文摘
直到最近,炎症趋化因子被认为主要是不可或缺的免疫和炎症的“管家”。然而,最新的调查表明,癌症细胞破坏正常的趋化因子系统和这些分子及其受体成为重要成分的肿瘤微环境非常不同的方式来发挥肿瘤促进角色。CCR5和CCL5配体已发现在某些血液恶性肿瘤,淋巴瘤,和许多实体肿瘤,但广泛研究的角色CCL5 / CCR轴进行只有在有限数量的癌症。本文总结更新信息的角色CCL5及其受体CCR5在癌症细胞增殖、转移,免疫抑制微环境的形成和凸显了发展新的治疗策略旨在抑制绑定CCL5 CCR5,抑制CCL5分泌,或抑制肿瘤细胞之间的相互作用和微环境导致CCL5分泌。
1。介绍
流行病学和实验研究提供了明确的证据表明,未解决的病原体感染和慢性炎症促进肿瘤发展和导致的炎症在癌症的标志(1,2]。另一方面,肿瘤细胞不仅使自己“隐形”免疫系统,但也有利于形成一种免疫抑制微环境无法消除癌细胞(3]。因此,分子作为肿瘤促进因子的分泌和肿瘤微环境的正常化4)主要目标发展适当的抗肿瘤策略。
肿瘤微环境是由基质和炎症细胞的招募和/或局部诱导增殖或分化肿瘤细胞或肿瘤细胞正常细胞的“教育”。他们直接沟通通过信息联系但也间接通过旁分泌信号(4]。这些信号主要是由细胞因子和趋化因子(趋化细胞因子),白细胞贩卖的关键协调器在稳态条件下以及在炎症和癌症(5)和分子途径推动癌细胞生存的一部分,运动性、侵袭性(6]。
趋化因子,诱导趋化作用的能力的基础上,有一个基本的角色不仅在炎症和免疫监视,而且在癌症进展(7]。趋化因子,由肿瘤细胞分泌的主要肿瘤或转移性网站或正常细胞的招募和/或本地激活,能像生长因子(8),增加转移形成和血管生成,9]或诱导免疫抑制微环境的形成。最后一个复杂的能力是通过招聘激活肿瘤相关巨噬细胞(TAM) [10),myeloid-derived抑制细胞(MDSC), t调节细胞(t - reg) [11),或间充质干细胞(msc) [12),通过抑制Th1细胞的抗肿瘤活性和细胞毒性T淋巴细胞(CTL) [13]。
针对趋化因子存在于遥远的器官,肿瘤细胞表达相应的受体传播效率高(14]。此外,肿瘤细胞获得更高的胶粘剂,迁徙和侵入性属性针对趋化因子表达在优惠转移网站(15]。因此,炎症细胞的存在,如反应性白细胞和大量炎症介质的表达(如细胞因子、趋化因子和酶)在原发性肿瘤大多与预后不良相关和转移形成(16]。
发现各种趋化因子和趋化因子受体在肿瘤组织1,4]。我们将我们的注意力主要集中在碳碳趋化因子配体5 (CCL5),也称为调节激活后,正常t细胞表达和分泌(咆哮)及其受体类型碳碳趋化因子受体5 (CCR5)。
CCR5是seven-transmembrane G-protein-coupled受体,介导不同的信号级联反应配体。滥交受体CCR5,结合高亲和性CCL5, CCL3 (MIP-1a)和亚兰(MIP-1b)的主要coreceptor艾滋病毒(17]。
CCL5属于碳碳趋化因子家族成员还包括CCL3和亚兰(18]。CCL5,目标基因的NF -活动,是表达的T淋巴细胞,巨噬细胞,血小板,滑膜成纤维细胞、肾小管上皮细胞,某些类型的肿瘤细胞(18]。NF -B等不同的刺激激活CD40L [19]或IL-15 [20.)诱发CCL5生产。
CCL5扮演着积极的角色在招聘各种白细胞向炎症网站包括T细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。与某些合作所释放的细胞因子和干扰素- - 2等T细胞,CCL5也诱发特定自然杀伤细胞的激活和增殖生成碳碳chemokine-activated杀伤细胞(18]。产生CCL5 CD8+T细胞和其他免疫细胞可以抑制HIV进入靶细胞。
