文摘

食物过敏是一种异常的免疫介导的反应对无害的食品物质,如牛奶蛋白质。由于其早期介绍,牛奶过敏是最早的和最常见的食物过敏。因此牛奶过敏可以被认为是第一个迹象异常炎症反应的早期生活。经典牛奶过敏,适用于大多数其他过敏,主要是与体液免疫反应异常有关,也就是说,海拔高度特定的免疫球蛋白E的水平。越来越多的证据表明细胞组件先天和适应性免疫发病机制中扮演重要角色牛奶过敏。这是正确的起始过敏表型(刺激和扭曲向敏化),开发和过敏性疾病的结果。本文讨论了发现与细胞免疫的角色在过敏性炎症,和宽容感应对牛奶蛋白质。此外,一个可能的牛奶过敏免疫之间的相互作用机制和其他类型的炎症(传染病和非传染性疾病)进行了探讨。

1。介绍

牛奶过敏(CMA)发病率在儿童早期典型的山峰,以后会消退。据报道,证实了CMA的患病率在学龄前儿童0.6 - -2.5%,年龄较大的儿童和青少年的0.3%,不到0.5%的成年人(1]。然而,自我感觉患病率更高:学龄前儿童1 - 17.5%,1 - 13.5%在年龄较大的儿童和青少年,成人1 - 4% (1]。这种现象,导致饮食限制,可能损害儿童和家庭的生活质量,阻碍孩子的增长,引起不必要的医疗费用(2]。患者持续的CMA,重复接触牛奶蛋白可能导致慢性过敏性炎症伴随解剖和生理缺陷,包括嗜酸性胃肠病(3,4]。此外,CMA的病人,特别是持续的情况下,开发大量倾向呼吸道过敏,如哮喘,在他们未来的生活,一种现象贴上过敏性(3月5,6]。注意到,临床和肺功能结果在以后的人生是由儿童哮喘的严重程度(7]。因此,重要的是要理解CMA发病机制,以有效地预防和管理疾病和其晚年的后果,如过敏性。

反映在它的名字,CMA是一种免疫介导的异常反应牛奶中某些蛋白质,如酪蛋白(Bos d 8)或beta-lactoglobulin (Bos d 5),原则上是无害的食品添加剂。有3种炎症机制,可以调解CMA:“急性发作”的免疫球蛋白E - (IgE)介导的,“延迟性”non-IgE细胞介导,混合type-mediated过敏。CMA的发病和临床表现多种多样在这些集群(1),因此使其适当的诊断和管理。重要的是要注意,ige CMA通常坚持上学年龄和过敏性的似乎是一个危险因素[3月8]。

CMA的体液免疫发病机理研究很广泛,部分原因是一个重要的重叠机制由于食物过敏和寄生虫感染发炎。的确,众所周知,寄生虫感染导致T_助手2 - (T_H2)极化的免疫反应,因此IgE水平升高,以消除寄生虫(9]。IgE CMA的病人,CMA的早期临床表现是由于交联的表面束缚有浓度过敏原特异性过敏原IgE,随后激活肥大细胞和嗜碱粒细胞释放生物活性物质,如组胺、interleukin-4 (il - 4)、丝氨酸蛋白酶,TNF -α,platelet-activating因素(3]。免疫球蛋白轻链自由(Ig-fLCs)提出了一个proallergic可溶性中介。从力学上看,自由或轻链被证明能够诱导小鼠能脱粒,立即引起过敏炎症(10]。Ig-fLC封锁实际上强烈降低过敏性皮肤反应的小鼠模型CMA (11]。有趣的是,血清水平的Ig-fLCs CMA的患者相比显著升高nonallergic受试者中观察到(11)支持proallergic Ig-fLCs的角色。高浓度的Ig-fLCs与许多自身免疫性疾病相关,例如,系统性红斑狼疮,多发性硬化和类风湿性关节炎12),这表明体液的过敏反应也可以调节其他类型的慢性炎性疾病。

