文摘
因为他们出现在炎症性肠病(IBD)的医疗设备比十年前,抗肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂诱导了有益的活动和维护临床缓解,粘膜愈合,改善生活质量,减少手术和住院治疗。然而,超过三分之一的病人目前的主要阻力,另外三分之一产生耐药性。与损失相关联的主要因素之一,反应的免疫原性anti-TNF生物制剂导致生产反麻醉品的抗体(ADAbs)加速他们的间隙。综述文献提出的当前状态的肿瘤坏死因子及其阻塞治疗IBD患者血清和讨论的有效性槽水平的优化和ADAb监测anti-TNF疗法。
1。介绍
抗肿瘤坏死因子(TNF)生物制品十多年前出现在炎症性肠病(IBD)的医疗设备。最初评估克罗恩病(CD)和之后在溃疡性结肠炎(UC),其功效中演示了这两种疾病,并深感修改IBD患者的管理1]。尽管他们可能能够改变IBD的自然过程,减少手术的需要,缺乏或损失的反应是频繁,只有三分之一的病人仍在临床缓解期在1年2]。前者缓解,临床反应和粘膜愈合与药物相关槽水平(3,4]。然而,anti-TNF药代动力学特点是相当个人间变异性和反麻醉品的抗体(ADAbs)已确定的一个主要因素影响他们的间隙5]。因此,血清槽水平和ADAb测量提出了anti-TNF药物的监控管理和算法定义IBD患者(6]。
2。肿瘤坏死因子在炎症性肠病病理生理学
虽然炎症性肠病的病因仍然是未知的,它被认为涉及复杂的遗传倾向之间的相互作用,环境条件、生活方式、和微生物和免疫因素导致管制和过度的免疫反应针对组件正常的微生物群落。CD和加州大学已经与夸张的T辅助(Th) 1型和Th2反应,分别。最近的研究表明,组织损害造成粘膜炎症主要由促炎Th1和Th17淋巴细胞亚群和各自的促炎效应细胞因子。在CD患者的肠道,激活Th1和Th17细胞产生干扰素γ和IL17 (F),分别刺激巨噬细胞,诱导其他炎性细胞因子如il - 1的生产β和肿瘤坏死因子α随后促进基质金属蛋白酶(MMPs)生产由间质细胞和粘膜损伤(7]。因此,现在被广泛接受的是,肿瘤坏死因子α在IBD病理生理学中起着战略性作用,不同的炎症通路的相声参与肠道粘膜炎症(8]。因此,最有效的生物治疗方法发展到目前为止在IBD旨在中和TNF通路的促炎的活动。肿瘤坏死因子的影响α,由我(TNF-RI)或TNF-RII TNF受体。TNF-RI结扎,表示在一个广泛的免疫和多发地细胞,结果在NF -κB激活、细胞毒性和诱导的促炎细胞因子和趋化因子以及凋亡肽(9,10]。对T淋巴细胞的影响主要是由肿瘤坏死因子的相互作用α与costimulatory TNF-RII诱导信号TCR-mediated T细胞的激活,从而增加T细胞增殖,T细胞活化标志物的表达(CD25、人类白细胞antigen-DR和TNF-RII),和炎性细胞因子的分泌包括干扰素γ和肿瘤坏死因子α(11]。因此,anti-TNF能够抑制T细胞的活化导致增殖和细胞因子分泌的减少(IFN -γ、IL-13 IL-17A和肿瘤坏死因子α)CD4 +和CD8 + T细胞的数量来自UC患者(12]。另一方面,肿瘤坏死因子α和TNF-RII也能够激活和扩大保护CD4 (+) FoxP3(+)调节性T细胞亚群),似乎对表型和功能的稳定至关重要的炎性环境固有层在结肠炎小鼠模型(13]。这些对比肿瘤坏死因子的影响α效应和调节性T细胞可以解释意外和失望的结果anti-TNF在某些自身免疫性疾病如多发性硬化(14]。总之,这些数据强调TNF的复杂性α函数通过TNF-RI或TNF-RII肠道炎症的过程中,由于不同敏感性的上皮细胞和免疫细胞效应或监管。