风湿性疾病和肥胖：脂肪细胞因子作为潜在生物标志物的合并症为心血管疾病

摘要

炎症被认为是在包括肥胖的多因素疾病的发病机制中的常见性状，其中已经建立了低级炎症，并且可能对与疾病相关的心血管风险负责。肥胖也与增加的发病率和类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎（OA）的发病率和更差的结果有关。RA的特征在于全身炎症，这被认为在加速动脉粥样硬化和患者的心血管疾病发病率增加，患者患者的重要性作用中发挥着关键作用。在肥胖症和Ra中，肿瘤血管危险的炎症过程可以由adipocytokines介导的，一种主要由脂肪细胞分泌的异质蛋白组。许多脂肪型因子主要由白色脂肪组织产生。adipocytokines也可以参与OA的发病机制，因为已经找到了与肥胖的阳性结合进行了负重和非重载的关节，这表明，除了局部过载，系统因素可能有助于联合损害。在这篇综述中，我们总结了目前关于实验模型的知识和临床研究，其中在肥胖症，RA和OA中检查了脂肪型因子，并讨论了adipofytokines作为用于心血管风险的合并症生物标志物的潜力。

1.介绍

adipocytokines是一种非常异质的可溶性蛋白质，显示出促炎或抗炎作用。许多adipocytokines主要由白色脂肪组织（Wat）的脂肪细胞分泌，现在通过分泌adipocytokines分泌的能力认为主要内分泌器官[1］.最广泛研究的adipocytokines是瘦素，脂联素，抵抗型和类毒素。Leptin在对食欲和体重和免疫反应调节中起着关键作用。循环瘦素浓度在肥胖症中增加，这些增加的水平与发炎，胰岛素抵抗和亚临床冠状动脉粥样硬化的发展有关[2那3.］.在抵抗和脂素升高也与炎症加重，胰岛素抵抗和心血管疾病的危险[相关2那4.］.相反，脂联素是抗炎脂肪蛋白，并且增加的浓度与肥胖，胰岛素抵抗和心血管风险相反[2］.因此，所有的这些脂肪细胞的积极参与肥胖，但确切机制需要加以界定。有趣的是，WAT举办肥胖期间一个特殊的微环境，有许多免疫细胞群的脂肪细胞相互作用的丰富1，这种严格的相互作用可能维持新陈代谢和免疫系统之间的联系。事实上，当脂肪组织发生炎症和功能障碍时，脂肪因子的分泌显著地向促炎、致糖尿病和致动脉粥样硬化模式转变[5.那6.］.最近，鉴定生物标志物在许多医学领域中获得了更多的注意力，包括风湿病。根据国家健康研究院工作组（NIH）的定义，假设生物标志物是“被客观地测量和评估为正常生物过程的指标，致病过程或治疗干预的药理学反应的特征“[7.］.这些特征可以帮助医生识别疾病易感性、预后和治疗反应，这些是评估慢性疾病(包括风湿病)时的重要问题。然而，一些生物标志物可能与疾病相关，如类风湿性关节炎(RA)中的抗瓜氨酸蛋白/肽抗体(ACPA)，而其他生物标志物似乎是炎症依赖的，从这个角度来看，我们可能会考虑几种脂肪细胞因子。由于肥胖可能与其他慢性疾病有关，包括风湿性关节炎，其发病和结局都受到肥胖的影响[8.那9.和骨关节炎(OA) [10.]，本综述的目的是总结脂肪细胞因子在肥胖、RA和OA中的相关文献，并讨论它们是否可能被认为是心血管风险的共病生物标志物，可能会恶化这些疾病的结局。文献检索依赖于PubMed(从1990年1月1日到2013年3月31日)，仅限于用英语发表的涉及动物模型和人类受试者的原始研究，并有摘要。这些文章的标题至少包含两项，包括“类风湿性关节炎、骨关节炎、肥胖、心血管风险、脂肪细胞因子、生物标志物、脂联素、瘦素、抵抗素和内脏脂肪素”。

2.肥胖

超重和肥胖由世界卫生组织（世卫组织）定义为累积的异常或过度脂肪，并呈现健康风险[11.］.在过去的几年中,肥胖已成为流行在许多国家,就一直被认为是公共卫生的一个挑战,因为它可能贡献,加上腹部脂肪分布,个体患2型糖尿病、血脂异常、脂肪肝、慢性亚临床炎症,高血压和心血管疾病(12.-14.］.在过去的几十年里，肥胖研究的进展使人们认识到脂肪组织是一种活跃的内分泌器官，它分泌几种被称为脂肪细胞因子的生物活性蛋白质[1］.在自分泌和旁静脉的方式中，adipocytokines有助于调节脂肪发生，免疫细胞迁移到脂肪组织中，以及脂肪细胞代谢和功能[5.那6.］.因此，它们可能参与了肥胖的发病机制，其中瘦素、脂联素、抵抗素和内脂素在疾病中的作用已被广泛研究。与这些研究相关的主要发现见表1。

