)的任何迹象实验性自身免疫性脑脊髓炎和在最初的攻击(症状)的前三天的实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠麻醉与氯胺酮和甲苯噻嗪鸡尾酒(Biowet、Pulawy、波兰)管理腹腔内灌注和通过左心室与冰冷的PBS(磷酸缓冲盐)含有肝素(生物医学,克拉科夫,波兰)。大脑、脊髓和血液收集(见下文)。作为一个控制健康,没有免疫小鼠使用。
2.3。分离单核细胞从血液和中枢神经系统
单核细胞被孤立于大脑、脊髓,和血液免疫小鼠在临床前阶段(7 - 8天postimmunization;6老鼠)和在疾病的急性发作(3 - 4天后症状;发病实验性自身免疫性脑脊髓炎5老鼠)。细胞与健康老鼠作为控制老鼠(4)。样本收集从小鼠心脏抽血用肝素使用注射器。血球细胞溶解了5分钟在4°C红细胞溶解缓冲区(σ,波兹南,波兰)。剩余的细胞被离心分离10分钟400×g (4°C),然后resuspended PBS。
中枢神经系统(脑和脊髓)结合收集的动物被冰冷的PBS和强迫到70年μm细胞过滤器(美国BD生物科学、贝德福德,MA)获取单个细胞悬浮液然后离心10分钟350×g (4°C)。中枢神经系统单核细胞resuspended 40% Percoll(σ,波兹南,波兰)稀释用白色汉克的缓冲盐溶液(hbs) (Lonza、巴塞尔、瑞士)。悬浮的细胞然后仔细分层的70% Percoll稀释红哈佛商学院。中枢神经系统被离心分离单核细胞为40分钟700×g (4°C)缓慢减速,没有刹车。细胞被收集到的40% / 70%相间,洗,resuspended PBS。细胞悬浮液用台盼蓝染色,计算在伯克室在光学显微镜下,流式细胞术和准备。
2.4。流式细胞术分析
单个细胞悬浮液(106细胞)是由中枢神经系统和血液和彩色fluorochrome-conjugated抗体。单克隆抗体(mAb)都是购自BD生物科学(美国贝德福德,MA), eBioscience(美国圣地亚哥,CA)和BioLegend(美国圣地亚哥,CA)。抗体直接标记的荧光标记:FITC, PE、PerCP, APC, Alexa萤石700,APC-Cy7。抗体蛋白质被使用:CD3, CD4, CD11b, CD11c, CD19、CD45、CD14, IL17, CCR6, CXCR6 CXCR2, Gr-1。流式细胞仪进行使用BD LSR二世与BD天后流式细胞分析仪和分析软件。Isotype-matched负控制鼠标提高抗体被用于所有的污渍。
2.5。通过ELISA分析细胞因子水平
学习小组包括10 - 23小鼠分为临床前阶段(11 - 13天后免疫),攻击急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(1 - 3天的疾病迹象),和正常健康的小鼠作为对照。以前收集的大脑在消息灵通的缓冲与蛋白酶抑制剂使用均质均质器(Ultra-Turrax T8、Staufen、德国)。收集的样本然后离心机,上层清液,适当稀释。估计的水平IL-17 IL-23, CCL20, CXCL16 Quantikine工具包是按照制造商的说明作为(研发系统、MN、美国)。
2.6。脑立体定向显微注射
立体定向显微注射氯胺酮/甲苯噻嗪进行麻醉小鼠在接种后第四天(基础阶段)。动物被赋予IL-17、处于受控或PBS(对照组)。在接受了手术治疗立体框架(大卫·科夫仪器,Tujunga, CA)使用汉密尔顿注射器(32 G针,0.25毫米)。注射制成大脑纹状体(最大体积为0.1μL),没有造成任何明显的神经系统障碍的动物。颅内细胞因子管理后,头皮被缝合手术线程。老鼠牺牲后24 h或72 h注入IL-17和处于受控进行进一步分析。大脑收集从动物和细胞仪分析了如上所述。
