文摘
特应性皮炎(AD)是一种最常见也最深入研究慢性炎症性皮肤病。一些代数余子式,如皮肤屏障功能受损,免疫系统的修改,和一个复杂的遗传背景,直接的广告。在这个复杂的网络中,巨噬细胞发挥关键作用,增强敏感性皮肤感染的发病机理和作为中央连接组件在细胞水平的广告。在广告中,巨噬细胞被剧烈的和长期的积累在发炎的皮肤。在早期和短的炎症阶段,巨噬细胞产生促炎作用受体吞噬作用和炎性细胞因子和生长因子的产生,促进炎症的决议。然而,持久性的炎性活动和改变巨噬细胞功能导致慢性炎性疾病,如广告的发展。巨噬细胞激活这些过程的确切机制尚不完全清楚。应该进行进一步的研究来阐明巨噬细胞活化机制特异表达的广告,这将允许我们针对这些细胞具有通用功能的治疗目的,改善和控制这种疾病。在本文中,我们强调功能特异表达的新发现巨噬细胞,这些细胞的重要性在AD的发病机制和这些细胞增强了磁化率的贡献特别是微生物感染。
1。介绍
除了提供一个结构性障碍,皮肤包含几个可以激活免疫细胞入侵的病原体或皮肤损伤。最重要的免疫细胞参与炎症和伤口愈合是巨噬细胞,展品不同皮肤的免疫功能,包括吞噬作用和抗原表达。此外,巨噬细胞产生许多细胞因子和趋化因子,刺激新的毛细管的增长,胶原蛋白合成、和纤维化1]。这种免疫细胞被认为协调解决炎症和伤口愈合过程在不同阶段如止血、炎症、增生,血管生成,reepithelialisation以及改造(1- - - - - -3]。
研究人员早就知道巨噬细胞居住在或迁移到不同的感染和损伤的组织或网站有不同的外表和细胞表面表型;例如,枯氏细胞(肝常驻巨噬细胞)出现脾红髓显微镜下不同巨噬细胞。直到最近,表型出现巨噬细胞和其他相关单核吞噬细胞,包括许多树突细胞(dc)亚型,与细胞表面标记物如CD11b、CD68、巨噬细胞antigen-2, F4/80,巨噬细胞的主要特征。然而,过去十年中已经提供了新方法基于他们的基因表达的表型出现巨噬细胞轮廓来响应特定的刺激。到目前为止,最常用的术语在gene-expression-based巨噬细胞表型出现经典激活巨噬细胞(摄像头)(也称为M1),或者激活巨噬细胞(批)(M2),这被认为是定义的特征基因标记与刺激条件用于生成subtype-toll-like受体(TLR)刺激,细菌感染,和干扰素(IFN)γ刺激凸轮和il - 4 / IL-13批。毫不奇怪,鉴于倾向细胞分类的免疫学家,凸轮和批雾化成更小的部分,如M1a M2a和M2b。一个主要的问题,因此,关注不同类型巨噬细胞的功能在不同的稳态,感染,和组织修复场景。令人惊讶的是,对个别AAM-associated基因的功能相比,CAM-associated macrophage-inflammatory和组织重塑产品。然而,关于麦效应函数知识的差距正在迅速关闭与最近的出版物调查删除两个AAM-associated效应基因的影响,__arg1和Retnla。此外,老鼠和人类组织巨噬细胞之间的相关性及其亚型代表缺乏和理解人类免疫力是一个主要的障碍4]。
巨噬细胞在炎症中起着关键作用5]。在炎症的发病过程中,这些成为激活吞噬细胞和有破坏性的影响。巨噬细胞活化,包括超过400个基因的诱导,导致增加的能力消除细菌和调节许多细胞通过释放细胞因子和趋化因子。然而,过度激活有破坏性影响,如脓毒性休克,这可能导致多器官功能障碍综合征和死亡。在其他情况下,持久性的促炎的活动导致慢性炎症的发展包括慢性炎症皮肤病如牛皮癣和特应性皮炎(AD) [5]。
广告是一种最常见的慢性炎症性皮肤疾病越来越流行影响-3% 10% -20%的儿童和1%的成年人在工业国家6,7]。它有一个显著的影响患者的生活质量和他们的家庭,和经济影响(估计为数十亿美元8]。