通过绑定CCR1 CCL5活动介导,CCR3,主要CCR5 [18]。CCR4 [21,22)和CD44 CCL5的辅助受体(21,23]。
CCL5在肿瘤生物学的确切功能仍不清楚。CCL5生产相关对肿瘤诱导的免疫反应(2),但另一方面,CCL5与肿瘤进展和转移有关。
CCL5 / CCR5交互可能以多种方式支持肿瘤发展:作为生长因子,刺激血管生成,调节细胞外基质,诱导额外的基质和炎症细胞的招募,并参与免疫逃避机制(3]。
的示意图的后果CCL5 / CCR5在癌症是如图的交互1。
本文总结更新信息CCL5 / CCR5轴的作用在肿瘤发展和/或进展,主要集中在多发性骨髓瘤(MM),古典霍奇金淋巴瘤(背影),前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、黑色素瘤。
根据到目前为止获得的结果,我们建议炎症趋化因子及其受体在恶性肿瘤治疗靶点的吸引力。
2。机制导致癌症细胞增殖和转移的形成通过CCL5 / CCR5轴
绑定他们G-protein-coupled趋化因子受体(GPCRs)激活一系列下游效应器,促进内化整合素的受体和信号转导主要激活(附着力)和极化的肌动蛋白细胞骨架24]。后果是定向的传感、细胞极化,积累小gtpase Rac, Cdc42,和PI3K前缘,肌动蛋白聚合,f -肌动蛋白形成。这些变化导致肌动球蛋白收缩和尾部收缩,最后细胞迁移24]。
更具体地说,CCL5有助于激活的v3通过PI3K / Akt整合素和细胞迁移,进而激活IKKalpha /β和NF -B (25]。NF -B激活也可以提升的分泌MMP-9 [26]或促进入侵通过增加分泌MMP-2和9,通过激活ERK和Rac信号(27]。CCL5诱发迁移也通过STAT3(上调MMP-9的活动28]。在其他情况下CCL5 / CCR5行为通过MEK的兵,然后NF -B,导致的激活v3整合素和促进细胞迁移29日]。
趋化因子,通过激活酪氨酸激酶受体,Jak-STAT,或MAPK / ERK信号通路,也促进肿瘤细胞增殖(30.]。外生CCL5刺激细胞增殖,诱导mTOR通路,导致细胞周期蛋白D1的快速upregulation,原癌基因,Dad-1表达式。额外的机制基于CCL5-CCR5交互可以导致细胞增殖增加:增加葡萄糖摄取,增加ATP生产,和增强糖酵解,与细胞外酸化(31日]。
3所示。CCL5 / CCR5轴在血液恶性肿瘤
发表了许多研究在过去几年中CCL5和CCR5的表达在血液恶性肿瘤,但只对多发性骨髓瘤(MM)和至少部分的背影,我们有一个全面的观点CCL3-CCL5 / CCR5对所扮演的角色。
3.1。多发性骨髓瘤
MM细胞定位与骨骨髓和相声利基引发戏剧性的改变骨髓(BM)微环境对肿瘤恶化至关重要,抵抗治疗,溶骨的骨破坏32]。破骨细胞之间的交互(OCs)和MM细胞的发病机理中发挥着关键作用MM-related溶骨的骨疾病。MM细胞促进OCs形成,反过来,通过信息联系(OCs增强肿瘤细胞增殖33]。
检测到的CCR5-ligand CCL3 MM细胞系和新鲜孤立MM细胞(34,35),是最重要的一个OC-activating MM细胞产生的因素和贡献者MM-associated溶骨的骨疾病(36]。MM细胞多个骨骼病变患者分泌大量的CCL3和亚兰比欠发达的骨头参与(37]。一致,CCL3新诊断MM患者的血清水平升高与骨骼疾病的程度,骨吸收和疾病预后[38]。表达CCL3增加骨活检与广泛的骨疾病、血管生成增加,新诊断和高级阶段MM患者(39]。CCL3 MM细胞所分泌,刺激OC活动,还能抑制成骨细胞的形成,进一步导致骨吸收和骨形成之间的不平衡40]。MM细胞也分泌CCL5,暗示可能角色的趋化因子在MM发病机制以来,像CCL3一样,它是一个强有力的催化剂CCR1和CCR5受体(41基质细胞表达的和OC前体(35]。