作为一个例子,在葡聚糖硫酸酯钠- (DSS)诱导急性结肠炎BALB / c小鼠,TNF-RI消融导致恶化的疾病与炎症和增加肠道损伤,而TNF-RII缺乏有相反的影响(15]。尽管如此,IBD患者的研究广泛证实的效率anti-TNF疗法直接抑制效应T细胞的活化与最终恢复Treg-mediated抑制免疫内稳态,解决炎症和粘膜愈合。现在需要进一步的研究来更好地理解各自的保护和由TNF产生毒害作用α在免疫和多发地细胞通过TNF-RI TNF-RII为了发展更具体的抑制剂可能增加疗效和/或安全。
3所示。Anti-TNF治疗IBD患者
肿瘤坏死因子α生物治疗的主要目标分子在CD和加州大学。大量的随机临床试验和荟萃分析展示了单克隆抗体对肿瘤坏死因子的功效α诱导和维持缓解CD和加州大学(16- - - - - -18]。英夫利昔单抗(IFX),由人类组成的嵌合单克隆抗体恒定和小鼠变量地区,和adalimumab完全人类单克隆IgG1 anti-TNF抗体,证明其功效的控制疾病活动和临床缓解和粘膜愈合的感应腔的CD和加州大学都在儿童和成人患者(1,19- - - - - -25]。随机的临床试验显示,诱导效果更佳前者临床缓解免疫调制剂比anti-TNF单药治疗的联合治疗CD和加州大学(26]。另外一些研究建立使用英夫利昔单抗和adalimumab活跃fistulizing CD在成人患者(27,28]。Certolizumab, polyethylene-glycolated Fab片段的anti-TNF Ab,也产生了重要的成人患者的临床效益和粘膜愈合CD [29日]。golimumab最近,一个完全人类肿瘤坏死因子的单克隆抗体α,诱导和维持患者的临床反应活性严重加州大学(30.,31日]。
然而,尽管60 - 80%的患者表现出良好的最初反应anti-TNF治疗(定义为克罗恩病活动指数(CDAI)减少从基线> 70点CD和梅奥得分下降至少3点和至少30%的加州大学),只有三分之一的患者在临床缓解期在一年没有类固醇(定义为CDAI < 150 CD和梅奥2分或更低,没有“个人”的得分超过1点加州大学)(18]。因此,20 - 30%的病人需要剂量强化或间隔调整为了保持长期的临床效益和平均每年10 - 20%失去响应(32- - - - - -36]。
4所示。药物监测Anti-TNF生物制剂
尽管IBD患者anti-TNF有效性高,超过三分之一的病人目前的主要阻力,另一个随着时间的推移产生耐药性(三分之一37]。最佳的临床反应所需的维护临床有效的药物浓度,但anti-TNF高度可变患者的药代动力学和可能受到众多因素的影响包括性别、体重、相关治疗(已知免疫抑制剂增加anti-TNF槽水平),给药途径,血清白蛋白浓度、和全身炎症明显减少半衰期严重疾病患者(38- - - - - -40]。然而,随着时间的推移影响anti-TNF药代动力学和药效的主要因素是免疫原性,反麻醉品的抗体(ADAbs)加速anti-TNF单克隆Abs间隙和缩短其半衰期41,42]。虽然人性化(例如,certolizumab)和完整的人Abs(例如,adalimumab和golimumab)在逻辑上是更少的免疫原性与嵌合的(例如,IFX),他们都可以诱发ADAbs针对小鼠单克隆Ab和/或变量域。其他因素可能促进免疫原性等少数患者的基因型和药物搅拌或冻融周期能够诱导免疫原性蛋白总量(审查43])。与之相反,处方的维持治疗伴随免疫调制剂和合适的槽药物水平的成就已经证明降低ADAbs[的风险44]。