广告经常患者皮肤细菌和病毒感染。最主要的广告皮肤上细菌金黄色葡萄球菌lesional皮肤上,构成90%的细菌微生物区系和重要的是殖民正常皮肤(9]。许多研究表明的程度金黄色葡萄球菌殖民积极与疾病活动的广告10]。
一些代数余子式,如皮肤屏障功能受损,免疫系统的修改,和一个复杂的遗传背景,直接的广告(11- - - - - -13]。
DCs激活T淋巴细胞,巨噬细胞,角质细胞,肥大细胞,嗜酸性粒细胞是广告皮肤炎症反应的特点。
临床影响皮肤的广告是不正常的。经常干燥,皮肤刺激性反应比正常的健康的皮肤。微观研究揭示出一个稀疏血管周的t细胞渗透影响广告中未见皮肤正常的健康的皮肤。急性广告痒的皮肤损伤向医生强烈,红斑丘疹与苛责和浆液性渗出物。有一个标志CD4的渗透+激活记忆T细胞在急性广告。抗原递呈细胞(例如,朗格汉斯细胞(LCs),炎症树突表皮细胞(IDECs)和巨噬细胞)在lesional,程度较轻,皮肤nonlesional熊IgE分子。可以观察肥大细胞脱粒。
慢性组织重塑广告皮肤损伤发生了由慢性炎症引起的。这些皮肤损伤与增厚斑块增加皮肤标记(苔藓样硬化),真皮胶原沉积增加,干燥的纤维丘疹。
巨噬细胞在真皮单核细胞浸润。嗜酸性粒细胞也导致炎症反应,和T细胞仍然存在,尽管在较小的数字比急性广告(14]。
在这个复杂的网络中,抗原递呈细胞,如树突状细胞(dc)和巨噬细胞发挥关键作用作为中央连接组件在细胞水平上。
单核细胞是重要的前细胞巨噬细胞,参与皮肤炎症的广告(15]。单核细胞侵入真皮和分化成巨噬细胞,也可以作为抗原递呈细胞(apc) [16]。
在广告中,巨噬细胞在敏锐地积累和慢性发炎的皮肤(17]。在本文中,我们强调功能特异表达的新发现巨噬细胞,这些细胞的重要性在AD的发病机制和这些细胞增强了磁化率的贡献特别是微生物感染。
2。组织巨噬细胞在皮肤的炎症
单核吞噬细胞包括tissue-resident细胞如巨噬细胞和DCs以及血液单核细胞和髓系祖细胞。这些祖细胞通过血液和淋巴循环,种子nonlymphoid和淋巴组织,进一步发展,获得特定的效应功能。DCs是独特的专业检测扰动来自生物体内外。DCs拥有的能力应对传染病、非传染性的压力信号,刺激后,他们首先发起,然后调节适应性免疫。DCs功能高度塑料;归航时可以适当调整其功能特征,组织微环境尽可能多样的皮肤、肺或肠道粘膜。同样的,当巨噬细胞种子不同的组织,他们还必须适应和应对特定的微环境。巨噬细胞和DCs是来源于骨髓髓系祖细胞和组织通过血液,然而占据不同的功能领域;因此,它是高度相关的确定其精确的血统和祖细胞。一旦确定,它应该可以回答在体内长期存在的问题关于何时何地发生特定的直流或巨噬细胞承诺所以更好地理解他们的不同的免疫特性在活的有机体内也许他们如何操纵治疗也许会好些。
分析单核吞噬细胞的起源和分化受到阻碍的途径几十年来缺乏与定义的特异性分子标记特定的前兆或亚种。到目前为止,大部分人类直流是基于我们的理解在体外细胞生成的;然而,我们仍然不知道他们在多大程度上忠实地再现的表型和功能组织。有迫切需要识别和描述直流祖细胞从人类血液和使用这些“不变”细胞更好地理解特定DC功能。有可能某些血液单核细胞亚群,比如CD14+CD16+单核细胞,可能保留一些DC的功能特征;例如,他们可以表现出巨大的可塑性和异质性,可能在一系列人类疾病(图中的作用1)[18]。
巨噬细胞和DCs可能发挥作用在长期性的广告11]。然而,到目前为止,只有有限的数据记录在巨噬细胞的分布在皮肤皮肤炎症。
Kiekens et al。17]monocytes-derived lesional广告影响皮肤细胞,而nonaffected广告和健康的皮肤。他们发现,有一个剧烈的和长期的巨噬细胞数量增加广告的皮肤发炎,而绝对的直流数字持平,而nonlesional广告的皮肤。