几项研究已经评估CCR5的表达CCR1 MM细胞系和细胞来自患者(34,35,42- - - - - -45)和证明他们的订婚决定MM细胞生存,移民和自导大英博物馆。事实上,MM细胞迁移CCL5和迁移的程度取决于CCR5表达水平(35,43,45]。
抑制CCR1和CCR5受体拮抗剂或部分的中和抗体减少osteoclastogenesis,溶骨的病变,MM-induced血管生成(34,35,42]。最近,Dairaghi et al。46]表明CCR1封锁的选择性拮抗剂CCX721减少肿瘤负荷和骨质溶解体内小鼠模型的骨髓瘤骨病,可能通过抑制MM细胞的相声与口服避孕药OC前体(46]。因此CCR1拮抗剂治疗MM的发展和相关的溶骨的骨疾病进一步治疗的可能性。
总的来说,当前观测提出两个主要机制CCL3和/或肿瘤细胞和受体支持毫米CCL5发布进展:首先是破坏骨体内平衡和诱导骨破坏的能力,第二是MM细胞的骨髓归航[35由于CCR5的表达和CCR1。因此,抵消这些趋化因子和趋化因子受体的相互作用的后果可能代表一种新的治疗选择在毫米。
3.2。霍奇金淋巴瘤
微环境对生长和存活至关重要的古典霍奇金淋巴瘤(HL)肿瘤细胞8和趋化因子形成中发挥主要作用。他们可能产生直接作用于肿瘤细胞通过增加细胞生存和增殖,招募细胞能够维持肿瘤细胞的生长提供一个抑制环境,抑制细胞毒性免疫反应,或重定向霍奇金淋巴瘤细胞在淋巴组织有利的微环境的网站。
的背影细胞分泌细胞因子/趋化因子和表达多种细胞因子/趋化因子受体(8,47),现在普遍认为,背影的临床和组织学特性的影响主要是由于大量的细胞因子和趋化因子等的背影细胞分泌CCL5 [48,49],CCL17 [47],CCL22 [50],CCL28 [51],CCL20 [39,52)或周围细胞的渗透。nontumor招聘和增殖的细胞也可能是由分子由“正常”细胞的微环境,激活肿瘤细胞(8]。例如:王晓初细胞(我)不表达eotaxin但产生IL-13和TNF -能够诱导eotaxin表达式在cocultured真皮成纤维细胞的浓度导致特定的Th2细胞趋化现象的响应(53];(2)能够诱导产生分子CCL5 HL-derived成纤维细胞(分泌49];(3)通过CD40L表达CD40及其接触花结t细胞CCL5分泌增加(49]。一起这些证据表明,肿瘤细胞和成纤维细胞之间的相互作用或激活周围CD40L + t细胞可能参与炎性细胞的大量涌入并进一步扩散的典型HL微环境。因此,相比,控制淋巴结或诊断为反应性淋巴组织增生,背影组织显示更高水平的趋化因子如CCL5和CCL3 [47,48]。趋化因子均显著高于在EBV-positive EBV-negative霍奇金淋巴瘤组织(47),符合eb病毒LMP1基因是必要的诱导CCL5在EBV-negative细胞系的表达54]。
两个CCR5 [49]和CCL5 [48,49)也持续表达的cHL-derived细胞系(KM-H2, l - 428 l - 1236,和l - 540),从背影淋巴结组织,肿瘤细胞和由旁观者细胞包括淋巴细胞和巨噬细胞(49]。CCR5受体功能,因为人类重组CCL5增加了肿瘤细胞克隆细胞生长的背影。因此,CCL5微环境可能是分泌的旁分泌生长因子对细胞的背影。符合这一事实的背影细胞系表达了CCR5受体及其配体中和anti-CCL5马伯减少自发克隆细胞生长,表明CCL5可能代表一个的背影细胞自分泌生长因子。CD40接触(19)和共培养的成纤维细胞HL-involved淋巴结(HLF) [49CCL5)增加。另一方面,IRF4的沉默,一个转录因子iperexpressed背影细胞,其表达与增殖和生存(55),减少CCL5分泌。CCL5背影细胞分泌增加肥大细胞的迁移48),嗜酸性粒细胞,CD4 + T细胞(49),和可能的t - reg细胞(56),突出其参与形成的微环境8]。
