文摘
肿瘤坏死因子-α是多效性的细胞因子,它的发病机理中起着重要作用许多自身免疫性和/或炎症系统性疾病。系统性血管炎是一组罕见疾病,特点是动脉或静脉血管壁的炎症导致狭窄和血栓形成。不同类型的血管炎的治疗主要依靠类固醇和免疫抑制药物。难治性或复发的疾病,然而,一个可能需要二线治疗。Anti-TNF -α药物已经用于该设置在过去的15年里不一致的结果。我们回顾了在此anti-TNF——的使用α治疗不同类型的血管炎和得出结论,除了遗传病的疾病,这种治疗选择并没有显著改善血管炎的治疗。
1。介绍
肿瘤坏死因子-α(TNF -)是一种多效性的细胞因子在宿主防御机制中发挥重要作用,启动一个超过有益的炎症,然而,可能会导致组织损伤1]。自1999年以来,anti-TNF -疗法已被成功用于治疗患有类风湿性关节炎(RA),炎症小肠结肠炎(克罗恩病和溃疡性结肠炎)spondyloarthropathies或银屑病(2- - - - - -6]。随机的国际研究表明五目前商用anti-TNF——的功效分子。这些分子也被测试在其他自身免疫和炎症等系统性疾病严重血管炎耐火材料常规治疗,但到目前为止,列表中不包括血管炎的治疗适应症anti-TNF -代理。
系统性血管炎是一组罕见疾病,其特征是炎症的动脉或静脉血管壁,导致狭窄或血栓形成(7]。最初由容器的大小分类,原始血管炎最近重新分类通过引入新的教堂山共识免疫标记的分类(8]。可以区分大型船只血管炎(巨细胞动脉炎(GCA)和Takayasu指出动脉炎(TA)),介质血管血管炎(periarteritis nodosa (PAN)),和小血管血管炎与免疫复合物沉积(混合冷沉球蛋白血症(MC))或与anti-neutrophil胞质抗体(ANCA)(肉芽肿病与polyangeitis (GPA)以前韦格纳肉芽肿病,嗜酸性肉芽肿病与polyangeitis (EGPA)以前Churg-Strauss疾病,和micropolyangeitis (MPA))。此外,一些疾病可能影响船舶的变量大小(遗传病疾病(BD)) (8]。我们回顾了相关的出版经验anti-TNF——的使用治疗这些疾病,指出这一事实数据相对较少,常常是矛盾的。
2。理由Anti-TNF——的使用在血管炎吗?
两种形式的TNF -合成通过激活巨噬细胞和树突细胞:一种跨膜前体(Kda 26日)这是proteolytically裂解以可溶性形式(Kda 17日)由TNF -转换酶(TACE) [9]。这两种形式结合两个无处不在的细胞表面受体(TNFR1和TNFR2)靶细胞启动炎性基因通过转录激活核因子k B (NFκB)和有丝分裂原激活蛋白激酶通路(地图),以及proapoptotic诱导基因转录的死亡信号通路(1,10]。肿瘤坏死因子-诱发leukoendothelial粘附通过增加各种粘附分子的表达,如E-selectin、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管粘附分子1 (VCAM-1)和白细胞浸润通过趋化因子介导组织合成11]。肿瘤坏死因子-诱发金属蛋白酶生产也可以参与内皮细胞死亡直接通过细胞凋亡或间接通过中性粒细胞激活(10]。
此外,肿瘤坏死因子-可能发挥作用在中性粒细胞“启动”诱导膜的proteinase-3或髓过氧物酶的表达,随后被ANCA在ANCA-associated血管炎(AAV) (12]。因此,这种细胞因子可能参与不同类型的血管炎的发病机制。此外,绑定anti-TNF -膜相关肿瘤坏死因子-会主动行动,启动反向信号和流程如细胞凋亡、抑制细胞因子,和细胞活化,从而构成一个有趣的目标治疗血管炎(11,13]。到目前为止,5种不同anti-TNF -药物开发和商业化,3包括单克隆抗体(英夫利昔单抗(IFX) adalimumab (ADA),和golimumab)。IFX通常使用静脉注射3 - 5毫克/公斤每8周,ADA和golimumab皮下注射使用,前40毫克每2周,每月50毫克后者。第四可用药物是一个二聚体嵌合蛋白转基因的融合细胞外配体结合域的人类肿瘤坏死因子受体2 (TNFR2 /我)人类IgG-1的Fc域(服用依那西普(ETN))和用于皮下注射25毫克每周两次。最后是一个人性化Fab片段共轭聚乙二醇(certolizumab pegol),但从未用于血管炎。单克隆抗体和certolizumab活跃的肿瘤坏死因子的两种分子形式,而栏中和可溶性TNF -只有。