巨噬细胞标记RFD7(成熟组织吞噬细胞标记)和CD68显示相似的表达模式在急性和慢性皮肤炎症。RFD7的总数+巨噬细胞低于CD68的数量+巨噬细胞(17]。
健康的人类皮肤巨噬细胞表达CD36,和功能CD36与凋亡细胞的吞噬作用[19,20.]。
剧烈的和长期的在广告的皮肤发炎,Kiekens et al。17发现增加了巨噬细胞CD36的表达。在炎症组织,许多免疫细胞进入细胞凋亡后履行效应函数,需要有效地删除。巨噬细胞CD36的表达增加可能与凋亡细胞的清除(17]。
人类monocyte-derived DCs表达甘露糖受体(夫人),如上所示在体外这些细胞研究,使用高效的抗原摄取[先生21]。在外围组织如皮肤、常驻巨噬细胞抗原的吸收是一个重要的特征和不成熟的dc。巨噬细胞和DCs先生表达皮肤炎症;nonlesional皮肤,他们的数量显著增加而健康的皮肤。夫人表达主要由巨噬细胞在皮肤发炎广告(17]。
这可以解释为巨噬细胞这一事实而不是直流数字增加皮肤发炎的广告。
此外,存在异构和重叠的巨噬细胞和直流分群公元发炎的皮肤。经典的巨噬细胞标记CD68和直流CD1a标志可以被绑定到相同的皮肤发炎的皮肤细胞群广告(17]。Kiekens et al。17)表明,组织中巨噬细胞的数量,进一步亚种群,monocyte-derived细胞可能存在表达标记对DCs和巨噬细胞。他们的结果指向的存在异构的巨噬细胞和树突细胞样的细胞,从皮肤巨噬细胞各亚群和DCs出现17]。
最近的一项研究Sugaya et al。22]表明CD163的数量+细胞(或者激活巨噬细胞标记)lesional广告明显大于正常皮肤。有趣的是,CD163的数量和分布+CD68的细胞非常相似+与以前的报告(细胞是一致的22]。
因为在广告研究大多数强调已经穿上T细胞的监管作用,很少有人注意到monocyte-derived巨噬细胞及其潜在作用;没有确凿的数据分布和明确的表型在AD患者的皮肤细胞。
因此,进一步的研究应进行为了解决巨噬细胞在不同阶段的具体函数的皮肤炎症。
3所示。吞噬作用
个人广告经常出现复发性感染化脓性细菌或细胞内微生物。多形核中性粒细胞单核细胞和吞噬细胞参与先天防御,迅速采取行动反对不同的代理。趋化现象的活动,第一次出现的这些细胞迁移对趋化因子和免疫反应发生的地方。这之后,吞噬作用发生时,由致病生物的摄食和消化,随后消除其灭活产品(23]。
高频率的广告显示患者感染的免疫紊乱,可能涉及到中性粒细胞和单核吞噬细胞的变化。然而,这些变化并没有完全理解monocyte-derived巨噬细胞(23,24]。
福特et al。25)观察到缺乏单核吞噬细胞的活性在五AD患者(25]。在另一项研究中,他们在19 AD患者评估吞噬细胞,表明有一个减少单核吞噬细胞吞噬功能的广告在所有年龄组的患者进行了研究。在中性粒细胞的情况下,同样的缺陷在AD患者观察到只有12岁(23]。
数据表明减少趋化现象的响应和由中性和/或单核吞噬细胞吞噬功能在大多数患者中度到重度的广告。结果一致的高发生率的临床数据由化脓性细菌和真菌感染患者的广告,微生物需要防御的吞噬细胞(23]。
复发性感染化脓性细菌或细胞内生物出现在广告表明,吞噬活动障碍发生更大的频率。
4所示。模式识别受体(PRRs)
入侵的病原体的检测的主要参与者通常确定的最近。通常函数作为主要的成功入侵的病原体是他们能力的传感器来识别一系列的守恒的微生物主题称为“其分子模式”(pamp)。先天pamp的识别通常可以发起一连串的信号通路,最终达到高潮的感应范围广泛的免疫和炎症基因。这些基因的最重要的产品包括趋化因子和粘附分子的招聘结果循环血液中的单核细胞和炎性细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子(TNF)、(il - 1)及干扰素的炎症免疫反应。以及他们的先天免疫反应,有越来越多的证据表明,通常还可以在其他巨噬细胞功能中发挥作用如吞噬作用、抗原加工、表示和起始的适应性免疫反应26]。
