文摘
先天免疫对病原菌是至关重要的保护从入侵宿主细胞,感染以及开发一个适当的适应性免疫反应。在细菌感染,不同的信号转导通路控制广泛的基因的表达,编排的分子和细胞事件消除入侵的微生物和调节炎症。必须严格监管,因为炎症反应失控的炎症会导致组织损伤。在众多信号通路激活,规范化Wnt /β连环蛋白最近证明发挥重要作用在几个炎症分子的表达细菌感染。在本文我们主要的目标是讨论几种病原菌所使用的机制通过Wnt /调节炎性反应β连环蛋白信号通路。我们认为,深度洞察Wnt /的角色β连环蛋白炎症可能会打开新的场馆信号的生物技术方法设计控制细菌性传染病。
1。Wnt /β连环蛋白通路
蛋白质β连环蛋白是广泛表达的主要信号传感器规范Wnt信号通路。还发现在附着连接,形成一个复杂的钙粘蛋白,α连环蛋白和肌动蛋白丝的细胞骨架1]。Wnt /β连环蛋白是一种古老的和进化守恒的途径出现在石灰模具、蠕虫、和人类,有突出的作用在胚胎发生、细胞分化、干细胞自我更新维护。最近,突变基因编码β连环蛋白或其他Wnt通路组件已确定在某些类型的癌症,纤维化和炎症性肠病2]。
β连环蛋白没有检测到细胞质或细胞核如果细胞因为免费β连环蛋白水平(表单不绑定到粘附复杂)的控制破坏复杂。这个复杂的组成主要由肿瘤抑制腺瘤息肉病杆菌(APC)和轴蛋白,它作为脚手架蛋白对丝氨酸/苏氨酸激酶的酪蛋白激酶1α对照α)和糖原合成酶激酶3β(GSK3β)使磷酸化β连环蛋白的氨基端残留Ser45、Ser33 Ser37, Thr41 [3]。这些磷酸化标签β连环蛋白的polyubiquitinated Skp1-Cdc53-F-Box E3泛素连接酶复杂(26 s蛋白酶体(图)和退化的1,Wnt)。GSK3α也能调节吗β连环蛋白磷酸化在体外和在活的有机体内,这表明两种亚型的GSK3有助于维持低水平的β连环蛋白在基底条件下(4]。
Wnt /β连环蛋白通路被激活时分泌Wnt糖蛋白结合的氨基端细胞外半胱氨酸富领域使卷曲(Fzd)受体(图1,Wnt)。有19个Wnt蛋白质和10 Fzd受体识别在人类中,在不同的细胞的功能,调节和交互过程是目前一个活跃的研究领域。在绑定Wnt Fzd, coreceptor低密度脂蛋白5/6 (LRP5/6)与Fzd和蓬乱的交互(DVL),导致招聘APC和轴蛋白的质膜和对照αGSK3和β。反过来,对照αGSK3和βGSK3使磷酸化LRP5/6 PPPSP主题,减少β端依赖的磷酸化β连环蛋白底物竞争机制。作为β连环蛋白不断形成,Wnt-induced失活破坏复杂引起的暂态稳定和积累β连环蛋白在细胞质中。然后β连环蛋白把细胞核,由取代辅阻遏物格劳乔,提高特定基因的表达通过互动DNA-bound T细胞因子/淋巴增强因子(TCF /中位数)的蛋白质。基因表达在转录复合体拆卸和核APC出口β连环蛋白细胞质降解的地方(2]。
大约400个基因参与细胞生长、分化、凋亡、生存,和免疫功能受Wnt /β连环蛋白信号通路。Wnt /促炎作用β连环蛋白最近记录3 t3-l1 preadipocytes刺激与Wnt1 [5]。激活Wnt /β连环蛋白通路与Wnt3a老鼠小胶质细胞导致的表达和释放促炎细胞因子白细胞介素(IL) 6、白介素、干扰素γ(6]。相比之下,Wnt /抗炎作用β连环蛋白通路中也得到了证实小鼠结肠上皮干细胞和巨噬细胞感染沙门氏菌(7]或分枝杆菌(8),这表明激活Wnt /β连环蛋白通路会使促炎反应某些细菌感染(9,10]。这些矛盾倾向的结果当细胞受到刺激与Wnt蛋白质或致病菌表明反Wnt /或促炎作用β连环蛋白可能取决于刺激,细胞,活化上下文,其与其他信号通路相声。在下一节中,我们将讨论实验数据证明Wnt /β连环蛋白是一种重要的信号通路在bacterial-induced炎症反应的调节。