尽管如此,免疫反应,包括过敏反应,包括体液免疫和细胞组件。proallergic可溶性因子的可用性是至关重要的是依赖于免疫细胞的活动,因此建议细胞免疫的重要性。确实有越来越多的数据处理角色的免疫细胞,先天和适应性免疫在过敏和宽容感应和维护。本文着重在牛milk-induced炎症细胞免疫的作用以提高我们对CMA免疫发病机理的理解。此外,更好的理解CMA允许科学家管理(预防和/或治疗)炎性疾病由于明显的重叠机制过敏炎症和其他炎性反应。

2。细胞免疫在CMA发病机理

在此,天然免疫与适应性免疫细胞组成部分分别进行了讨论。然而,这并不意味着这两个系统独立运作在过敏性炎症。相反,先天和适应性免疫细胞相互影响集中可以导致过敏的发生及其临床特点。一个关键特性是,大多数过敏原,包括牛奶蛋白质,提出的采样、处理、和树突状细胞(dc)以启动细胞和体液免疫的级联反应导致过敏炎症(图1)。

2.1。先天免疫

三个子集的先天免疫细胞,组织肥大细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,假设的主要效应细胞对过敏原暴露。组织肥大细胞和嗜碱粒细胞发挥关键作用在IgE过敏由于其表面为IgE (Fc的高亲和性受体的表达εRI)及其分泌炎症介质的过敏能力具体的过敏原(交联后11,13]。因此这些细胞有助于早期(直接)和晚期反应过敏(暴露后2 - 6小时)3]。此外,一些研究已经表明,小鼠肥大细胞可以激活Ig-fLCs释放proallergic介质以及[10,11]。常规评估能化验,嗜碱细胞活化在人类和小鼠已经开发和广泛使用。短暂,能活动在人类可以间接测量的直径大小引起水疱后皮肤针刺试验(SPT)牛奶提取(14),而在老鼠能活动可以测量通过牛奶protein-induced大小的耳朵皮肤肿胀或高程的血清水平的老鼠能β-chymase / mMCP-1,特定的标志粘膜能脱粒[15,16]。同样,嗜碱细胞活化在人类和老鼠可以通过测量来评估释放介质(如组胺或il - 4)或upregulation degranulation-associated细胞表面蛋白(CD203c或CD63) (13]。所表示的肥大细胞和嗜碱粒细胞过敏的关键角色,鞭痕直径和表达水平CD203c和CD63 milk-activated嗜碱细胞确实是严重的过敏患者更明显(14]。

介质释放后能脱粒,特别是组胺,可以刺激内皮细胞或上皮细胞释放的嗜酸性粒细胞化学引诱物,也就是说,eotaxin [17]。这导致嗜酸性粒细胞的浸润,以及嗜碱粒细胞进入发炎组织(18]。此外,肥大细胞也释放IL-5吸引嗜酸性粒细胞,延长生存,增加内皮细胞粘附,并提高他们的效应函数(19]。随后tissue-infiltrating嗜酸性粒细胞释放高度基本和细胞毒性颗粒蛋白,主要包括基本的蛋白质和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,这是有毒的上皮和内皮细胞(20.,21)导致的后期阶段反应过敏(3]。这个组织炎症最终导致嗜酸性胃肠病(22]。

角色的其他先天免疫子集包括中性粒细胞,单核细胞,NK,γδ期间,NK T细胞对牛奶的过敏反应还不幸的是难以捉摸的。中性粒细胞,γδ,NK T细胞积累在CMA患者的慢性发炎消化组织(23- - - - - -25),但这些固有细胞的实际角色是未知的。这些细胞可能积累在发炎的网站主要是因为炎症趋化因子水平升高的慢性过敏反应和间接循环炎性细胞因子激活,因此导致了慢性炎症反应(3]。然而,一些小鼠的研究表明,这些细胞可能在过敏中起着关键作用。中性粒细胞被指出是重要的致敏和感应过敏皮肤炎性反应以及中介的替代机制过敏反应(26]。另一方面,小鼠组织γδ和不变的NK T细胞是建议发挥监管作用,抑制食物过敏(27,28]。人类研究绝对是需要澄清这些小鼠发现。人类和小鼠免疫系统之间的不同细胞元素进一步复杂化鼠标数据的推断人类设置。例如,一些研究[29日,30.)表明,虽然CD1d-restricted不变的小鼠的NK T细胞丰富但在人类低,MR1-restricted mucosal-associated不变的T (MAIT)细胞而不是丰富的人类但低的老鼠。有关CMA,将会有更多的相关研究特定的免疫细胞,丰富人类的。