证据表明,大多数的十通常对巨噬细胞表达。在早期的研究中,分析了通常1 - 5的mRNA表达人类白细胞人口包含新鲜单核细胞,T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞,,和多形核细胞(中性粒细胞),TLR-1被发现广泛表达,而TLR-2地,和TLR-5单核细胞上发现,DCs,中性粒细胞,TLR3表达的似乎只表达了在DCs (27,28]。虽然巨噬细胞没有分析在这项研究中,重要的是要注意,通常在单核细胞的表达可以诱导激活,以便他们分化成巨噬细胞或DCs (29日]。进一步分析显示,TLR-6 tlr 7, TLR-8人类单核细胞也表达了新孤立,而TLR-9和TLR-10表达已经被证明在某些人类DCs的子集(29日,30.]。增加了复杂性,TLR表情似乎老鼠和人类之间的不同。例如,人类TLR-3 DCs似乎完全表达,而表达和强烈诱导小鼠的巨噬细胞。强烈地表达对单核细胞和巨噬细胞在两种物种;然而,地mRNA表达增加在LPS刺激人类的巨噬细胞,而地mRNA表达下调,以应对有限合伙人在小鼠巨噬细胞31日]。此外,TLR-9似乎几乎完全表达在人类和小鼠血浆DCs;然而,有限合伙人,TLR-9表达式可以调节小鼠巨噬细胞(29日,32]。老鼠不能表达TLR-10;然而,他们表达额外通常如TLR-11 TLR-12, TLR-13缺席的人(33]。
机制,促进增强敏感性皮肤感染的广告是复杂的几个因素之间的交互。这些因素包括皮肤屏障功能障碍,减少皮肤脂质含量和异常的先天免疫反应。广告中观察到的一些先天免疫缺陷是主要缺陷如上皮屏障缺陷和缺陷信号或先天受体的表达。其他人可能继发于适应性免疫反应的影响。例如,缺乏在抗菌肽(安培)可能是由于过度的Th2细胞因子如白介素(IL) 4和IL-13 [7,34]。
先天免疫系统保护宿主免受病原体和提升者受伤或创伤后的修复过程。它感觉微生物通过一组生殖系编码蛋白质,命名模式识别受体(PRRs)。
主机识别细菌病原体包括金黄色葡萄球菌介导的PRRs,包括膜结合toll样受体(通常)和胞内nucleotide-binding寡聚化域受体(NLRs)。
通常作为PRRs组成一个家庭至少10受体人类独特的识别资料(35]。在这种背景下,TLR-2已经成为原则受体在对抗革兰氏阳性细菌,尤其是金黄色葡萄球菌(36,37]。关键的细胞表达TLR-2单核细胞和巨噬细胞,并有助于消除病原体。
TLR-2 TLR-1和TLR-6形成与一个相当广泛的配体。使用基因敲除小鼠的研究认为TLR-1识别所需的coreceptor triacylated脂蛋白等lipopeptides Pam3Cys [36]。Diacylated组件(如lipoteichoic酸(LTA),这是一个组件的细胞壁金黄色葡萄球菌,与TLR-2 / TLR-6形成(36,37]。肽聚糖是一种革兰氏阳性细菌的细胞壁的主要成分,导致信号转导通过TLR-2 nucleotide-binding寡聚化域(点头)1 (card4)和NOD2 (card15)受体,分别。
点头分子,包括NOD1和NOD2,是细胞内的家庭模式识别蛋白参与细菌检测(38,39]。在这种背景下,儿童impetiginized广告被发现增加了水平TLR-2配体的LTA lesional皮肤与lesional湿疹面积和严重程度指数得分和金黄色葡萄球菌菌落。重要的是,大量的LTA lesional中发现皮肤能充分发挥生物效应在不同的细胞类型在体外(40]。
有证据支持的一般障碍TLR-2表达和TLR-2-mediated从AD患者促炎细胞因子在单核细胞和巨噬细胞41,42]。