几项研究评估IFX槽水平诱导治疗后或在维持治疗的预测因素持续的临床反应和显示之间的显著相关性低IFX槽水平和降低CD的临床反应和加州大学成人患者中3,4,34,45- - - - - -47)和加州大学的孩子(48]。在最近的一项前瞻性研究二次开发的IBD患者未能IFX,保罗等人表明,唯一的因素与粘膜愈合IFX优化后显著增加IFX槽水平(49]。抗体IFX深圳市)中描述的IFX使用时的60%特别的根据实践和10 - 20%的患者在维持治疗的随机对照试验43]。ATIs航站与损失有关的临床反应,内窥镜活动的恶化,输液反应,和低血清IFX浓度(5,41,44,46,50- - - - - -52]。然而,一些研究没有观察槽之间显著相关水平的IFX和CD ATIs航站的积极性和损失之间的活动或临床反应或恶化的内镜活动(3,4,53- - - - - -55]。这些差异可以解释为不同的测量方法对ATIs航站和IFX浓度,一些研究随访时间短,缺乏共识预测的最优水平的IFX功效。
adalimumab有更少的数据,但一些研究还描述了一种积极的血清adalimumab浓度之间的关系和临床缓解在CD [56- - - - - -58]。此外,虽然完整的人,antiadalimumab抗体被描述在2.6 - 17%的病人治疗CD或类风湿性关节炎和较低的血清adalimumab槽显著相关水平,减少临床反应(56,59- - - - - -61年]。药代动力学数据和有效性之间的关系是不太清楚比IFX adalimumab相当大的可变性和重叠在患者血清浓度和没有缓解57]。然而,在一项观察性研究评估的有效性adalimumab 168年活跃CD患者未能应对IFX,长期的临床效益高血清谷浓度显著相关,缺乏ADAb [56]。最近的一项研究使用adalimumab维持疗法在40成人患者CD或加州大学显示高槽水平的一个重要协会adalimumab临床缓解期和粘膜愈合。Antiadalimumab抗体与低槽水平相关的adalimumab和缺乏粘膜愈合(58]。
到目前为止没有数据槽和反麻醉品的抗体水平adalimumab在儿童和所有病人certolizumab和golimumab。
血清槽水平测量检测开始药物浓度和识别ADAb治疗药物监测(TDM)是最相关和有用的参数的监测anti-TNF药物促进知情决策IBD患者二次反应肿瘤坏死因子拮抗剂的损失。的临床效用immunomonitoring评估在155年进行的一项回顾性研究IBD患者和应对IFX损失(6]。他们表明,测量IFX ADAb决定在73%浓度可能会影响治疗。ADAbs检测时,切换到另一个分子anti-TNF允许部分或完全缓解在92%和17%剂量升级而药物升级是患者最有效的策略开始IFX浓度(86%和33%的部分或完全缓解,职责)。他们得出的结论是,增加anti-TNF剂量ADAb患者是无效的,但适当的开始药物浓度和提出了一个算法优化治疗策略在IBD患者失去响应基于ADAb IFX和槽测量药物(6]。
有趣的是,在未来的研究过程中ADAb形成和后续评估的临床意义的风湿性关节炎患者,Bartelds等人表明,发达ADAbs antiadalimumab Abs阳性患者中,67%在第一次28周,几乎三分之一在治疗的第一个月62年]。然而尽管临床反应不佳,ADAbs患者停止治疗52周的治疗后指示之间的一个重要延迟ADAb外观和治疗调整。此外,早期槽水平测量感应后可能也有预后价值,IFX槽水平高于3.5μ克/毫升在14周与持续的治疗反应(63年]。
另一方面,supratherapeutic anti-TNF槽水平也可能与矛盾的炎症相关的副作用如psoriasiform湿疹或关节痛(64年]。在这样的病人,降低剂量可能是有益的不仅安全,而且降低成本的医疗付款人。