作为专业的抗原呈递细胞(apc), DCs是至关重要的,以样本,过程,和显示幼稚T细胞抗原,启动免疫反应或诱导免疫耐受(31日]。有关休抗原、DCs在小肠和相关淋巴组织的角色是特别感兴趣的,部分原因是这些细胞可以直接从肠道流明抗原或抗原已经运输在肠道上皮细胞(iec) [32]。然而在胃肠道健康,共生的细菌和他们的产品通过调节肠道dc hyporesponsive或宽容与DCs的模式识别受体32,33]。此外,noninflamed健康iec还能抑制炎症DCs而诱导耐受性DCs (33]。综上所述,肠道微生物群之间的交互、iec、肠道dc在稳态条件下导致免疫耐受的胃肠道健康。特别感兴趣的是耐受性CD103的存在⁺DCs在小鼠肠和肠系膜淋巴结,因为他们能够将天真的CD4细胞⁺T为FOXP3⁺ 细胞通过TGF -β和视黄酸34]。最近的一项研究显示了一个功能性鼠CD103之间的同源性⁺DCs和人类DCs在cross-presenting CD8抗原⁺T细胞(35),因此引发一个查询是否人类肠道DCs还可以作为耐受性DCs。特别是花生过敏的小鼠模型,口头和花生致敏提取伴随着肠道直流子集的变化,也就是说,耐受性CD103少⁺DCs但更多的炎性CD11b⁺DCs (36]。DC-recognition过敏原可以由他们的c型凝集素受体,如DC-SIGN和甘露糖受体(37]。随后的il - 4(可能发布的allergen-activated先天免疫细胞),allergen-presenting DCs极化天真的CD4细胞⁺T细胞成细胞,进而直接B细胞产生IgE [3]。DCs的重要作用调节对牛奶蛋白过敏反应是确实支持发现从DCs的过继转移研究牛milk-allergic老鼠到天真的接受者。重要的是,这个直流传输引起自发生产的牛milk-specific IgE天真的老鼠没有抗原的挑战[38]。总之,炎症DCs进行采样和处理牛奶过敏反应的过敏原,然后给CD4 allergen-derived肽⁺T细胞,其次是proallergic效应器的激活,包括组织肥大细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞。

2.2。适应性免疫

CD4⁺T细胞提供一个重要的角色的主调节器的适应性免疫反应。通过他们的可塑性分化成至少促炎或抗炎T_注册细胞、CD4⁺T细胞至关重要影响炎症反应的结果(39),结果为解决或持续的炎症。而和消除细胞内和细胞外的细胞生理重要病原体,分别细胞对根除寄生虫很重要。然而,通过分泌il - 4、IL-5 IL-13,细胞也导致过敏的发病机制3,39]。事实上CMA病人表现出牛奶蛋白特异性极化的外周血免疫反应,也就是说,高水平的il - 4, IL-5 IL-13,产量较低细胞因子干扰素-γ(40- - - - - -44]。重要的是,这细胞因子配置文件也观察到在duodenum-infiltrating T细胞来源于CMA患者对刺激牛奶蛋白(45]。此外,牛milk-specific小鼠模型中观察到的免疫反应的CMA (46,47]。值得注意的是,部分原因是许多潜在的过敏原在牛奶中,它仍然是难以捉摸的是否有差异的t细胞抗原表位被CMA患者耐受性和那些发达国家持续过敏(48]。综上所述,CMA显然发生由于持久的不受控制免疫反应。