我们可以从患者的广告显示巨噬细胞表达显著减少TLR-2与健康对照组相比,而TLR-1的表达模式和TLR-6没有改变。巨噬细胞有能力降低产生促炎细胞因子il - 6等引发,il - 1β刺激后TLR-2配体,这可能有助于增强皮肤感染的易感性金黄色葡萄球菌在广告42]。有趣的是,TLR-2疲软和地信号的上下文中过敏原暴露在皮肤和肺,分别曾被证明能够促进Th2-biased免疫反应(43]。因此,弱TLR-2反应不仅可以使广告病人无法根除金黄色葡萄球菌征服他们的皮肤,但也可能促进Th2反应。
TLR-2多态性基因已经被证明能够影响广告的严重程度。高频成人广告(12%)的患者被发现携带TLR-2 R753Q单核苷酸多态性(SNP)。这些病人遭受更严重的表型与广告相比,患者没有这个突变(44]。这些数据表明,TLR-2多态性R753Q增加对感染的易感性和慢性殖民与各种病原体,包括金黄色葡萄球菌。
此外,我们可以显示功能的差异TLR-2反应的患者单核细胞从公元TLR-2 R753Q突变与野生型相比,AD患者(45]。
最近,Nod2 NLR蛋白质中感官产生的胞壁二肽肽聚糖的合成和/或退化,已经涉及到主机响应金黄色葡萄球菌(46]。而TLR2和Nod2诱导免疫反应通过激活的转录因子NF -κB和MAP激酶(47),另一组NLRs包括Nlrp3和Nlrc4 caspase-1和il - 1的激活的关键β分泌细菌和内源性刺激巨噬细胞(48]。
先前的研究已经表明,il - 1β信号和适配器蛋白质Asc的间隙中发挥关键作用金黄色葡萄球菌皮肤感染通过单核细胞和巨噬细胞(49]。
Munoz-Planillo et al。49)表明,金黄色葡萄球菌溶血素等α毒素规避的要求ATP和P2X7受体诱导caspase-1激活巨噬细胞通过Nlrp3 inflammasome。
我们最近表明,葡萄球菌α毒素导致Th1 CXCL10诱导的巨噬细胞极化。然而,从病人广告显示巨噬细胞减少CXCL10表达对葡萄球菌的回应α毒素(50]。我们的数据支持假设的贡献在AD的发病机制与巨噬细胞的存在不同的变化在他们的能力来应对葡萄球菌外毒素α毒素,这些异常可以调节放大和持久性的慢性皮肤炎症(50]。
由葡萄球菌巨噬细胞活化的机理α毒素通过inflammasome患者单核细胞和巨噬细胞从广告还没有调查。
Inflammasome-dependent机制可以改变患者的耐药广告可能导致疾病的chronification和AD患者的敏感性皮肤的微生物殖民和感染。
综上所述,这些数据部分解释巨噬细胞有助于皮肤殖民和感染金黄色葡萄球菌并发挥着至关重要的作用在广告的慢性皮肤炎症。
5。细胞因子和趋化因子网络
单核细胞和巨噬细胞来源的许多细胞因子和趋化因子的发病机理中发挥基础性作用的许多慢性炎症性疾病,如广告(见表1)[51- - - - - -53]。
多样性和可塑性是monocyte-macrophage谱系细胞的特征。干扰素,TLR接触,或il - 4 / IL-13信号,巨噬细胞接受M1(古典)或M2(替代)激活,这代表一个连续的宇宙极端的激活状态。现在已经取得进展在定义信号通路、转录网络和表观遗传机制M1-M2或M2-like极化激活。单核吞噬细胞功能扭曲在活的有机体内在生理条件下(例如,个体发育和怀孕)和病理(过敏、慢性炎症、组织修复、感染和癌症)(54]。
巨噬细胞亚群显示不同类型的受体表达和细胞因子/趋化因子生产(55- - - - - -59]。
经典激活巨噬细胞,也叫做M1细胞,诱导干扰素-γ和有一个高表达抗原的能力。它们产生炎性细胞因子如il - 1β、il - 6、il - 12、IL-23和TNF -α以及高水平的诱导一氧化氮合酶(间接宾语)。