2.7。调制及其病理学课程的实验性自身免疫性脑脊髓炎使用Anti-IL23R和Anti-CXCR2抗体
免疫小鼠获得anti-IL-23R单克隆,抑制性抗体(4)小鼠,anti-CXCR2单克隆,抑制性抗体老鼠(4)或PBS(控制)(4)小鼠免疫后3日和6日。抗体浓度(20μg / 100μL)注入到尾静脉。所有的老鼠体重和检查日常临床运算单元的迹象。第二天疾病的老鼠用氯胺酮麻醉与冰冷的PBS /甲苯噻嗪鸡尾酒和灌注。大脑收集从动物和单个细胞悬浮液(106细胞)准备。细胞被沾fluorochrome-conjugated抗体和中性粒细胞的百分比和Th17细胞被流式细胞术分析。伊文思蓝(EB) 50毫克/毫升的浓度腹腔内接种第二天实验和控制老鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(0.01 mL / g体重)。2小时后小鼠麻醉和灌注如上所述。大脑被收集和均质(Ultra-Turrax T8、Staufen、德国)1毫升50%柠檬酸(三氯乙酸)、离心20分钟10 000 rpm。然后收集上层清液稀释1:3与乙醇。BBB通透性的差异测量colorimetrically波长620纳米。
2.8。统计分析
非参数统计分析Mann-Whitney测试使用。的值被认为是具有统计学意义。数据显示为±SEM。
3所示。结果
3.1。表达CCR6、CXCR2 CXCR6 Th17细胞和中性粒细胞的中枢神经系统和血液。小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎
Th17细胞数量显著增加的样本来自大脑的攻击的动物相比,观察小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(价值0.03)。然而,Th17细胞的数量是血液在临床前阶段的实验性自身免疫性脑脊髓炎与健康对照组相比显著降低(值= 0.02)(图1(一))。在临床前阶段和攻击的运算单元,增加中性粒细胞的数量也在中枢神经系统中发现健康的老鼠(相比值= 0.02;值= 0.05,resp)(图1(一))。
(一)
(b)
(c)
CCR6出现对Th17细胞表达,但表达水平保持不变,不管疾病的阶段(图1 (b))。显著增加CXCR2的表情Th17细胞在中枢神经系统中发现在临床前阶段相比,健康的老鼠(值= 0.05),但是这个表达式老鼠控制水平,降低实验性自身免疫性脑脊髓炎(值= 0.02)(图1 (b))。数字CXCR6 + Th17细胞类似的水平在所有分析组(图1 (b))。
CCR6表情中性粒细胞从中枢神经系统在临床前阶段增加健康对照组相比,但未达到统计学意义。CCR6表达明显降低,然而,观察小鼠的中枢神经系统中攻击相比,临床前阶段(在实验性自身免疫性脑脊髓炎值= 0.05)(图1 (c))。显著增加CXCR2的表情观察中性粒细胞在中枢神经系统的临床前阶段(值= 0.03),但是这个表达式返回控制水平攻击(在实验性自身免疫性脑脊髓炎值= 0.04)(图1 (c))。CXCR6表情中性粒细胞从中枢神经系统在临床前阶段也显著升高的运算单元相比,健康的老鼠和老鼠进行攻击(一个实验性自身免疫性脑脊髓炎值= 0.04;值= 0.04,resp)(图1 (c))。同样,有一个显著增加血液中的CXCR6表达式相比在临床前阶段的实验性自身免疫性脑脊髓炎攻击派生样本(控制和实验性自身免疫性脑脊髓炎值= 0.05;值= 0.02,resp)(图1 (c))。
3.2。生产IL-17、CXCL16、CCL20 IL-23小鼠中枢神经系统的运算单元