结果CCL5和CCR5配体由肿瘤细胞分泌或周围的t细胞,巨噬细胞、成纤维细胞的背影进展可能支持通过增加增殖和细胞通过招募参与微环境的形成。可能机制的示意图(旁分泌和自分泌)导致的背影细胞增殖和微环境形成CCL5如图2。
4所示。在实体肿瘤CCL5 / CCR5轴
许多实体瘤类型表达CCL5和/或CCR5,但是只有一些恶性肿瘤被广泛研究,从而提供的证据,这对参与癌症恶化和发展。我们简要总结CCL5 / CCR5在黑色素瘤的作用和胃,卵巢癌、宫颈癌、结肠癌和前列腺癌。然而,由于在乳腺癌最广泛的结果,主要重点是恶性肿瘤。
4.1。乳腺癌
CCL5,正常乳腺上皮细胞管细胞表达的最低限度,是高度表达的乳腺癌肿瘤细胞在原发肿瘤站点,区域淋巴结和转移性网站,表明CCL5表达式获得恶性转化过程中(18),CCL5在乳腺癌发展中发挥作用和/或发展。积极性和表达CCL5水平增加了乳腺癌肿瘤细胞与[显著相关57]疾病进展、复发和/或转移,而患者在缓解期(58,59]。在这个肿瘤CCL5的主要来源是肿瘤细胞(57];然而,也表达了CCL5浸润白细胞和间充质干细胞(msc)的肿瘤微环境15,57,60]。CCL5也出现在肿瘤间质液体灌注,胸膜腔积液,血清(18]。
功能性CCR5受体表达的是一个族群的人类乳腺癌细胞系和显示功能应对CCL5。此外,致癌基因转换引发CCR5的表达和细胞表达功能CCR5的族群也显示增加细胞迁移(61年和侵袭性62年]。微阵列分析2254个人类乳腺癌标本发现CCL5及其受体CCR5的表达增加,但不是CCR3的基底和her - 2基因亚型(62年]。相反,当一个类似的分析在非肿瘤的乳房样品,没有发现CCL5与CCR5表达水平之间的相关性,表明CCL5 / CCR5信号可能优先激活在开发特定的乳腺癌亚型(62年]。CCL5表达与乳腺癌的进展密切相关,特别是三阴乳腺癌(TNBC),和可能代表TNBC的免疫治疗目标(63年]。
缺氧是一个重要的选择因素,促进肿瘤的生长,减少对放疗和化疗的敏感性和与癌症恶化有关,因此癌症转移,预后不良。缺氧诱发强烈CCL5和CCR5的表达增加乳腺癌细胞(64年]。在本实验条件下CCL5刺激细胞迁移,而不是细胞增殖和中和CCL5抑制低氧诱导癌细胞的迁移。同样,过度的CCR5增加细胞迁移,击倒的CCR5变弱hypoxia-mediated细胞迁移。低氧诱导因子- 1(HIF-1)是参与在缺氧和HIF-1 CCR5和CCL5监管信使rna水平与CCR5 mRNA和CCL5 mRNA水平高度相关临床样本64年]。
CCL5也与乳腺癌细胞之间的相互作用的观点和msc:肿瘤细胞刺激CCL5 msc及成骨细胞分泌的肿瘤微环境和CCL5进而诱发肿瘤细胞迁移和促进入侵和转移(15,60]。MSCs-derived CCL5促进乳腺肿瘤细胞入侵和激活的基质金属蛋白酶(MMPs),符合这一事实CCL5能够移植的释放MMP-9 [65年]。
肿瘤浸润细胞似乎真诚的预后,甚至预测生物标志物,可能被纳入诊断和治疗乳腺癌的算法(18]。CCL5支持乳房恶性肿瘤通过改变平衡白细胞浸润在肿瘤,导致细胞与肿瘤促进而不是tumor-killing活动的主导地位。事实上,CCL5变化不同的白血球细胞类型之间的平衡通过增加有害tam的存在(10)分泌proangiogenic因素,抑制抗肿瘤反应(66年,抑制抗肿瘤t细胞活动。