相比之下,或者激活巨噬细胞,也叫做M2细胞,诱导il - 4,促进2型反应(55]。
M2巨噬细胞吞噬活动的特点是高效,高表达等受体类清道夫受体(CD204)先生,dectin-1, CD209, CD163,鸟氨酸和多胺的生产通过精氨酸酶途径和il - 12罗il - 10嗨IL-1decoyR嗨IL-1RA嗨表型(54,56,60]。
趋化因子受体和配体在极化巨噬细胞不同调制。特别是,干扰素的生产γ全身蛋白质10 kDa (IP-10 / CXCL10)和monokine诱导γ干扰素(MIG / CXCL9)抑制il - 4和il - 10。然而,il - 4选择性地诱导eotaxin-2 / CCL24 CCL18,和macrophage-derived趋化因子(MDC / CCL22)在巨噬细胞,以及这些影响被IFN -γ。因此,微分生产趋化因子,吸引Th1 (CXCL9 CXCL10)和Th2监管(Tr)或T细胞(CCL22)集成了M1和M2巨噬细胞在放大电路和调节偏振T细胞反应(60]。
M1细胞相关的慢性炎症和肿瘤抑制,而M2细胞通过血管生成与肿瘤细胞生长和转移相关和组织重构(22]。过敏是由Th2细胞和产品和与M2巨噬细胞的极化61年- - - - - -63年]。IL-4-inducible趋化因子作用于CCR4(例如,CCL22)也被报道促进巨噬细胞的扭曲函数(64年]。现在的证据表明,甲壳素,arginase-dependent M2通路发挥积极作用在过敏的发病机制65年]。哮喘是与组织重构,包括胶原蛋白沉积和杯状细胞增生。IL-4-driven M2极化可能发挥关键作用的协调器这些过程(66年]。过敏是一个范例il - 4 / IL-13-driven 2型炎症。然而,有证据表明inflammasome / il - 1 / Th17途径也可以驱动过敏炎症(67年,68年]。此外,Th1-associated细胞因子,地震,也被牵连在过敏性炎症69年]。
AD患者表现出夸张的Th2反应,启动AD病变被认为是介导通过皮肤渗透Th2早期淋巴细胞释放出高水平的il - 4, IL-5, IL-13, IL-31 [53,70年,71年]。随后,激活单核细胞的积累,成熟的dc,和嗜酸性粒细胞决定表达il - 12和混合Th2 / Th1细胞因子模式的出现,降低il - 4和IL-13干扰素-的存在γ在慢性阶段(70年,71年]。因此,也许并不奇怪混合表型巨噬细胞(M2 / M1)应该在广告显示了混合Th2 / Th1表型。然而,在这方面没有明确的调查,巨噬细胞激活的确切机制仍然是难以捉摸的。进一步的调查应该执行澄清M2与M1的角色在炎症的不同阶段的广告。
除了可能的M2与M1巨噬细胞在急性和慢性炎症的广告,有几个分子和因素(如组胺、葡萄球菌组件,营地,和Fcε国际扶轮结扎),调节细胞因子和趋化因子的分泌通过单核细胞和巨噬细胞在广告72年- - - - - -75年]。
5.1。组胺
例如,组胺影响促炎的形象和免疫调节细胞因子产生的血液单核细胞,组织巨噬细胞及DCs (76年,77年]。组胺诱发的生产的il - 10和抑制肿瘤坏死因子-α并从单核细胞il - 12。有趣的是,组胺诱发肿瘤坏死因子-α生产从巨噬细胞78年)而不是从单核细胞或DCs (79年,80年]。虽然这些观测结果表明,组胺产生重要的免疫调节作用,也说明人类免疫细胞的反应的异质性这一中介(79年]。
组胺的生物效应是由4个不同的受体的激活(H1、H2、H3和H4) (72年]。在广告的背景下,我们最近发现人类单核细胞表达H4R,和它的刺激导致Ca2 +流入和抑制CCL2生产,导致减少单核细胞招聘(81年]。
这可能代表一个负面的反馈机制来避免压倒性的Th2环境对于持久释放组胺过敏炎症和可能导致的网站从Th2转向Th1中观察到的过渡急性慢性过敏性炎症如广告(81年]。