观察IL-17产量的显著增加小鼠的大脑中(临床前阶段的实验性自身免疫性脑脊髓炎值= 0.0003)以及在疾病的初始攻击(值= 0.005)相比,控制(图2)。显著增加IL-23水平也观察到大脑(收集在临床前阶段的实验性自身免疫性脑脊髓炎值= 0.003)攻击相比,正常的大脑(和实验性自身免疫性脑脊髓炎值= 0.009)(图2)。同样,CCL20的分析集中在中枢神经系统表现出攻击与健康对照组相比显著增加在实验性自身免疫性脑脊髓炎(值= 0.006)(图2)。措施CXCL16浓度的大脑显示显著差异两国攻击小鼠进行急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(值= 0.000008)和老鼠在临床前阶段(值= 0.002),而正常对照组(图2)。
3.3。大脑中积累的中性粒细胞和Th17细胞后颅内注射IL-17或处于受控
中性粒细胞积聚在正常大脑显著增加24 h后要么IL-17or处于立体定位注射(值= 0.02)(图3(一个))。此外,中性粒细胞浸润后的大脑临床实验性自身免疫性脑脊髓炎处于政府高于PBS控制注射小鼠(值= 0.05)(图3(一个))。
(一)
(b)
积累Th17细胞持平后24 h IL-17和正常的大脑处于注入。有趣的是,积累Th17细胞免疫,大脑的临床前老鼠IL-17和颅内交付处于受控后明显低于控制PBS注射后(值= 0.049,值= 0.03,resp)(图3(一个))。
在72 h后颅内注射,处于中性粒细胞的积累在正常大脑明显低于控制uninjected (值= 0.01)(图3 (b))。在这个时间点,IL-17或处于交付大脑并没有改变临床实验性自身免疫性脑脊髓炎的积累相比中性粒细胞控制PBS-injected动物(图3 (b))。
在正常大脑的积累Th17细胞在72 h IL-17注射后减少,但增加处于注射后uninjected相比正常的大脑(值= 0.02,值= 0.03,resp)(图3 (b))。在颅内处于交付时间点显著降低Th17细胞的积累临床前的老鼠的大脑相比,控制PBS管理局(值= 0.01)(图3 (b))。
3.4。课程和病理Anti-CXCR2或调制的实验性自身免疫性脑脊髓炎Anti-IL-23R抗体
调制与特定的实验性自身免疫性脑脊髓炎anti-IL-23R单克隆抗体明显延迟的出现第一个临床症状控制老鼠相比接收PBS (值= 0.03),以及小鼠接受anti-CXCR2单克隆抗体(值= 0.01)(图4(一))。这种治疗,anti-IL23R抗体,也大大降低了症状的严重程度得分在这个模型中以实验性自身免疫性脑脊髓炎的第二天病(值= 0.05)(图4(一))。
(一)
(b)
(c)
攻击,在第二天的实验性自身免疫性脑脊髓炎的积累在大脑中中性粒细胞在所有分析组相似。有趣的是,在那个时间点,Th17细胞治疗的小鼠大脑anti-IL-23R抗体相比显著降低控制老鼠(值= 0.02)或小鼠接受anti-CXCR2单克隆抗体(值= 0.03)(图4 (b))。
还在那个时间点,BBB通透性的最大破坏,以伊文思蓝积累在大脑中,观察小鼠接受anti-IL-23R抗体,但这尚不具备统计学意义(图4 (c))。
4所示。讨论
我们的研究表明,Th17细胞和中性粒细胞,以及它们产生的炎症介质,起到非常重要的作用在中枢神经系统自身免疫性炎症的发展的早期阶段运算单元。激活Th17细胞炎性细胞因子的主要生产商IL-17 [15),也被认为是产生的中性粒细胞(16]。在我们的研究中积累的增加Th17细胞和中性粒细胞观察小鼠中枢神经系统的实验性自身免疫性脑脊髓炎。此外,一些细胞因子的增加产量,包括IL-17,在大脑中检测到的是。在早期的实验性自身免疫性脑脊髓炎一些研究表明,IL-17可能诱发BBB破坏,从而促进炎症细胞的迁移进入大脑(4]。它也表明,IL-17A-induced BBB破坏包括活性氧簇(ROS)的形成,这是后来负责紧密连接分子的表达和失活的内皮收缩机械4]。