总之,这些数据恳求早期治疗药物监测的临床和经济实用的管理患者肿瘤坏死因子抑制剂。对于没有ADAb反应槽水平较低,损失一个相同的强化治疗药物应增加剂量和/或减少推荐的间隔,最后添加一个免疫抑制剂。当低槽水平ADAbs的存在有关,治疗应该切换anti-TNF类中的,如果需要行动的药物与另一个模式(63年]。免疫调制剂的添加也可以诱导ADAb水平下降和恢复的临床反应65年]。值得注意的是,临床反应可能发生,尽管存在ADAbs最近在描述一个回顾性研究66年]。继续维持疗法与IFX诱导ADAb消失在三分之二的患者平均4注入表明持续anti-TNF治疗可以考虑患者的临床反应和第一ADAb检测。事实上,最近的研究调查ATI形成的动力学证实ADAb分泌可能是暂时的,随着时间的消失,几乎三分之一的患者(67年,68年]。相比nontransient ATI通常出现在第一个12几个月的治疗,瞬态ATI检测在IFX治疗的持续时间(68年]。持续的ATI患者更有可能停止IFX治疗相比,瞬态ATI患者(67年]。
在最近的一项研究中使用一个决策分析模型,模拟2群CD患者产生抗药性anti-TNF抑制剂,Velayos等人相比经验剂量升级与试验策略的有效性在一年的时间内(69年]。虽然这两种策略产生了类似的缓解率(分别为66%和63%,分别地。)和质量调整生命年(0.800和0.801),剂量递增试验策略比经验更便宜(31870美元和34266美元,分别地。)。同样,Steenholdt等人在一个随机对照试验表明,试验策略使用一个算法旨在确定反应的机制导致二次损失IFX比经验更成本有效剂量升级在CD患者70年]。在监视的手臂,低血清IFX和ATIs航站患者改用adalimumab,患者低血清IFX没有ATIs航站接受剂量强化,和患者高IFX槽水平有或没有ATIs航站转向一个课外疗法或另一种引起的症状筛查。与当前剂量强化策略相比,个性化治疗显著降低了人均治疗费用患者相似的临床反应率。
大型前瞻性随机研究仍然需要验证所有这些方法在IBD患者和明确的剂量毒性/功效关系尚未建立anti-TNF抑制剂。
最后,我们必须记住,在缺乏标准化、众多的化验为血清槽水平和开发ADAb测量(表1)表现出变量的表演,可以解释差异的研究和建立明确的截止值的困难。目前没有黄金标准定义量化anti-TNF药物和ADAbs化验。最近的一项研究而在房子或三个商用化验(ELISA、桥接ELISA和RIA)为分析IFX开发水平和ATIs航站71年]。IFX之间有良好的相关性和ATI水平测量3测试。三个化验检测的敏感性ATIs航站相当与一个微弱的优势,RIA测试比ELISA对药物不敏感造成的干扰存在的IFX血清阻碍低ATI检测浓度。然而,差异的三个分析和结论并不少见研究高度争论突显出高标准化的必要性(72年,73年]。
5。结论
出现以来anti-TNF生物制品十多年前,他们已经证明在临床反应的诱导和维护有益活动,粘膜愈合,改善生活质量,减少手术和住院,治疗extraintestinal IBD的表现。然而,尽管整体初始效果好,很大比例的患者失去响应随时间变化主要是因为ADAb生产和加速药物的间隙。尽管最佳治疗策略仍有争议,治疗算法,提出了基于血清槽水平和ADAb监测为了合理化调整药物。对于未来,更好的理解矛盾的保护和由TNF产生毒害作用α及其受体免疫和多发地细胞在炎症性肠病可能是至关重要的发展更有效和安全的生物抑制剂。
利益冲突
作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。