此外,我们表明,组胺会使IL-27生产装甲运兵车包括单核细胞。IL-27的差别,对这些基因的组胺可能是一个新的机制在炎症性皮肤病的发病机制,特别是,如果增加的组胺浓度存在炎症的网站,比如在慢性湿疹(82年]。
5.2。葡萄球菌外毒素
最近的研究表明葡萄球菌超级抗原的作用在趋化因子和细胞因子的产生过敏性皮肤炎症的发展。
首先,超级抗原暴露可能直接导致生产趋化因子的T细胞,巨噬细胞,DCs (CCL1或CCL18)。第二,超级抗原可能诱导效应的释放细胞因子il - 4、干扰素-γ,或者IL-31反过来可能上调表达的趋化因子,如CCL1 CCL11, CCL17, CCL18, CCL26, CXCL9或CXCL10。这些趋化因子主要与巨噬细胞有关。第三,IL-31-induced瘙痒可能伴随着通过抓挠皮肤损伤导致的生产主要促炎细胞因子il - 1等α和肿瘤坏死因子-α这反过来可能放大生产趋化因子(例如,CCL20或CCL27) (53,73年]。
此外,我们发现葡萄球菌外毒素(SEB或α毒素)显著上调IL-31受体(IL-31RA)表达式在单核细胞和巨噬细胞。此外,IL-31诱发促炎细胞因子在单核细胞和巨噬细胞后葡萄球菌外毒素刺激。这些数据提供了新的葡萄球菌殖民和炎症的恶化之间的联系通过IL-31单核细胞和巨噬细胞83年]。
5.3。环腺苷酸(营)
一些研究表明,从广告增加了患者白细胞水平cAMP-phosphodiesterase活动导致减少细胞内营,创造一个宽容的对细胞功能的影响。增加活动占低能的营地反应和与单核细胞产生PGE2的增加,抑制Th1反应和强调了由Th2细胞分泌il - 4 (74年,84年]。
5.4。Fcε(Fc受体ε国际扶轮)结扎
足球俱乐部εRI结扎过敏性捐助者的单核细胞诱导吲哚胺加双氧酶,类似于il - 10,它参与t细胞反应的控制和宽容的感应在免疫系统75年]。
Fc的表达ε国际扶轮和足球俱乐部εRII在外周血单核细胞在过敏性主题和增加患者明显高于外在广告比患者内在的广告。最近的概念支持Fc的假设εRI-bearing外周血单核细胞的可能的来源亚型IgE-bearing DCs的表皮损伤患者的广告,招募在疾病的急性期或在恶化到皮肤炎症趋化因子、细胞因子和其他介质。足球俱乐部εRI在装甲运兵车似乎发挥关键作用,调节分化[15,75年]。
综上所述,这些研究提供新的见解的单核细胞和巨噬细胞在细胞因子和趋化因子的复杂网络广告以及这些细胞的作用的放大周期过敏性皮肤炎症。
6。血管生成和Lymphangiogenesis
血管生成和微血管形态和功能改变的标志特征的慢性炎症性疾病,包括广告(85年]。
血管内皮生长因子(vegf)是血管生长的主要监管机构。VEGF家族包括VEGF-A, - b、c - d和胎盘生长因子。VEGF-A和- b preangiogenic是最重要的因素,而VEGF-C和- d主要调节lymphangiogenesis。高水平的VEGF-A已发现在AD患者的皮肤组织和与疾病活动。AD患者的皮肤的血管变化似乎与炎症过程。除了人类肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞,巨噬细胞为效应细胞的皮肤炎症,是大量的血管生成的主要来源和lymphangiogenic因素如vegf,血管生成素,引发。
激活巨噬细胞诱导新生血管形成,促进血管生成和lymphangiogenesis炎性疾病。主要人类巨噬细胞表达血管生成(VEGF-A和- b)和lymphangiogenic因素(VEGF-C和- d) (86年]。
分泌磷脂酶A2酶存在于炎症的网站提高VEGF-A和- c的表达和释放人类巨噬细胞(85年,86年]。