IL-17也可以直接与星形胶质细胞和小胶质细胞通过交互IL-17R受体位于这些细胞(17]。IL-17A缺陷小鼠显示明显温和的疾病和重大损失的encephalitogenic能力后过继转移的在体外扩大了T细胞(18]。这些数据可能表明IL-17是重要的神经炎症趋化因子表达与发展[在实验性自身免疫性脑脊髓炎19]。趋化因子的增加产量吸引其他炎症细胞包括中性粒细胞,符合我们观察颅内IL-17立体定位后输送到大脑。我们观察到大量的中性粒细胞在72 h后流入大脑细胞因子注入。这可能表明IL-17交互与其他细胞种群在推迟,这将导致对中性粒细胞的引诱剂的生产,在之后的时间点刺激他们的迁移。作为IL-17 Th17细胞是主要的生产商,其外部政府推迟大脑的积累这大脑T细胞亚群在实验性自身免疫性脑脊髓炎。
T细胞分化成Th17细胞的一个重要因素是细胞因子IL-23 [20.),也是调节在我们的研究在老鼠的大脑运算单元。IL-23促进发展和扩张的激活CD4 + T细胞在抗原刺激产生IL-17 [21]。遗传分析这些辅助T细胞识别的促炎细胞因子和其他小说的一个独特的表达模式的因素。IL-17 CD4 + T细胞的表达无法IL-23——缺乏小鼠(来源于中枢神经系统或淋巴结),这表明IL-23至关重要的发展特定IL-17——产生T细胞(22]。结果表明:阻塞症状可以减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎IL-23函数。此外,政府anti-IL-23p19抗体IL-17水平降低的中枢神经系统以及IFN-gamma的表达,IP-10, IL-17, il - 6和tnf mRNA (23]。我们的实验与调制的实验性自身免疫性脑脊髓炎单克隆阻止抗体IL-23R证实了这个假设。症状被推迟在这个实验第一个实验性自身免疫性脑脊髓炎和疾病的严重程度减少动物群体对待anti-IL-23R抗体。第一个出现的迹象实验性自身免疫性脑脊髓炎4天后比对照组,平均临床分数显著降低。阻塞IL-23R受体的单克隆抗体也显著降低Th17细胞在大脑中积累。这个观察支持概念,这种受体的封锁对Th17细胞分化的直接影响。
趋化因子受体CCR6中扮演着重要的角色通过控制起始的实验性自身免疫性脑脊髓炎的第一波移民autoreactive Th17细胞正常的中枢神经系统。CCR6 + T细胞进入中枢神经系统通过blood-cerebrospinal最有可能发生流体屏障,脉络丛上皮细胞的持续表达CCR6配体,CCL20。这第一波血性的T细胞启动炎症性T细胞的招募第二波进入中枢神经系统实质CCR6-independent的方式通过激活实质postcapillary小静脉(24]。在这种背景下,我们报道的增加产量CCL20攻击中枢神经系统在实验性自身免疫性脑脊髓炎。之前报道,CCL20高度表达在中枢神经系统(在实验性自身免疫性脑脊髓炎25),这表明CCR6表达对Th17细胞和中性粒细胞。CCR6 +向CCL20 Th17细胞表现出很强的趋化性,一个积极的反馈可能发生在Th17细胞进一步招募其他CCR6-expressing T细胞炎症的网站(26]。
有人建议,IL-17与多元性的刺激炎症细胞的表达科学家ELR(+)趋化因子处于受控和CXCL2等,显示一个强烈趋化现象的活动对中性粒细胞(27]。因此,越来越多的证据证实Th17细胞的关键作用和发病机理的实验性自身免疫性脑脊髓炎女士和证明中性粒细胞的假设可能会大大有助于疾病的发展。事实上,处于已被证明是最高度表示配体(CXCR2在老鼠的大脑受到实验性自身免疫性脑脊髓炎28]。