3所示。大型船只血管炎
3.1。巨细胞动脉炎(GCA)
甘氨胆酸的发病机理似乎由于异常细胞介导免疫反应发生在血管壁,导致巨噬细胞激活,巨细胞的形成,和过剩生产干扰素γ(14]。等促炎细胞因子il - 1、il - 6和甘氨胆酸IL-17可能参与发病机理,而实验数据显示TNF -的作用在这个疾病是稀疏的15]。GCA主要影响人年龄超过50年。长期糖皮质激素仍是主要治疗由许多副作用(不幸的是常见的复杂16]。免疫抑制药物如甲氨蝶呤(MTX)或aziatropine (AZT)已经使用类固醇的影响和在某些corticodependent /耐药的病人。MTX测试3前瞻性研究与矛盾的影响,和AZT给了令人失望的结果对照研究招收31例(17- - - - - -20.]。因此,在少数情况下显示成功anti-TNF -甘氨胆酸治疗corticodependent病人已报告,比较双盲研究使用IFX但随后停止由于缺乏预防复发的疗效[21]。关于ETN,随机对照研究对安慰剂的患者和17日进行了一个重要的皮质类固醇保留效果一年以后,但不是一个长期的主要终点(22]。最后,艾达没有好处在前瞻性研究包括70名患者的主要终点类固醇保留在26周23]。在这些不同的研究视角,anti-TNF -(表甘氨胆酸治疗不推荐1)。
3.2。Takayasu指出动脉炎(助教)
助教的特征是炎症的大型船只,主要是主动脉及其主要分支,导致anevrysm形成,血管狭窄或阻塞,影响主要是年轻女性。助教是一种慢性特发性肉芽肿panarteritis,从而渗透的三层的血管壁巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞(14,24]。第一线治疗由高剂量的糖皮质激素(24]。然而,几乎50%的TA患者证明糖皮质激素抵抗或复发的疾病,需要添加免疫抑制剂如AZT、环磷酰胺(本体),或霉酚酸酯(MMF)效率不一致25]。到目前为止,大约120 TA患者治疗anti-TNF -,其中大部分是与IFX作为第二/第三行免疫抑制治疗。第一次打开标签前瞻性研究涉及15个活跃或复发疾病患者服用依那西普(8接受英夫利昔单抗治疗,7)建议一些治疗效果,证实了其他研究(持续缓解缓解率90%和60%)(26- - - - - -28)(表2)。复发,然而,似乎是常见的药物后缓解后停止(27]。总之,尽管没有进行前瞻性对照研究迄今为止,anti-TNF -可能构成一个有趣的治疗选择TA患者无法实现或维持缓解与类固醇单独或共同的免疫抑制药物。
4所示。中等大小血管血管炎
4.1。Periarteritis Nodosa (PAN)
锅是一种罕见的坏死性血管炎合并乙型肝炎病毒慢性影响中等大小船只运输,其发病率下降因为乙肝疫苗接种的引入和抗病毒治疗(29日]。锅的治疗包括类固醇或免疫抑制药物与抗病毒治疗,根据疾病的严重性29日,30.]。在几个案例报告,IFX被用于耐火材料形式的疾病或由于对传统药物和似乎是有效的(31日]。
5。体积小血管血管炎
5.1。球蛋白血症引起混合(MC)
MC是小血管血管炎涉及皮肤、关节、周围神经、肾,主要与丙型肝炎有关,干燥综合征,或淋巴瘤(32]。MC是immune-complex-mediated血管和炎症的模型可能涉及TNF -(33]。之前的面积anti-CD-20-targeted生物疗法,只有3耐火C-associated MC型肝炎患者治疗anti-TNF -已报告了相互矛盾的结果,一些病人甚至经历严重的疾病(34,35]。目前,MC依赖血浆置换治疗,免疫抑制药物,抗病毒药物,anti-CD-20疗法(利妥昔单抗)[36]。
5.2。ANCA-Associated血管炎(AAV)