2。鼠伤寒沙门氏菌:相声NF -κB通路
Wnt /的角色β连环蛋白在沙门氏菌感染已被调查在体外或链霉素预处理小鼠模型(7,11- - - - - -13]。从这些研究众所周知,感染的结肠上皮细胞(CEC)鼠伤寒沙门氏菌导致GSK3增加β端依赖β连环蛋白磷酸化,从而导致upregulation il - 6,引发,并通过TLR5 / NF - Wnt2,κB激活(10,14]。这些研究结果证实在HCT116 T84细胞系表达持续活跃β连环蛋白突变体,与NF -交互κB p50单元,减少了NF -κB DNA结合转录活动(10]。类似的结果在细胞使用氯化锂,GSK3活性抑制剂,模仿激活Wnt /β连环蛋白(14]。值得提及的是,感染沙门氏菌诱导Axin1减少,这是一个支架蛋白控制的水平β连环蛋白(15]。这些数据表明,感应的NF -κB促炎的途径沙门氏菌是依赖于β连环蛋白降解,这表明β连环蛋白起着负监管在炎症反应中的作用。
感染CEC的无毒沙门氏菌 应变诱导增加βSer552连环蛋白磷酸化,网站与增强的转录活动有关,表明蛋白质效应负责β连环蛋白稳定(7]。事实上,沙门氏菌效应蛋白AvrA已被证明影响β连环蛋白稳定因为CEC的感染沙门氏菌应变SL1344突变体产生AvrA蛋白质引起的β连环蛋白稳定,Wnt2 / Wnt11表达增加,il - 6、il - 4,干扰素γ,肿瘤坏死因子α减少表达(11,12]。一个不同的在体外和在活的有机体内研究表明,沙门氏菌SL1344 NF -应变激活κB-dependent Wnt11 / Wnt2和引发表达[10- - - - - -12]。这是建议AvrA的deubiquitinase活动抑制βTRCP1-dependent泛素化的β连环蛋白和我κNF - B,细胞质抑制剂κb这AvrA抑制活动泛素连接酶β连环蛋白和NF -更稳定κ(图B转录活动少有效2)。此外,异位超表达Wnt11和Wnt2 NF -有所下降κB和AP-1转录活动(11,12]。这个证据表明Wnt11 Wnt2引发负面的反馈机制,控制NF -κB活动通过β连环蛋白激活。
3所示。枸橼酸杆菌属rodentium:相声PI3K通路
稳定的β连环蛋白磷酸化增强在Ser552已经观察到感染的小鼠肠上皮细胞从附加/消除(A / E)病原体c . rodentium(16]。老鼠接受PI3K抑制剂LY294002下降的相对丰度β在Ser552连环蛋白磷酸化,原癌基因的表达和细胞周期蛋白D1。相比之下,干扰素γ和肿瘤坏死因子α表达在上皮细胞增加细菌感染(17]。有趣的是,删除类IA PI3K基因老鼠一种蛋白激酶和受损β连环蛋白信号(18]。