以下问题是是否存在任何监管机制调节过敏。一个可能的机制在一定程度上归因于T的抑制作用_注册细胞。这些细胞可以进一步分为thymus-derived、外围地派生,或在体外诱导T_注册细胞(49]。然而,为了简化本文中使用的术语,T_注册细胞分组为一个实体。其抑制的功能可以通过抑制细胞因子的分泌发生(例如,il - 10和TGF -β),细胞溶解、代谢紊乱或衰减的直流成熟和/或功能(50]。它已经表明,T之间的平衡_注册和proallergic细胞,包括细胞频率和功能,决定了开发过敏(51]。一个值得注意的,支持一个T的证据_注册抑制作用,过敏来自患者的临床研究,即(免疫失调,polyendocrinopathy、肠病x连锁)综合症引起的非编码区域删除FOXP3基因,中央基因T_注册分化。这些患者在T有缺陷_注册频率以及功能,更重要的是表现出严重的食物过敏表型尤其是对牛奶蛋白(52]。即患者还患有自身免疫性糖尿病和/或甲状腺炎(53),重申T的障碍_注册允许许多类型的炎症发生。事实上CMA患者更高频率的循环牛奶蛋白特异性T_注册细胞表现出温和的症状和预后有利54]。此外,低频率的TGF -β第T细胞观察十二指肠粘膜的儿童食物过敏相比nonallergic科目(55,56]。总而言之,缺陷T_注册频率和功能在一定程度上有助于CMA发病机理。

尽管外源性抗原,包括牛奶蛋白质被DCs发起CD8 cross-presented⁺t细胞反应(57),目前尚不清楚CD8⁺T细胞在CMA发挥任何重要的角色。甚至报道,在未指明的刺激干扰素的频率有显著差异γ表达CD4⁺,但不是CD8⁺婴儿和健康对照组之间的T细胞,CMA (58]。相反,很明显,差异化的B细胞(浆细胞)提供一个重要的致病作用在过敏。il - 4和IL-13发布的细胞促进免疫球蛋白级调节复合,诱导浆细胞分泌IgE [3]。综上所述,CMA发病机理是由于先天的proallergic活动的细胞成分(DCs、组织肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)和适应性免疫(T和IgE-producing B细胞受损_注册细胞活动)。

3所示。细胞免疫在宽容牛奶蛋白质

大多数婴儿与CMA自发发展临床耐受牛奶蛋白质,也就是说,不再过敏炎症的学龄(59]。别人的话说,他们将超过对牛奶的过敏症状。然而,可怕的后果,由于饮食限制这些孩子摆脱了过敏反应之前,由于慢性过敏性炎症、组织损伤和潜在过敏性3月在今后的生活中作为一个重要的提醒,CMA在早期需要妥善管理。几项研究已经发现有效的方法进行诱导针对具体的过敏原,包括有浓度过敏原特异性免疫治疗。这个话题已经广泛地查阅其他地方(60,61年]。从逻辑上讲,有体液和细胞免疫造成的组件公差。内体液的手臂,IgE过敏受试者后培养宽容,有浓度过敏原特异性IgE减少与增加有浓度过敏原特异性IgG4水平。这个变更是由il - 10 (60]。从力学上看,IgG4作为抑制性抗体通过竞争与过敏原绑定IgE Fcε受体(62年)和作为抗炎因子由于其动态工厂部门交换作为双特异性抗体的产生大大降低交联能力(63年]。此外,婴儿收到nondigestible碳水化合物(益生元)的前六个月年龄特应性皮炎的发生率较低,这是线性相关Ig-fLCs[水平较低的64年]。综上所述,有浓度过敏原特异性降低特定的IgE和/或Ig-fLCs以及增加有浓度过敏原特异性IgG4部分为宽容的发展作出贡献。

关于细胞免疫、宽容机制本质上是由两个主要机制,即(1)抑制proallergic天生的效应器,以及(2)upregulation T_注册细胞的监管活动。可以说,后者机制是诱导和维持宽容过敏原的主要方式,因为它也会影响疾病进展中的前机制。此外,功能性T_注册细胞可能导致t细胞无力,淋巴细胞的耐受机制本质上是功能上的灭活抗原后遇到但仍然活着(65年]。自发的结果和treatment-induced宽容对牛乳过敏原一起讨论,因为这两种方法,可以说,遵循类似的免疫机制。

