文摘
怀孕期间在较大的哺乳动物,母体免疫系统必须容忍胎儿数月而抵制外部感染。这个公差是促进免疫胎儿和母亲之间的通信,这是由我主要组织相容性复合体(MHC I)蛋白,白细胞和细胞因子分泌的白细胞。母婴免疫影响沟通也支持诱导生理变化怀孕的母亲。如果母亲“误解”发送的信号胎儿在怀孕期间,胎儿流产或早产。不像其他母亲的器官,胎盘可以表达的抗原。在分娩,已知的抗原表达在马牛和表现,可能这母亲的免疫系统将会排斥移入胎盘并帮助驱逐它。本文比较母婴相声所介导的免疫系统的影响在三个物种怀孕最后9个月或更长时间:人类,牛,和马。提出了一种可能性,免疫通信在怀孕早期可能准备母亲在分娩成功驱逐胎膜。
1。介绍
怀孕期间在较大的哺乳动物,母体免疫系统必须容忍胎儿数月。虽然在老鼠宽容是通过抑制母体的免疫细胞,物种较长的怀孕可能无法抑制他们的免疫系统在相同的程度上,因为这将使他们容易感染(1]。
检查免疫长期磨合的挑战是如何满足,我们选择研究过的三个物种怀孕最后9个月或更长时间:人类,牛,和马。在这些物种中,宽容是由主要组织相容性复合体蛋白,白细胞和细胞因子分泌的白细胞(2]。如果母亲“误解”发送的信号胎儿在怀孕期间,胎儿流产或早产(交付3]。有趣的是,尽管它可能认为宽容会被“隐藏”在这些物种完成胎儿从母体免疫系统,从父本继承了抗原表达在早期妊娠滋养层细胞在牛和马。在分娩,已知的抗原表达在牛,可能这样母亲的免疫系统将会排斥移入胎盘和帮助驱逐它4,5]。
本文比较了母婴相声所介导的影响免疫系统在人类身上,牛,和马。它检查生理怀孕(怀孕不是缩短和胎儿不是流产或早产),病理妊娠和分娩。这表明假设,马和牛,父亲由入侵的滋养层细胞抗原的表达可以教育母亲的免疫系统,准备快速拒绝在分娩胎儿膜。
2。我类主要组织相容性复合体(MHC)
2.1。MHC I蛋白质调节胎儿和母亲之间的通信
有两类MHC I:古典和模(表1)。古典MHC高度多态,这意味着它们有能力存在许多抗原包括外国抗原(6]。如果细胞表达这些外国抗原攻击细胞毒性T淋巴细胞(CTL) [7]。
模MHC I并不多态和现在所谓的“零”抗原。“零”抗原填充槽模MHC I蛋白质和作为母亲的“自我”被白细胞抗原;然而,这并不是母亲的起源。表达“零”抗原的细胞得到保护,因为细胞不表达任何抗原攻击子宫自然杀伤细胞(uNK) [8,9]。
MHC I和白细胞之间的通信(子宫自然杀伤细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞)的诱发和维持生理怀孕期间母亲的宽容。在人类、牛和马,表达MHC I是增加了滋养层细胞侵入子宫内膜,他们变得更加暴露在母体的免疫系统(1]。
的模式表达MHC I根据不同物种。在人类中,滋养层表达这些模模MHC I MHC I绑定一个“零”抗原,保护细胞通过绑定uNK [8,9]。在牛和马,侵入性滋养层表达古典MHC我和父亲的抗原(10,11),这种模式表达式刺激响应的细胞毒性T淋巴细胞(CTL) [6,7]。不同模式的原因表达MHC I入侵滋养层上不清楚,但这可能与胎盘的结构在不同的物种。
2.2。人类(侵入胎盘)