CCL5,连同tumor-derived集落刺激因子,促进乳腺肿瘤恶化生成MDSCs骨髓,帮助维持人类的免疫抑制能力MDSCs [67年]。MDSCs CCL5中和可以减少免疫抑制活动,提高对低免疫原性肿瘤的疗效,并减少进展和转移。
CCL5由乳腺肿瘤细胞表达代表一个有价值的预后因子检测II期乳腺癌患者的疾病进展的风险(68年]。其表达与雌激素受体的缺失有关,从而增加每个人的预后价值这两个标记的病人(III > 2 >我的顺序)进展的风险(68年]。CCL5血清水平升高与健康人相比,乳腺癌患者(69年),往往是高lymph-node-positive病人,较大的肿瘤大小,lymphovascular入侵和多焦点的肿瘤的存在70年]。
CCL5还参与耐药(71年]。三苯氧胺耐药性是一个主要的治疗乳腺癌的问题和之间的显著相关性STAT3-RANTES自分泌信号和采集三苯氧胺耐药性的报道:STAT3和咆哮tamoxifen-resistant MCF-7细胞通过自分泌信号相互调节,导致凋亡信号的感应。后者促进耐药性的维护,从而暗示小说tamoxifen-resistant肿瘤患者的管理策略71年]。
最后,根据一些研究的患者中,动物模型系统,和体外系统,CCL5 / CCR5轴似乎有至关重要的作用在癌症的发展过程中,可能代表了一个重要的乳腺癌治疗目标(以最小的不利影响63年]。
4.2。黑素瘤
黑素瘤细胞系和黑色素瘤组织表达的趋化因子数量支持他们的生长,与肿瘤进展(72年]。此外,瀑特异性黑色素瘤转移模式与特定的趋化因子受体的表达(72年]。
CCL5和CCR5表达的黑色素瘤细胞,黑色素瘤,皮肤转移。CCL5更高比正常的黑色素细胞和黑素瘤细胞与更高的恶性状态,增加了肿瘤的形成(73年,74年]。CCR5是主要只表现在黑色素瘤和一些皮肤转移(75年]。最近,为了更好地评估CCR5表达在黑色素瘤发展的意义,在CCR5基因敲除(CCR5肿瘤生长−−/)和野生型(CCR5+ / +)老鼠了。CCR5不足引起的凋亡通过抑制NF -黑素瘤细胞死亡B和upregulation IL-1R(76年),因此建议CCR5的肿瘤促进作用。梅利亚等人先前的研究已经表明,CCR5在诱导凋亡中起着关键的作用在肿瘤浸润的淋巴细胞(直到)CCL5-dependent方式:CXCL12发布的黑色素瘤细胞诱导的表达CCL5胡麻,进而激活他们的死亡程序(77年]。这个活动是调节也由CCL3和亚兰:他们的行为通过CCR5诱导细胞色素c的释放到胞质,导致激活caspase-9和3。最近,使用黑素瘤的小鼠模型,schleck et al。13)表明,肿瘤浸润monocyte-MDSCs直接吸引大量的t - reg通过CCR5,瘤内注射亚兰或CCL5增加肿瘤浸润t - reg,但缺乏CCR5导致他们深刻的减少。此外,CCR5-deficient小鼠黑色素瘤生长延迟,可能是因为深刻的减少t - reg,强调CCR5的重要性在抗肿瘤免疫反应的控制。
结论是CCL5 / CCR5轴似乎与黑素瘤相关进展由于增加免疫抑制细胞的水平。
4.3。胃癌
增加CCL5水平表达的人类胃癌细胞系具有高转移潜能(78年]表明肿瘤促进CCL5在胃癌中的作用。这可能是由上层清液的影响来自低收入和high-metastatic胃癌细胞系在外周血单核细胞(PBMC)的活动。上层清液从high-metastatic胃癌细胞系增加CCL5 PBMC表达,相比PBMC刺激low-metastatic上层清液的细胞。反过来,肿瘤细胞入侵特性与PBMC cocultured高于noncocultured细胞,这个过程是高度被CCL5抗体(79年),这表明PBMC的相声,可能通过CCL5,增加肿瘤细胞的入侵潜力。