3.1。抑制Proallergic天生的效应细胞

在宽容的发展过程中,proallergic先天感受器能够进行迅速对过敏原脱敏,使他们不太可能释放炎症因子(60]。一个可能的机制是由于存在有浓度过敏原特异性IgG4,正如上面提到的短暂。事实上,它已经表明,嗜碱粒细胞CMA孩子发达临床耐受性的显著减少响应过敏原(14,66年]。有趣的是,嗜碱粒细胞的响应部分由于抑制因子存在于血清可能有浓度过敏原特异性IgG4 [66年]。也知道分泌抗炎细胞因子il - 10促炎细胞因子的释放减少了肥大细胞(67年和抑制嗜酸性粒细胞的活动68年]。此外,一项研究使用CMA小鼠模型证明了synbiotic(益生元+益生菌)治疗减少了过敏反应分数,诱导的耐受性与小耳朵皮肤肿胀和较低水平的mMCP-1 [69年]。总的来说,这些发现表明,宽容与抑制牛奶过敏原相关proallergic天生的效应器的活动。

3.2。Upregulation T的_注册细胞功能

从力学上看,功能有浓度过敏原特异性T_注册细胞可以通过(1)减弱过敏反应抑制肥大细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞;(2)抑制炎症DCs和耐受性DCs的感应;(3)有浓度过敏原特异性的抑制细胞,因此导致t细胞无力;和(4)早期感应IgE IgG4和减少后期的生产(60]。所有这些机制可以通过分泌il - 10和TGF -介导的β或通过细胞contact-dependent抑制(60]。事实上,频率和增量之比在体外T的抑制能力_注册细胞与临床相关公差在孩子长大CMA (70年]。此外,通过与各种治疗CMA小鼠模型的治疗,包括饮食长链n - 3多不饱和脂肪酸,益生元,双歧杆菌谕令M-16V(益生菌),synbiotics (nondigestible碳水化合物+b .谕令),或牛奶protein-derived肽,T的线性相关_注册CMA抑制细胞频率和活动是观察(69年,71年- - - - - -74年]。值得注意的是特定的免疫治疗后确认是否CMA儿童发展宽容也会表现出增加T_注册细胞频率和功能。总而言之,T_注册细胞似乎扮演了一个重要的管理角色在宽容牛奶过敏原。

4所示。机械交互CMA和其他炎症反应:一个更广泛的角度

目前的研究结果表明,CMA,其他食物过敏,特点是极化免疫反应伴随着T的障碍_注册细胞(表1)。简要地讨论了以上,CD4细胞⁺T细胞是异构由于其分化成的能力,,,,、Tfollicular助手(Tfh)或T_注册由不同的细胞,品质lineage-specifying转录因子和细胞因子不同的签名75年]。例如,细胞表达T-bet和分泌干扰素-γ,细胞表达GATA3和分泌il - 4,细胞表达RORγt和分泌IL-17, t_注册细胞表达Foxp3和分泌il - 10和TGF -β。它最初提议,CD4的每个子集⁺T细胞永久保留其差异化的身份,从而为不重叠的不同子集(75年]。然而,现在很清楚的是,分化过程是动态的,尤其是在慢性炎症在活的有机体内(76年]。这允许一个特定的分化CD4的子集⁺属于其他T细胞细胞因子分泌签名子集,甚至进一步转换成其他的子集。例如,它已经表明,慢性过敏性哮喘患者T细胞来源于coexpressed和联合和转录因子和细胞因子(77年]。此外,过敏性皮炎患者主要显示免疫反应的组件在疾病的急性期,这常常转化为免疫反应在慢性阶段(78年]。因此,它让我们怀疑极化CMA的免疫反应也可能表现出甚至皈依——或者免疫反应的少数群体从来不会放弃他们的CMA的病人。

接下来,当前的共识发生食物过敏之间的不平衡造成的和T_注册细胞,激发了我们推测炎症CMA是否会影响其他类型的炎症反应(感染以及慢性炎症非传染性疾病/非传染性疾病),反之亦然。公布的数据不允许一个明确的结论构造;但是它提供了一些提示,允许各种猜测。首先,虽然没有前瞻性研究儿童食物过敏后确定他们是否有一个较低的偏爱患寄生虫感染,CMA婴儿升高极化对寄生虫免疫反应应该更加保护。支持找到来自人口研究在喀麦隆表明受试者IL-5细胞因子升高确实降低了利率再感染蛔虫和鞭虫trichiura(79年),支持的重要性对寄生虫的免疫反应。另一方面,寄生虫感染可能诱导激活T_注册细胞,导致il - 10和IgG4生产,因此衰减免疫反应(9),因此可能调节过敏炎症。有趣的是,一个小鼠的研究表明,肠道寄生虫感染(Heligmosomoides polygyrus与花生致敏和挑战提取之前)每口确实显著降低针对花生IgE水平和减少系统性过敏症状通过il - 10的生产(80年]。研究婴儿的生活在寄生虫感染流行地区还指出,尽管有力反应是在人生的早期,人们并没有转化为更高的SPT反应各种过敏原在4岁的时候81年]。可以说,之前接触寄生虫可能减少牛奶蛋白过敏发生率。