在人类中,模MHC I进入母体循环,这可能是通过侵入胎盘结构(血绒膜胎盘)被发现在这个物种,以及猿、猴,和啮齿动物(12]。在这些物种入侵胎盘滋养层的一部分,叫做extravillous滋养层破坏子宫内膜组织的3层,这样就可以将与母体血液直接接触。血液穿过一片圆盘状区,产妇子宫内膜动脉和静脉的访问。营养传递给胎儿通过3层细胞高度血管化的绒毛,陷入这个磁盘和洗由母亲的血液13]。以确保足够的血液可以通过这个磁盘流通,孕产妇动脉血压是增加了这一过程被称为螺旋动脉重塑(8,9,14]。
的结构和表达MHC I调解宽容和支持怀孕的最佳定义人类,MHC的我被称为人类白细胞抗原(HLA)(表1)。人类古典MHC I多态和已知存在于几类(6]。这些类,只有HLA-C绑定“零”抗原。HLA-C表示整个表面的滋养层绒毛(图1)[15]。当HLA-C受KIR2D受体在子宫自然杀伤细胞(uNK),这导致最佳滋养层血液供应,从而支持胎儿(16]。
模MHC我不是多态,和“零”抗原表达的所有已知3类:HLA-E, HLA-F, HLA-G [17- - - - - -19]。这些HLA可溶性和表达对整个滋养层表面绒毛(绒毛和extravillous滋养层)(图1)。模HLA调解两个怀孕的宽容和支持(1,18- - - - - -23]。
宽容是HLA-G引起的,这是众所周知进入母体循环和绑定与白细胞immunoglobulin-like uNK受体(LIR-1和LIR-2),巨噬细胞和T淋巴细胞。绑定后,白细胞灭活和表达更LIR-1受体(1,16,18- - - - - -23)(表3)。
即使在病理妊娠,只有HLA诱导已经找到,也就是说,HLA与“零”抗原。杨et al。24]从孕期滋养层取样,用INF-gamma培养他们,强烈的促炎细胞因子。通常情况下,当组织与细胞因子治疗,他们通过表达抗原和HLA-B回应。这些经典的MHC I诱导炎症和免疫排斥反应的表达式可能会导致识别的细胞毒性T淋巴细胞和免疫排斥。然而,在这个实验中继续培养的滋养层细胞表达仅致耐HLA-G。这表明,导致表达的机制与“零”HLA抗原在怀孕期间非常强劲,尽管他们仍然未知。
2.3。牛(非侵入性胎盘)
反刍动物是已知的胎盘(12];这些物种,牛是被研究得最多的。在非侵入性胎盘滋养层没有接触母亲的血液。相反,营养从母亲传给胎儿通过结构称为placentomes [34]。在牛,有70 - 120 placentomes分散在整个胎盘(35]。Placentomes由血管的绒毛滋养层中产生和相应的子宫内膜隐窝的绒毛。营养通过从孕产妇胎儿血液通过六层的细胞,在子宫内膜和三个三个滋养层绒毛(12]。
在牛,MHC我被称为牛白细胞抗原(流星锤)(表1)。与人类不同,古典流星锤与父亲的已知抗原表达生理怀孕期间,除了模流星锤与“零”抗原(36- - - - - -38]。所有怀孕的,父亲对双核的细胞抗原表达,有一个角色在支持怀孕。双核的滋养层细胞起源于,虽然他们的起源是未知的具体细节。从滋养层细胞迁移和入侵子宫内膜,在那里他们与子宫内膜细胞融合形成巨型三核的细胞。这些巨型细胞失去父亲的抗原和表达没有流星锤(图2)[10,36]。巨细胞帮助稳定怀孕牛胎盘催乳素的分泌,影响卵巢和胎盘类固醇生成和改变母体代谢支持胎儿的生长和发育(39]。
在牛、模流星锤结合“零”抗原,他们可能在诱导耐受中的作用。与人类不同的是,这些模流星锤没有被发现在整个表面之间的区域上的滋养层只有placentomes (interplacentomal区域)和绒毛(商场区域)之间的10]。此外,这些流星锤只有被发现在怀孕的最后三个月,不像人类的整个怀孕(2,10]。生产模流星锤不溶解的和可溶形式(37),因此可以推测,可溶性流星锤也绑定LIR-1受体在牛白细胞,从而抑制白细胞,类似于人类。