然而,在我们的条件下,立体定向颅内显微镜下注射处于导致中性粒细胞浸润到中枢神经系统,但没有透露Th17细胞后直接交付的存在。IL-17由Th17细胞产生影响其他炎症趋化因子和细胞因子的生产开发负责实验性自身免疫性脑脊髓炎。这可能表明,政府处于大脑可能直接作用在中性粒细胞绕过IL-17激活阶段。它也表明,强烈的炎症过程实验性自身免疫性脑脊髓炎与处于表达(29日,30.,麦科尔等人表明,消除循环中性粒细胞刺激诱导抗实验性自身免疫性脑脊髓炎(31日]。这个观察证实了卡尔森et al .,证明耗竭小鼠中性粒细胞的开发和保护他们免受实验性自身免疫性脑脊髓炎本保护作用失效后立即调整循环粒细胞(7]。此外,他们发现CXCR2基因敲除小鼠(没有出现实验性自身免疫性脑脊髓炎32):但是中性粒细胞表达这种受体的转移到这些老鼠撤销他们的抵抗疾病。这些数据表明存在致病途径从Th17细胞中性粒细胞通过ELR科学家趋化因子(+),并强调这些交互发展的至关重要的作用,然而,女士的实验性自身免疫性脑脊髓炎阻塞粒细胞受体CXCR2可以减少老鼠,脱髓鞘病变增强remyelination在实验性自身免疫性脑脊髓炎和刘等人的实验证实了Kerstetter et al。32,33]。
中性粒细胞可以诱导Th17细胞迁移CCL2和CCL20的表情;然而,Th17细胞与中性粒细胞通过IL-17-dependent和IL-17-independent通路。第一个途径导致中性粒细胞迁移到网站处于受控的感应和炎症CXCL2表达式,中性粒细胞化学引诱物。第二个途径提出基于Th17细胞gm - csf的生产,TNF -α和干扰素-γ,导致招聘和激活的中性粒细胞(16]。因此,阻止CXCR2在中性粒细胞并不一定导致明显减少或改变大脑中的中性粒细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎的疾病,因为第二通路的存在。
我们也观察到CXCR2表示对Th17细胞和中性粒细胞的大脑。有趣的是,管理anti-CXCR2单克隆抗体免疫小鼠没有影响Th17细胞的迁移到大脑。这可以解释为chemoattracting信号的复杂性和其它趋化因子参与调节细胞迁移和保留在大脑组织。然而,我们的研究结果也表明CXCR2-dependent吸引力的次要角色效应淋巴细胞炎症在这个阶段。也许处于受控和CXCL2可以诱导中性粒细胞,但不是CXCR2 + Th17细胞迁移到网站的炎症。
趋化因子CXCL16及其受体、CXCR6也发展非常重要的介质实验性自身免疫性脑脊髓炎和Th17细胞与中性粒细胞的交互。CXCL16是表达的抗原递呈细胞如单核细胞、巨噬细胞、B细胞和树突细胞(34]。我们发现高水平的趋化因子在老鼠的大脑,而且中性粒细胞CXCR6表达增加。大脑的高架CXCL16生产实验性自身免疫性脑脊髓炎可以帮助招募CXCR6 +细胞在BBB灰质疫源地,但是另外,未知的信号提供受伤期间所需灰质渗透(35]。它已经表明,管理中和抗体CXCR6严重降低实验性自身免疫性脑脊髓炎和中枢神经系统的炎症细胞浸润36]。
总之,我们特征是对Th17细胞和中性粒细胞趋化因子受体概要文件积累在中枢神经系统和识别的一些交互由早期的实验性自身免疫性脑脊髓炎趋化因子在开发过程中这些细胞亚种群之间在这个女士模型。我们的数据表明,Th17细胞,中性粒细胞,有些趋化因子可以承诺未来MS治疗的目标。
利益冲突
作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。
承认
这项工作是支持的科研补助金NCN N N401 456937。