一些作者分析了CCL5表达在胃癌和发现与转移的形成可能的相关性。的可能性CCL5可以作为预测转移是基于一项研究分析CCL5循环水平之前抗癌治疗:患者CCL5水平高于健康对照组;此外,表达式是四期患者高于阶段I或ii iii (80年和转移性网站81年]。事实上,CCL5和CCR5是高表达与胃癌淋巴结转移,淋巴结和CCL5水平与癌症入侵大大增加,证实CCL5 / CCR5轴转移形成的作用[81年]。
感染后幽门螺杆菌在胃癌模型系统CCL5及其水平升高是减少用消炎药治疗(82年]。这是按照发现和干扰素- - 2(Th1细胞)较低和il - 10 (Th2细胞)是在淋巴结转移比在没有转移的癌症,表明转向一个免疫抑制微环境82年]。
CCR5的表达胃肿瘤细胞存活率较低[相关联83年]。胃癌细胞利用CCL5,不仅为自己的成长,也协助逃避宿主的免疫系统(84年]。CCL5血清水平与临床分期和治疗CCL5促进肿瘤的生长。胃癌细胞CD4 + T淋巴细胞分泌刺激CCL5他们也可能诱发Fas-FasL-mediated CD8 + T淋巴细胞的凋亡使用CCL5 [84年]。
结论是CCL5 / CCR5轴似乎与胃癌相关的发展由于生长和转移形成的增加。
4.4。结肠癌
CCL5 / CCR5轴发挥的作用也在结肠癌CCL5及其受体中也是主要以及肝脏和肺内转移相比,健康组织(85年]。CCL5增加体外生长和结肠癌细胞的迁移反应人类和老鼠的起源。此外,全身治疗的小鼠中和anti-CCL5抗体减少皮下肿瘤的程度,肝转移、腹膜癌病。最近,一种新型的免疫逃避机制由CCL5常被定义为et al。11]。击倒的CCL5 CT26小鼠结肠肿瘤细胞减少肿瘤浸润CD8 + T细胞的凋亡,降低小鼠肿瘤的生长。这里,CCL5不仅促进了T - reg细胞肿瘤的迁移,也增强了杀死CD8 + T细胞的能力。这个增强函数与TGF -释放的增加有关由t - reg细胞(11]。
虽然治疗tak - 779, CCR5拮抗剂,只是部分妥协结肠癌进展,CCL5中和呈现PDGFR肿瘤更敏感导演在老鼠的战略。的注意,这种组合方案提供最大的保护肝脏转移和完全抑制宏观腹膜癌病。结论是CCL5 / CCR5信号新兵T - reg进而消除CD8 + T细胞,从而定义一个新颖的免疫逃避机制在结肠直肠癌和指向CCL5作为治疗目标的潜在价值11]。
4.5。前列腺癌
CCL5 / CCR5轴也参与前列腺癌(PCa)进展:两者都是表达人类前列腺癌(PCa)细胞系,前列腺腺癌的主要文化细胞,PCa组织(86年]。CCL5刺激PCa细胞增殖和入侵和抑制的CCR5拮抗剂tak - 779 (87年]。CCL5增加PCa扩散与il - 6也是协同诱导的抗体介入聚合前列腺特异膜抗原(PSMA) [88年]。《二型积分膜蛋白能激活NF -B转录因子(88年),主要是局部的前列腺上皮细胞和表达增加几倍中高档前列腺癌和转移性和androgen-insensitive前列腺癌(88年]。
前列腺癌患者血清CCL5水平差别并不是有或没有紫杉醇耐药的表达CCR1 paclitaxel-resistant生物受体增加前列腺癌细胞(27]。CCR1和CCL5之间的互动促进了入侵taxane-resistant生物分泌的前列腺癌细胞通过增加MMP-2和9通过ERK和Rac激活(27]表明CCR1可能是小说taxane-resistant前列腺癌的治疗目标。
4.6。卵巢癌
CCL5检测到表达不仅在恶性卵巢活检,但也在正常活检,以最小的表达在卵巢癌细胞株(89年]。活检的细胞表达CCL5尚未决定,但有可能浸润白细胞构成这趋化因子在卵巢肿瘤的主要来源(89年]。