在牛克隆怀孕期间,古典流星锤与父亲的滋养层表面抗原被发现在怀孕的第一个月(40]。推测这个演讲的抗原是与大量的克隆妊娠丢失由于袭击,激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL) [37,40]。不知道为什么父亲抗原仅在这些怀孕的滋养层,但这很可能是由于基因表达改变引起的核移植过程(40]。
2.3.1。在奶牛分娩
虽然对免疫活动在分娩的时候,牛研究表明,驱逐胎儿膜时促进母体免疫系统拒绝父亲的抗原所提出的胎膜(4,5]。古典流星锤与父亲的抗原被发现在分娩(表达的牛41- - - - - -43]。这个表达式可能是胎盘成熟的必要条件。滋养层绒毛是placentomes接触区,,在分娩前一个月时,子宫内膜上皮发生稀释过程,然后完全消失。这组织学改变导致接触面积的放松,以便滋养层上皮细胞接触子宫内膜的结缔组织(胎盘变化epitheliochorial来synepitheliochorial)[44,45]。
此外,当父亲的抗原是由古典流星锤在绒毛膜细胞表面的蛋白质(46),T淋巴细胞识别的抗原是(CD + 8)。这个识别可以视为增加这些淋巴细胞迁移到胎盘表面。淋巴细胞的趋化现象的活动增加了调查在牛和这个活动减少当牛保留胎儿膜(44]。
在赞美诗的研究等。47)、古典流星锤兼容性的免疫系统的观点的小腿和大坝给保留的风险明显高于胎膜的比值比为16.25。在一项由Streyl et al。48]相比mRNA表达6 - 26天前与表达在生理分娩,分娩upregulation某些基因在分娩过程中建议增加数量的白细胞中placentomes母婴接触区的影响。没有进一步了解免疫机制,导致奶牛保留胎儿膜或其他物种。然而,有可能是免疫通信在怀孕期间可能准备排斥和驱逐的牛胎儿在分娩膜。探讨了这种可能性4。
2.4。马(Semi-Invasive胎盘)
马有一个epitheliochorial胎盘,物种被列为有侵入性胎盘(12]。然而,由于马胎盘的分组人口高度侵袭性的滋养层细胞(称为绒毛膜腰带),作者把这种“semi-invasive胎盘。“这族群入侵细胞形成一个胎儿绒毛膜腰带,环绕。怀孕35天,绒毛膜腰带坚持子宫内膜上皮细胞并开始侵入子宫内膜(49- - - - - -52)(图3)。这些细胞的激进的入侵行为类似于细胞的行为在人类extravillous滋养层和转移性肿瘤细胞(53]。怀孕的绒毛膜36-38腰带消失在天(50,54,55]。
绒毛膜腰带细胞表达MHC发现了我,这是指在马马白细胞抗原(ELA) [49,56]。没有找到这个表达式入侵后迅速减少,在成熟的子宫内膜杯(57,58]。期间被其他细胞的表达马怀孕和怀孕期间的任何时期没有被调查。此外,它还没有确定模还是古典ELA表达也不是濒危语言联盟是否绑定“零”或父亲的抗原。所绑定的证据的抗原可能是古典ELA是CD8 + T细胞白细胞被发现被吸引到表达[资格认证29日]。这些已发现CD8 + T白细胞在绒毛膜腰带在同一个日子,MHC我表达11,30.,51,56,57,59,60]。产生的抗体的抗原,B淋巴细胞被发现在稳定水平在外周血中剩下的怀孕(54,61年- - - - - -63年]。然而,CD8 + T白细胞没有发现攻击滋养层细胞表达濒危语言联盟。这可能是因为父亲的抗原表达在太短的时间内的免疫系统本身需要准备攻击paternal-antigen呈递细胞(绒毛膜腰带消失在天36-38)(50,51,54,55]。