使用细菌pathogen-induced模型的急性皮肤炎症,它已经证明了lymphangiogenic生长因子(VEGF-A, - c和- d)似乎在发炎的皮肤组织巨噬细胞分泌的关键不仅淋巴管扩张,而且在抗原间隙和炎症决议通过增强lymphangiogenesis [87年]。后者观察是有趣,因为广告增加了殖民和重复感染的病人金黄色葡萄球菌(88年]。有证据表明,血管生成是在人类和特异表达广告的实验模型。
例如,史等。89年]研究巨噬细胞可能联系的招聘和lymphangiogenesis Keratin14-IL-4转基因小鼠模型(Tg)的广告。他们的密度表明VEGF-C-expressing CD11b+巨噬细胞显著增加,只有lesional皮肤真皮内的89年]。
他们的研究表明,CD11b+巨噬细胞在广告可能导致neolymphangiogenesis生产VEGF-C [89年]。
lymphangiogenesis的可能作用在不同的表型和阶段的广告仍然是难以捉摸的。更好的理解很可能改变血管生成/ lymphangiogenesis在不同形式和阶段的广告可能有益的治疗这种常见的炎症性皮肤病。
可能是特定的各种介质(vegf)和受体抑制剂(VEGFRs、Tie-2等)控制血管生成/ lymphangiogenesis可能提供新颖的策略来处理治疗微血管炎症性皮肤疾病的变化(85年]。的可能相关性血管生成/ lymphangiogenesis广告使研究的病理生理学和治疗血管重建的障碍未来研究的当务之急。
7所示。结论和观点
努力在过去几年的研究大都集中在识别特异表达基因和免疫途径可能会导致广告的表现。皮肤的免疫细胞在这个复杂的网络,装甲运兵车包括巨噬细胞发挥着突出的作用,因此关注的中心。巨噬细胞是先天免疫的重要组成部分,在炎症和宿主防御中发挥核心作用。因为他们的多才多艺的角色病理生理学的广告,他们多方面的性格,和他们的能力提升和防止皮肤过敏炎症的表现,巨噬细胞代表有前途的细胞治疗方法在未来的目标。
缩写
| 广告: | 特应性皮炎 |
| APC: | 抗原呈递细胞 |
| AMP: | 抗菌肽 |
| 阵营: | 环腺苷酸 |
| 创新领导力: | 趋化因子配体(碳碳主题) |
| CXCL: | 趋化因子配体(C-X-C主题) |
| CCR: | 趋化因子受体(碳碳主题) |
| CD: | 集群的区别 |
| DC: | 树突细胞 |
| 足球俱乐部ε国际扶轮: | Fcε受体我 |
| IDEC: | 炎症树突表皮细胞 |
| 干扰素-γ: | 移行细胞 |
| IL: | 白介素 |
| IP-10: | 干扰素-γ全身10 kd的蛋白 |
| LC: | 朗格汉斯细胞 |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| 本公司: | Lipoteichoic酸 |
| 争取民主变革运动: | 巨噬细胞衍生趋化因子 |
| 米格: | Monokineγ干扰素引起的 |
| 先生: | 甘露糖受体 |
| NK: | 自然杀伤细胞 |
| NLR: | 细胞内nucleotide-binding寡聚化域受体 |
| 点头: | Nucleotide-binding寡聚化域 |
| PAMP时: | 其分子模式 |
| PBMC: | 外周血单核细胞 |
| PRR: | 模式识别受体 |
| : | |
| SEB: | 葡萄球菌肠毒素B |
| SNP: | 单核苷酸多态性 |
| Th: | 辅助T细胞 |
| TLR: | toll样受体 |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子。 |