GSK3β的下游效应器磷酸肌醇3-kinase / Akt (PI3K / Akt通路以及Wnt /β连环蛋白破坏复杂,消极的调节β连环蛋白。GSK3的能力β促进或抑制炎症反应取决于细胞类型和刺激19]。在c . rodentiumGSK3 CEC的感染,一种蛋白激酶抑制β通过磷酸化Ser9 [20.到目前为止]没有表型结果报告。还还不知道这是否GSK3β磷酸化取决于Fzd或TLR激活。尽管缺乏信息,认识到PI3K / Akt激活和Wnt /β连环蛋白通路可能加强合作β连环蛋白的活动c . rodentium感染小鼠模型(图3)。在这种背景下,同样重要的是,要提到CEC感染了沙门氏菌应变,AvrA增强β连环蛋白磷酸化Ser552增加一种蛋白激酶的表达,一种蛋白激酶磷酸化Thr308 [21]。这个证据表明PI3K / Akt信号通路合作增加β连环蛋白的活动沙门氏菌感染。然而,是否AvrA直接改变PI3K活动,Akt的上游,不清楚。未来的实验应该被设计来确定c . rodentium效应蛋白负责β连环蛋白的激活,这也是与CEC增生(20.]。
4所示。结核分枝杆菌:Wnt Fzd受体与配体的作用
结核分枝杆菌能够干扰一些组件的Wnt /β连环蛋白Fzd1等途径,肿瘤坏死因子调节的α干扰素作用增强γ(8]。存在Wnt3a小鼠的肺部感染结核分枝杆菌影响巨噬细胞产生肿瘤坏死因子的能力α通过增加β连环蛋白转录活动(8]。它提出upregulation Fzd1构成机制Wnt3a压制炎症,导致炎症控制在小鼠巨噬细胞的负面循环结核分枝杆菌感染(图4)。
巨噬细胞感染牛结核分枝杆菌显示出强劲的增长Wnt5a Notch1-target基因环氧酶2 (COX2)、前列腺素E2 (PGE2)和抑制细胞因子signaling-3 (SOCS-3),参与downmodulation的炎症反应。有趣的是,对基因的影响由Notch1依赖于控制β连环蛋白和Jagged1 Notch1配体(22]。也观察到激活Notch1伊诺/不,TLR2信号依赖β连环蛋白。这些数据表明,β连环蛋白在感染后期行为抑制炎症程序引发的TLR2和伊诺/没有。
有趣的是Fzd受体2,7、8和Wnt配体11和2调节CEC感染美国沙门氏菌感染(11,12但不是在巨噬细胞感染结核分枝杆菌,Wnt5a和Fzd4高度表达(22]。这些数据指出,表达特定的Fzd受体和Wnt配体依赖致病性细菌和细胞类型。这个假设已经被布卢门撒尔证实et al .(2006)表明,Wnt5a Fzd4经常表达了在巨噬细胞而不是淋巴细胞感染牛分枝杆菌(23]。TLR-NF -κB通路负责Wnt5a表达式和巨噬细胞刺激Wnt5a IL-12p40和干扰素生产的γ。鉴于Wnt5a能够激活β连环蛋白依赖和独立的信号的作用β连环蛋白不明确成立于这项工作。最近,人们发现激活TLR-Myd88-NF -κB通路泡沫macrophage-like肉芽肿病变细胞的小鼠感染结核分枝杆菌诱导的表达Wnt6 [24]。有趣的是,Wnt5a诱导炎症反应而Wnt6降低TNFα表达和引起巨噬细胞极化对M2表型(25,26]。这一事实结核分枝杆菌诱发β连环蛋白稳定或Wnt5a表达式可能表明,成功建立了细菌感染致病机制。其他重要的和仍然悬而未决问题参考分枝杆菌毒力因素负责调节Wnt Fzd受体与配体的表达和本条例是否发生在非专业的吞噬细胞。
5。铜绿假单胞菌:针对粘附复杂
治疗小鼠角膜上皮细胞与氯化锂复合,模仿Wnt /βGSK3连环蛋白途径激活的抑制活性,促进宿主抵抗铜绿假单胞菌感染(27]。巨噬细胞、中性粒细胞和角膜上皮细胞感染铜绿假单胞菌表达促炎细胞因子il - 6,摘要意思-β,肿瘤坏死因子α,与疾病的严重程度直接相关角膜炎小鼠模型。在这个模型中,β连环蛋白是一个依赖于时间的退化机制。此外,过度的β连环蛋白活性突变体减少促炎细胞因子,增强细菌间隙,减少了假单胞菌引起的疾病的严重程度(25,26]。这些数据表明,β连环蛋白降解需要更高的促炎细胞因子的表达。