当绒毛膜腰带侵入子宫内膜,形成独特的子宫内膜间质结节。这些结节被称为子宫内膜杯;成熟的子宫内膜杯不表达任何联盟(57,58)(图3)。子宫内膜杯生产马绒毛膜促性腺激素(eCG) (64年,65年]。心电图刺激卵巢产生额外的语料库lutea [66年]。孕激素的语料库lutea分泌高水平,支持怀孕(3]。子宫内膜杯保持并继续分泌心电图直到天90 - 120,此时他们已经退化54]。
绒毛膜腰带和维持妊娠子宫内膜杯是很重要的。donkey-in-horse怀孕没有绒毛膜腰带或子宫内膜杯子,有人猜测,这是有关这些怀孕的流产率高67年,68年]。
子宫内膜细胞杯有IL-22R1受体结合il - 22生成时,分泌的绒毛膜腰带。绑定的il - 22生成有助于维持粘膜免疫,通过促进子宫内膜reepithelization和移植抗菌蛋白(50]。
3所示。白细胞
3.1。白细胞(uNK、巨噬细胞、T淋巴细胞)不仅容忍怀孕还支持它
怀孕期间在这里描述这三个物种,产妇白细胞行为不同子宫比其他母亲的身体。当uNK从人类9从人类和牛),巨噬细胞69年,70年从马,T淋巴细胞30.)已从怀孕子宫并从外周血白细胞拍摄相比,子宫白细胞是抑制从参与正常的免疫反应,虽然母亲能够抵抗感染。这种现象被称为分裂免疫耐受(30.]。
3.2。子宫自然杀伤细胞(uNK)
在人类中,子宫自然杀伤细胞支持胎儿的生长和发育。在人类中,uNK细胞中含量最丰富的白细胞胎盘(表2在怀孕期间(),他们的数量保持不变31日]。uNK及其受体是一种独特的NK细胞子宫和他们从边缘NK不同结构(71年,72年]。uNK的表型(,CD16−和CD3−)区分他们从外周血NK (,和CD3−)[62年]。uNK不要攻击滋养层;这是由模MHC I (HLA-G),如前所述(部分2。2)。
uNK细胞改变他们的结构随着妊娠的进展,这些变化相关的角色uNK在诱发胎儿和胎盘的宽容和支持。在妊娠前三个月uNK颗粒(31日]。颗粒包含血管生成生长因子和血管内皮因子c .血管生成生长因子释放当HLA-G结合uNK LIR-1受体(73年]。这种生长因子促进螺旋动脉重塑和可能增加合胞体形成血管的绒毛。血管内皮因子C刺激滋养层产生TAP-1蛋白质。这种蛋白质诱导HLA-G蛋白质加载。这似乎是一个反馈回路,以帮助稳定免疫耐受的胎儿74年]。在怀孕中期uNK进行脱粒过程只在怀孕后期脱粒uNK细胞存在于子宫内膜(31日]。当脱粒开始,uNK停止分泌因素和开始分泌IFN-gamma之上。这种细胞因子抑制滋养层细胞的迁移,保护子宫从太多的破坏这些入侵细胞(7,31日,75年]。细节引发uNK细胞改变其结构尚未阐明。
uNK也有助于胎儿在其他方面的支持。他们诱导最佳血液供给胎儿通过参与螺旋动脉重塑(8,9,14,16)当他们KIR2D受体结合HLA-C存在滋养层的表面上。uNK分泌的基质金属蛋白酶MMP2和MMP9在植入后8日10天排卵(76年]。这些酶分解纤维蛋白被称为细胞外基质。这些金属蛋白酶通过分解这个矩阵,降低了滋养层细胞间差距和子宫内膜77年]。这些金属蛋白酶诱导uNK分泌的机制是未知的。