AAV是一组多系统疾病的特点是pauci-immune小血管血管炎包括三个不同的实体:两个最近更名为肉芽肿病polyangeitis (GPA),嗜酸性GPA (EGPA)和微观polyangeitis (MPA)。AAV发病机理是一致的中性粒细胞的主要作用,这都是负责内皮损伤的效应细胞通过氧自由基合成和酶脱粒和ANCA的目标37]。当前AAV治疗是基于感应阶段6个月将高剂量类固醇与免疫抑制药物如本体,或利妥昔单抗,紧随其后的是18个月维持治疗和AZT (38]。然而,使用这些标准的治疗方案,复发是非常普遍的,发生在49%和35%的GPA和MPA患者,分别(29日,39]。此外,一些患者对常规治疗仍耐火材料,提高需要新的治疗选择。
道测试最初在开放标签试验包括20复发或不完全控制的GPA和似乎是有效的减少了三分的伯明翰血管炎激活(bva)分数在6个月40]。这些研究结果没有证实在一个更大的控制前瞻性研究包括180 GPA患者(41]。然而,应该注意的是,后者研究以来,有一些设计的局限性两组基线不均匀,有些患者局部形式的疾病。最后,尽管ETN是有用的小肉芽肿性疾病,只有WGET研究提供数据确认的ETN通常的治疗是无效的在GPA的维护方案41]。Anti-TNF -单克隆抗体也一直在耐火AAV患者进行测试。英夫利昔单抗的效率一直在观察到的前瞻性观察性研究[42,43]。一个多中心前瞻性随机对照试验涉及17个病人的疗效相比英夫利昔单抗()或利妥昔单抗(在耐火材料)与类固醇和免疫抑制药物GPA的平均随访30.6个月(+ /−15.4)。英夫利昔单抗的效果和/或利妥昔单抗在观察一年获得缓解,美罗华的优势。在长期随访中,利妥昔单抗也更有效地获得和维持缓解期(44]。最近,33个活跃AAV (bva > 10)患者进入一个开放的前瞻性试验研究添加到标准英夫利昔单抗治疗为了获得缓解的平均随访12个月,并演示了anti-TNF——没有任何好处。然而,这是一个无控研究和团体缺乏同质性(45]。最后开放标签进行了前瞻性研究与耐火AAV adalimumab与标准治疗肾参与。虽然没有观察到显著提高反应率,一个重要的类固醇的影响指出[46]。
总之,似乎一个短期课程anti-TNF -使用英夫利昔单抗治疗可能是有用的在补充标准方案在某些耐火AAV病人,但最近公布的数据的有利影响利妥昔单抗获得缓解和预防复发MPA和GPA出现更令人信服,可能极大地限制anti-TNF——的使用治疗AAV在未来47,48)(表3)。
6。变量大小血管血管炎
6.1。遗传病的疾病(BD)
双相障碍是一种慢性的复发性系统性炎症紊乱与可能的黏膜与皮肤的特点是orogenital溃疡复发,眼部,消化,血管和/或中枢神经系统责任人。BD发病机理尚不清楚,但内在遗传因素之间的关联(HLA-B5)和触发外在因素被怀疑49,50]。第一线治疗适应每个器官参与,秋水仙碱等黏膜与皮肤的症状或类固醇和免疫抑制药物,以防严重的内脏参与(51]。然而有些病人可能产生严重的甚至威胁生命的并发症,尽管这些标准治疗方案。肿瘤坏死因子-的致病作用在中介组织损伤BD似乎是主要的,和TNF水平上升和可溶性肿瘤坏死因子受体被发现在患者的外周血活跃BD (52,53]。
2001年,anti-TNF -治疗首先检测严重眼参与显示出可喜的成果(54]。分析收集158例患者纳入14前瞻性研究测试英夫利昔单抗在BD眼部病变耐火材料在2011年实现免疫抑制药物。实现一个完整的或部分缓解在65%和24%的患者接受英夫利昔单抗,使糖皮质激素和免疫抑制释放在40%左右55]。最近开放标签前瞻性研究招收63名患者接受英夫利昔单抗显示出类似的结果经过一年的治疗(56]。有趣的是,改善启动后迅速获得英夫利昔单抗(57]。
五开放前瞻性研究证明有益的长期英夫利昔单抗治疗在预防复发,维护视力,和免疫抑制药物逐渐减少57- - - - - -61年)(表4)。Intravitreous注射英夫利昔单抗在耐火葡萄膜炎还测试了15例,演示了一个积极的影响62年]。关于使用adalimumab、服用依那西普和golimumab,目前只有案例报告但在耐火葡萄膜炎显示有益的影响,(63年- - - - - -65年]。