然而,最近长et al。26]表明CCL5表达在卵巢癌干细胞(CSLCs)以CD133抗原识别特定族群的表达人类卵巢癌细胞系和卵巢癌组织中迁移和入侵特别加强。相比CD133-negative non-CSLCs, CCL5及其受体CCR1, CCR3, CCR5,不断地调节CD133-positive细胞,阻断CCL5, CCR1、CCR3有效抑制CSLCs的入侵能力。增强的侵袭性是通过NF -介导的B激活与高架MMP-9分泌,这表明自分泌激活CCR1和CCR3 CCL5代表的一个主要机制卵巢癌细胞的转移财产(26]。
证据支持CCL5与卵巢癌进展也提供了一个研究趋化因子水平分析等离子体的患者在疾病的不同阶段。在卵巢癌患者CCL5水平高于病人诊断为良性卵巢囊肿和升高阶段iii iv阶段i ii相比卵巢癌(90年]。CCL5 CCL3和亚兰,存在于卵巢癌患者腹水的液体,和他们的水平积极与T淋巴细胞浸润的程度(91年]。CCR5和CCR1主要是检测T淋巴细胞和单核细胞,但只有低CCR5的表达是在肿瘤细胞中发现26,91年]。
癌症相关的成纤维细胞(战乱国家)成纤维细胞被连续暴露于癌细胞改变肿瘤微环境内居住的(92年]。战乱国家促进癌细胞的入侵、扩散和转移通过分泌细胞因子和趋化因子,刺激受体酪氨酸激酶的信号和epithelial-mesenchymal过渡(EMT)项目2]。
卵巢癌细胞的培养与正常成纤维细胞产生战乱国家可能通过分泌的分子调节microrna的表达,非编码RNA分子,调节基因的表达在转录后的水平(93年]。卵巢癌细胞和成纤维细胞减少之间的串音miR-31和mir - 214并增加mir - 155正常表达,重组成纤维细胞为肿瘤促进癌症相关的成纤维细胞。CCL5是一个关键的目标mir - 214的差别,对这些mir - 214CCL5产量增加,从而增加了肿瘤的生长(94年]。Anti-CCL5抗体阻止战乱国家对肿瘤生长的影响和细胞迁移94年)和CCL5-transfected正常成纤维细胞增加卵巢癌细胞的入侵(94年),这表明CCL5候选人效应分子在战乱国家,导致肿瘤细胞招聘和增长。结论是CCL5 protumorigenic趋化因子和一个关键的目标mir - 214,从而表明微扰动在基质微环境可以影响肿瘤的生长通过增加分泌CCL5战乱国家,表明CCL5可能是卵巢癌的治疗目标。
然而,目前几个突出的问题依然存在,CCL5所扮演的角色及其受体在卵巢癌远非解决。许多额外的方面应该是研究这种疾病,因为他们可以提供重要的注意事项和新的治疗策略。
5。可能的临床应用:CCL5和CCR5作为癌症治疗的目标
癌症治疗的一个基本目标是破坏的相互作用导致肿瘤生长或protumorigenic和免疫抑制微环境的形成。因此,我们的知识在趋化因子受体的作用在增殖和恶性肿瘤细胞入侵和趋化因子在招聘中的作用的肿瘤促进骨髓细胞或淋巴细胞可以利用新方法治疗。
5.1。抑制CCR5 / CCL5交互
CCR5是一个重要的coreceptor HIV病毒进入宿主细胞,因此成为抗艾滋病病毒治疗的一个有吸引力的目标发展。一些特定的小分子CCR5拮抗剂被用作抗病毒治疗,但也有效地阻断CCR5信号转导,通过高通量筛选工作。Maraviroc和vicriviroc CCR5拮抗剂施加强有力的趋化因子函数阻塞活动和艾滋病毒入口(87年]。有一些证据表明可能的CCR5拮抗剂在癌症治疗的临床应用。Maraviroc或vicriviroc减少乳腺癌细胞体外入侵基底在不影响细胞增殖或生存能力95年,96年]。Maraviroc, FDA已经批准使用在人类身上,防止肝细胞癌的发展(97年在小鼠模型,减少乳腺癌肺转移的临床前小鼠模型(62年,96年),这表明CCR5拮抗剂可以作为一种辅助治疗,以减少风险的转移患者基底乳腺癌亚型。