uNK从攻击抑制胎儿时单位LIR-1受体结合可溶性HLA-G进入母体循环(的一部分extravillous trophoblast-Figure1)。这个绑定也导致细胞表达更多抑制LIR-1受体。此外,抑制LIR-1受体数量的增加对uNK和巨噬细胞和T白细胞当KIR2DL4 uNK受体受HLA-G [78年- - - - - -80年]。也不知道是否以及如何uNK沟通与其他白细胞数量影响这种变化的抑制性受体。
uNK的功能对人类健康怀孕很重要。改变数字uNK或减少数量的KIR2D uNK受体与胎儿生长受限及相关不足滋养层入侵(16流产),(81年,82年),植入失败(83年],子痫前期(84年]。
到目前为止,uNK只有在人类发现怀孕。一些NK细胞中发现了马胎盘(54),但没有一个牛;因此所有的信息,我们有uNK来自研究与人类的活动。
3.3。巨噬细胞
巨噬细胞抑制其他白细胞的活动。子宫巨噬细胞的活动信息也主要来自与人类的研究。巨噬细胞保护人类所有的怀孕妊娠uNK通过抑制免疫反应,T淋巴细胞,巨噬细胞和其他70年]。巨噬细胞是受HLA-G LIR-1受体。发生这种情况后,巨噬细胞不分泌促炎细胞因子tnf和INF-gamma。相反,他们合成更多LIR-1受体和分泌前列腺素铂族元素2抑制其他巨噬细胞的活性,T淋巴细胞,uNK [78年- - - - - -80年]。
CD9子宫巨噬细胞表达的蛋白;怀孕是受特定的蛋白质(PSG),分泌的滋养层。这些受体绑定后,巨噬细胞分泌il - 10,抑制分泌tnf的uNK和T淋巴细胞(85年,86年]。
为了防止激活的T淋巴细胞,巨噬细胞减少costimulatory分子CD80和CD86的表达和表达indoleamine-2 3-dioxygenase (IDO) [78年- - - - - -80年,86年]。油是一种免疫调节酶,催化作用降解基本—l -色氨酸抑制T淋巴细胞的增殖,防止其激活(87年]。
3.4。T淋巴细胞
3.4.1。T淋巴细胞容忍胎儿单位,他们可以保护和支持它的发展
人类。怀孕的宽容,有一个倾向由CD4 +细胞因子的生产辅助(TH2)由CD4 + T细胞和细胞因子的生产H1细胞[88年]。天真的CD4 + T淋巴细胞识别HLA-G“零”抗原(在抗原呈递细胞)的抗原结合LIR-1受体。这个识别抑制CD4 + T细胞的增殖,诱导他们的长期反应迟钝,并导致分化的CD4 + T细胞抑制TH2细胞[89年]。此外,分泌的促炎tnf CD4 + TH1细胞抑制了由巨噬细胞分泌il - 10 (23]。
通过避免TH1反应,胎儿单位避免攻击激活CD8 +细胞(CTL)。CTL细胞也抑制当他们与HLA-G LIR-1受体结合。此外,抑制CD4 + CD25细胞抑制活化的CTL细胞与巨噬细胞相同的语言机制(“巨噬细胞”一节中提到的)6]。然而,CD8 + T淋巴细胞存在胎盘植入的地方发生。这些淋巴细胞被认为保护怀孕对外部抗原,通过分泌引发支持滋养层增长,促进滋养层的入侵(31日]。
马。在母马,CD4 +和CD8 + T淋巴细胞被发现在细胞集群的入侵绒毛膜腰带,在早期,成熟,和死亡子宫内膜杯(由腰带的融合细胞与子宫内膜细胞)大量比其余的子宫内膜中发现29日]。详细的部分马MHC I (ELA),入侵细胞表达ELA与父亲的抗原,但和垂死的杯子不成熟,目前还不清楚如何T细胞识别这些细胞不表达[资格认证57,58]。还不清楚为什么CTL不破坏ELA-expressing入侵绒毛膜细胞腰带和早期子宫内膜的杯。看来,怀孕期间系统性增加t细胞耐受和一个未知的抑制因子所产生的滋养层细胞帮助保护ELA-expressing细胞(55,90年- - - - - -92年]。