第二,控制和消除细胞内病原体需要激活免疫反应。由于il - 4抑制干扰素-γ基因转录,细胞因子抑制功能(82年),它是合理的假设过敏婴儿可能更容易被感染细胞内病原体。有趣的是,未来的出生队列研究在荷兰,PIAMA,孩子有过敏的风险因素之间的关联(即。,having allergic parents and attending child care or having older siblings) with a higher risk of suffering lower respiratory tract infections in the first year of life [83年]。然而,它仍然是难以捉摸的CMA婴儿是否比健康的婴儿更容易受开发在胃肠道感染,呼吸道或皮肤。接下来,胃肠道感染细胞内病原体可引起肠内炎症以及肠道菌群的影响。主机之间的这种扰乱体内平衡免疫和肠道抗原,这可能代表了食物过敏发展的重要决定因素,包括CMA (84年]。实际上,有病例报告显示日本发达CMA与产肠毒素的婴儿大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染(85年]。此外,另一项研究日本新生儿小肠手术并接受抗生素因术后感染症状相似显示9的30名学生随后开发了CMA (86年]。重要的是,在病人预防性益生菌的一个子集,大多数患者(~ 98%)没有遭受CMA (86年),这表明恢复和维护胃肠道免疫耐受是必要的,以防止过敏食物抗原。因此,胃肠道感染,引起肠内炎症发展CMA可能代表一个重要的危险因素。

第三,符合事实,过敏是最常见的非传染性疾病和炎症earliest-onset [87年),重要的是要了解食物过敏与免疫机制构成的其他非传染性疾病,包括其他类型的过敏,代谢疾病、自身免疫和癌症。值得注意的是,对于大多数非传染性疾病是常见的风险因素,也就是说,饮食模式,微生物模式、行为和环境污染物(87年]。这些常见的风险免疫系统内发起类似的改变可能导致很多非传染性疾病,可以说通过T的障碍_注册细胞。T_注册细胞缺陷导致控制炎症(50),进而构成大多数非传染性疾病(87年]。例如,在德国进行的一项前瞻性母子研究,莉娜(),表现出明显的相关性的历史产妇接触烟草烟雾和低T_注册在孕产妇和脐带血细胞频率,以及那些孩子发展风险更高过敏性皮炎在生命的最初3年(88年]。此外,减少T_注册细胞特异表达炎症有关的其他非传染性疾病,如肥胖和胰岛素抵抗89年]。这是言之成理的免疫调节的共同缺陷可能会导致一些非传染性疾病同时发生,虽然责任机制仍然需要确认。然而,有趣的是引用最近的全国健康和营养调查的数据,证明美国儿童和青少年肥胖确实有更高水平的总IgE和c反应蛋白,以及食物过敏(更高的发病率90年]。综上所述,类似损伤免疫机制引起炎症可能调解发生的许多非传染性疾病。

5。结论

在此发现与细胞免疫的角色在过敏以及公差对牛奶蛋白质进行了讨论。proallergic先天的激活(炎症DCs、组织肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)和自适应效应器(和IgE-producing B细胞)和T的抑制_注册细胞共同导致CMA的发病机制。另一方面,宽容对牛奶过敏是由激活的T_注册细胞和proallergic效应器上面提到的抑制。可能的免疫机制CMA其他类型的炎症显著的交互机制(感染或非传染性疾病)已提出,建议一个合适的CMA的管理可能更好的控制作出积极贡献,系统性炎症。

利益冲突

纽迪希亚研究的作者都是员工,因此潜在的利益冲突声明。