群体感应分子acyl-homoserine内酯(AHL)铜绿假单胞菌能够破坏上皮细胞层的完整性在Caco-2细胞通过瞄准吗β连环蛋白/粘附复杂。这是证明了AHL直接相互作用β连环蛋白,导致酪氨酸残基的hyperphosphorylation和易位细胞质的磷酸化破坏复杂并通过蛋白酶体降解途径(28]。尿路感染的老鼠铜绿假单胞菌应变PAO1, AHL生产商和其他群体感应分子,导致高嗜中性粒细胞招募和细胞因子的生产相比,突变株不能分泌这种类型的分子(29日]。
铜绿假单胞菌同时也规定了c-jun n端激酶(物)在角膜上皮细胞的活动26]。有趣的是,物调节附着结完整性通过磷酸化β连环蛋白Ser33/37 Thr41,同一个GSK3磷酸化的残留物。然而,目前尚不清楚这是否JNK-dependentβ连环蛋白磷酸化导致降解[30.]。最后,它也表明,角膜上皮细胞感染铜绿假单胞菌表达il - 6、引发和TNF -α通过JNK-dependent机制(26]。这些结果表明,铜绿假单胞菌目标β连环蛋白降解诱导分泌AHL促炎细胞因子的表达,调节物的活性。
6。幽门螺杆菌:LRP6的作用
人类病原体幽门螺杆菌驻留在大约一半的世界人口的胃。与发展相关的感染这种细菌是胃炎、消化性溃疡,和,在某些情况下,癌症。尽管实验数据显示幽门螺旋杆菌诱导激活Wnt /β连环蛋白信号通过β连环蛋白稳定在上皮细胞,蛋白质效应负责β连环蛋白稳定尚未确定(21]。的细胞毒素VacA CagA,表达了强幽门螺旋杆菌紧张,没有严格要求β-catenin-induced稳定(22]。感染人类的胃上皮细胞NCI-N87幽门螺旋杆菌K1的磷酸化的LRP6 coreceptor Ser1490 [31日]。这种磷酸化受DVL2 / DVL3所需β连环蛋白核易位和转录活动因为击倒这两种蛋白质减少β-catenin-induced Axin2表达式。此外,证据表明LRP6磷酸化依赖细菌效应是基于实验幽门螺旋杆菌四型分泌系统突变体或热杀死细菌(31日]。然而,迄今为止,没有报告显示,稳定的β连环蛋白的幽门螺旋杆菌炎性细胞因子的表达的影响。
7所示。结束语
炎症反应是一个严格监管的过程因为慢性或不受控制炎症会导致组织损伤。几个信号转导途径诱导炎症特征;然而,更知道压制和解决机制,控制它。积累的证据到目前为止指出,激活Wnt /β连环蛋白通路减少几个分子细菌病原体引发的炎症过程。肿瘤坏死因子等炎性刺激这一事实α,干扰素γ,没有能够增加Wnt /的表达式β连环蛋白信号分子表明这些途径应该是相互关联的。也很可能刺激促炎的细菌感染是一个必要的激活Wnt信号,表明β连环蛋白活动需要后期的炎症反应。
它是可预测的,不同的特定的组合和Wnt Fzd受体配体可以促进或抑制炎症引起的细菌性病原体。这是因为细菌病原体蛋白质调节Wnt调节不同的关键β连环蛋白通路和操纵细胞功能增加其生存和传播入侵通过不同的机制。未来的研究有不同的致病细菌和细胞类型将打开新场景的知识互联点在时间和空间上的几个信号通路可用于设计生物技术方法来解决控制炎症,增强细菌清除率。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。