Anti-TNF -治疗在严重难治性皮肤表现测试,特别是栏显示显著的功效与安慰剂相比口腔溃疡,和结节状病变66年]。
英夫利昔单抗在单一疗法还测试了在耐火entero-Behcet前瞻性开放试验和临床显示,100%的改进,图中,结肠镜检查(67年]。Adalimumab(也可能是有效的在这样的病人68年]。
此外,英夫利昔单抗用于双相障碍影响中枢神经系统(CNS)在开放的前瞻性研究,几乎总是成功的69年,70年]。这些患者耐火材料高剂量类固醇结合各种免疫抑制药物和证明他们的症状的主要改善或稳定。停药后长期缓解(6 - 18个月)的英夫利昔单抗治疗中指出75%的患者(69年,70年)(表5)。Adalimumab和道,也一直在尝试BD的案例报告与中枢神经系统参与一个有利的结果71年,72年]。对于第一个anti-TNF -失败在耐火BD,开关分子是在25%的情况下提高了70% (73年]。
总之,英夫利昔单抗似乎有效地诱导治疗和复发预防严重的BD耐火糖皮质激素或免疫抑制药物,特别是眼睛的参与。也可能是另一种治疗免疫抑制药物的中枢神经系统和胃肠道症状。然而,目前的分析的主要限制是,大多数信息源自有限情况下或无控研究,大力提高适当的随机对照临床试验的必要性。
7所示。安全性和耐受性的tnf封锁
在血管炎,anti-TNF -通常规定为二/三线治疗的病人免疫功能已经受损,长期使用糖皮质激素和免疫抑制药物。尽管如此,副作用报告46%,大多是温和的。文献综述表明,这些药物是相当安全的,同意在RA和spondyloarthropathy [56,74年]。
患者anti-TNF -容易开发后不久开始细菌和病毒感染主要影响呼吸道或泌尿和皮肤或软组织。此外,这种感染的潜伏期肺结核或肺外的形式是另一个著名的威胁(75年- - - - - -81年]。
anti-TNF——的角色在致癌作用和肿瘤治疗进展仍然是一个争议的问题。一个大型研究癌症的风险评估与anti-TNF - RA组治疗和显示的相对危险度(RR) 1.00(95%置信区间:0.86—-1.15)相比,生物疗法天真RA组。RR没有增加或累计持续时间较长的投资活跃anti-TNF -治疗6年的随访期间(82年]。对血液病的风险,英夫利昔单抗和道,没有与淋巴瘤的发生在19000年一项研究涉及RA患者(83年]。然而,一个观察研究显示积极anti-TNF——之间的联系治疗风湿性关节炎和nonmelanoma皮肤癌年限为3年(84年]。血管炎,尤其是AAV,异常高频率的固体癌症被报道的随机对照试验评估服用依那西普在180年维持缓解患者平均绩点。但是所有的患者()开发癌症同时接受标准治疗联合MTX或本体,这是被认为与癌发生(44]。没有大的特定的流行病学研究,谨慎是建议。
除了感染和恶性肿瘤,anti-TNF -治疗可诱发急性输液反应,这可能会导致停药的治疗。Anti-TNF疗法也可能有利于抗核抗体的外表,然而,弱相关的临床症状(85年,86年]。其他扩展分配anti-TNF——并发症治疗,如发生脱髓鞘和sarcoid-like肉芽肿性疾病(87年]。
8。结论
Anti-TNF -治疗血管炎没有演示一样的功效在其他炎症性疾病,如风湿性关节炎。然而,anti-TNF -应该使用免疫抑制药物治疗双相障碍的耐火材料,尤其是眼部的情况下,中枢神经系统、消化道参与。一些有趣的数据也可以使用anti-TNF -在耐火材料AAV治疗,但最近的这些疾病报告利妥昔单抗疗效和相对无害的药物可能会限制anti-TNF——的使用在这些疾病中,在未来。在BD和AAV anti-TNF单克隆抗体尤其是应该倾向于道,英夫利昔单抗。此外,医生必须意识到使用这些药物的感染风险,尤其是在病人之前已经免疫功能不全的治疗。关于其他的血管炎,公布的数据并不赞成anti-TNF——效率因此,不应使用。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。