nonpeptide CCR5拮抗剂tak - 779是一个小分子量季铵导数,将专门CCR5。它能抑制艾滋病毒感染(87年)而且CCL5-induced扩散和PCa细胞的入侵;这表明这个对手可能是一种有效的抑制剂9的肿瘤的生长和发展86年]。
Anibamine [98年,99年)是第一个天然产品报告为CCR5拮抗剂,因此提供了一个新颖的结构骨架有别于其他铅化合物通常被确认从大规模筛选的努力。Anibamine产生显著抑制PCa和卵巢癌细胞系OVCAR-3扩散无明显细胞毒性NIH 3 t3成纤维细胞的细胞(99年,One hundred.),抑制粘附和入侵的高转移性M12 PCa细胞系,并减少小鼠(PCa增长98年,99年]。基于这些结果,anibamine也是它的一个合成类似物可能导致开发新颖的抗前列腺癌和卵巢癌。Anibamine目前正在进一步的临床特征(99年,One hundred.]。
5.2。抑制CCL5分泌
CCL5分泌抑制癌症细胞或肿瘤微环境可能代表一个额外的系统影响癌症恶化。msc被发展中乳房肿瘤,在那里他们可以提高弱的转移潜力遗传性乳腺癌细胞通过分泌CCL5 [15]。Zoledronic酸显著影响CCL5的分泌和白介素6 msc (101年)表明该药物可能有助于抗癌活性影响乳腺癌细胞骨髓间充质相互作用的能力。另外,化疗药物可能影响免疫抑制微环境的形成和扩散通过减少CCL5分泌的癌细胞,PI3K的报道您的背影细胞抑制剂gs - 1101 (9]。
5.3。抑制相声(CCL5分泌)
另一个治疗方法,值得一些考虑处理的潜在利用肿瘤细胞和细胞之间的相互作用构成的微环境。沿着这条线我们最近发现EGFR-tyrosine激酶抑制剂吉非替尼负面影响表皮生长因子受体激活PC3-CM导致减少分泌的CCL5 msc (102年]。
总的来说,anti-CCL5药物可能影响肿瘤细胞增殖和/或免疫抑制微环境的形成减少CCL5分泌的癌细胞。
可能的治疗应用的示意图如图3。
(一)
(b)
(c)
6。结论
所扮演的角色的调查CCL5 / CCR5在肿瘤发展和转移只是处于起步阶段。尽管promalignancy影响强烈参与MM和乳腺癌,他们贡献的背影,其他恶性肿瘤,如黑色素瘤、胃、前列腺癌、结肠癌和卵巢癌和值得进一步研究。
此外,必须考虑这一事实CCL5 / CCR5轴行为与其它趋化因子影响恶性表型(例如,CXCL12 / CXCR4对),例示恶性肿瘤的多因子的性质和目标同时几个介质。同时,在考虑CCL5 / CCR5作为治疗目标,我们应该评估anti-CCL5 / CCR5治疗对免疫的影响宿主的完整性。最佳的治疗模式必须适应两种对立的要求:需要抑制有害CCL5和CCR5在特定的恶性疾病免疫力,保护他们的潜在的有益活动,包括抗癌免疫反应。
总的来说,我们目前的知识让我们建议CCL5 / CCR5轴作为一个潜在的治疗目标在一些癌症疾病。然而,将这个提议引入实际应用的影响需要进一步的研究来更清楚地阐明CCL5癌症进展和免疫抑制微环境的形成,确保这种治疗方法支持适当的理由。
最后,正如由绍尔对和Proudfoot假设,103年)正确的目标选择,时间的干预,尤其是功能剂量可能开发成功的关键chemokine-targeted不仅为炎症性疾病的药物也为癌症。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
承认
这项工作是由Ministero德拉敬礼,Ricerca Finalizzata烟度,I.R.C.C.S.、罗马、意大利。