4所示。讨论
调解宽容的母亲的免疫系统在人类怀孕期间,牛,和马,通常持续9个月或更长时间,MHC I“零”抗原,公认的白细胞。这些白细胞分泌细胞因子,增加“零”抗原的表达,进一步导致其他白细胞,宽容和支持怀孕。尽管这个过程的细节是最好的已知的人类,有发现其他物种的免疫活动,在人类尚未研究。还有许多工作要做两种澄清个别物种母体免疫耐受的机制,找出哪些机制共同所有胎盘类哺乳动物和特定的物种。班布里奇(1)指出的那样,人类免疫母婴串扰影响之间的差异,牛,和马可能存在,因为他们的共同祖先可能有短暂的妊娠期。因此,这些物种可能独立进化出不同的机制来保护胎儿免受不再接触母亲的免疫系统。
然而,有趣的是,在所有三个物种研究综述,侵入性滋养层细胞增加自己的MHC I的表达变得更加暴露在母体的免疫系统。班布里奇(1)拥有先进的三个假设来解释这种现象:(1)对滋养层细胞MHC可以帮助他们坚持和侵入母体组织,(2)表达MHC可以保护你的入侵从母体的免疫系统细胞,尽管很难理解父亲对牛和马细胞抗原如何安抚母亲的免疫系统,和(3)的表达MHC可以保护整个胎儿胎盘从母体免疫系统单元,至少在人类,HLA-G被发现能够抑制外周血淋巴细胞的增殖(93年]。
我们建议第四个假设被添加到三个以上:在马和牛,父亲由入侵的滋养层细胞抗原的表达可以教育母亲的免疫系统,准备在分娩胎儿膜(图的快速排斥4)。在马、滋养层细胞显示父亲的抗原入侵子宫内膜,CD8 + T淋巴细胞被吸引到这些细胞(11,30.,51,56,57,59]。在这之后,内存CD8 + t细胞可能会持续的母马。这种持久性准备快速反应的抗原的免疫系统在或在分娩前,如果未知因素抑制了t细胞不存在在分娩子宫。由绒毛膜腰带细胞入侵后,产生的抗体的抗原,B淋巴细胞被发现保持在稳定的水平在怀孕的母马的外周血中其他[52,61年- - - - - -63年]。在分娩时,母马的免疫反应的抗原可能是类似于人类已知发生当巨噬细胞识别外来抗原:激活的巨噬细胞分泌促炎tnf和INF-gamma其他巨噬细胞和T淋巴细胞(85年]。类似的机制在牛将有助于解释为什么古典MHC I兼容的免疫系统的观点的小腿和大坝给保留胎儿的风险明显高于膜(47]。
5。结论
怀孕哺乳动物中持续几个月,母亲的免疫系统必须能够抵抗感染而容忍父亲的抗原表达的胎儿。因为怀孕的长度在这些物种中,仅仅依靠广泛的母亲的抑制免疫反应可能是风险太大。人类,牛,和马都有妊娠期9个月或更长时间,他们已经进化出类似会议这种免疫机制的挑战。当MHC I“零”抗原,这些抗原被白细胞,和这些白细胞分泌细胞因子诱导白细胞,刺激更多的“零”抗原的表达,并帮助支持怀孕。这个过程的细节之间的三个不同物种,和需要做的,以确定哪些机制是常见的所有三个物种,这是不同的。此外,有报道称,表明免疫沟通准备,促进快速对分娩过程中胎儿膜牛和马,也不管这是如何实现的需要确定。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
承认
作者要感谢马克·伦纳德求助英语语法和用法。