2.1。实验模型

在暴露于促炎细胞因子后，小鼠脂肪组织中瘦素mRNA水平增加[15.］.此外，在限制热量摄入的小鼠中，瘦素急剧下降，而在再次喂食时，瘦素上升，并诱导产生厌食的因素[16.］.也脂联素似乎调节在动物模型中的代谢途径。事实上，随着脂联素处理降低游离脂肪酸高血糖和血浆水平和改善肥胖动物胰岛素敏感性[17.]而脂肪蛋白缺乏小鼠在高脂肪，高蔗糖饮食上发育饮食诱导的胰岛素抵抗[18.］.

不同于瘦素和主要由脂肪细胞产生的脂肪蛋白，缺失和抵抗蛋白主要由免疫系统细胞分泌[19.那20.］.visfatin是前B细胞菌落增强因子（PBEF）基因的产物，随后被鉴定为酶烟酰胺磷酰基转移酶（Nampt）的细胞外形式，认为模拟胰岛素功能[21.］.在肥胖相关胰岛素抵抗的实验模型中，血浆内脂素浓度在肥胖发展过程中增加[22.］.抗蛋白是12kDa多肽，最初涉及肥胖相关的胰岛素抵抗的发病机制，在小鼠模型中患有2型糖尿病[23.］.慢性高抵抗素血症小鼠表现出适度的空腹高血糖和葡萄糖耐受不良，与高胰岛素血症中肝脏葡萄糖生成增加有关，提示慢性高抵抗素血症导致葡萄糖稳态损害[24.］.

２.２.临床研究

在人类中，瘦素主要作用于下丘脑神经元，导致厌食症和体重减轻[25.];特别地，血清水平随禁食而减少[26.那27.]高胰岛素血症期间增加[28.］.此外，由于这种adipocytokine可以提高血小板聚集和动脉血栓形成，因此可能存在循环瘦素浓度和增加的心血管风险之间的直接联系，促进血管生成，患血管生成，损伤动脉凋亡，并诱导血管平滑肌细胞的增殖和迁移[29.］.相比之下，循环脂联素水平往往在病态肥胖患者中趋于低，并且随体重减轻和使用噻唑烷基因的增加，这提高了对胰岛素的敏感性[30.那31.］.然而，脂联素的不同亚型已被确认[32.]，这可能具有不同的影响：低，中，高分子量同种型（LMW，MMW和HMW）和球状脂联素。HMW Adiponectin对肥胖，胰岛素抵抗，葡萄糖不耐受，糖尿病，高血压，代谢综合征，动脉粥样硬化和心血管疾病的一种保护作用[33.-37.]以及低分子量脂联素对糖尿病和心血管疾病的负作用已被描述[38.-41］.在人类中，糖尿病患者循环内脂素水平升高，并与WAT积累密切相关[22.那42］.然而，目前有关人体内脂素水平的数据在许多方面存在争议:有效的细胞来源visfatin在肥胖个体的内脏脂肪,性别的可能影响生产,visfatin mRNA表达之间的关系在内脏脂肪质量与身体质量指数(BMI)、等离子体水平之间的相关性和内脏脂肪的总量和血浆脂质(21.］.对这些矛盾的发现可能的解释可以存在于，尽管内脏脂肪可以是粘霉素的中心源，但是产生细胞主要是脂肪组织的其他细胞，而不是脂肪细胞。也有可能存在炎症细胞/舞台上全身脂素水平比其他脂肪细胞因子较强的影响力，同时也多态性编码的基因区域可能负责在考虑不同的人群有不同的影响。关于性别差异，激素或肥胖甚至不同性格的男性和女性可能会起到一定的作用，同时对血脂的影响可能是挂在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的合成细胞内酶的功能[43］.同样地，在人类研究中，当检查肥胖和瘦人的抵抗素水平、脂肪抵抗素表达或抵抗素在胰岛素抵抗发展中的作用时，也显示了相互矛盾的结果[44-51］.在其中一项研究中，女性患者的血清抵抗素水平高于男性[45］.因此，对于内脏脂肪素，有必要进一步研究，以更好地确定其在肥胖发病机制中的作用。考虑到内脂素和抵抗素有一个共同的来源，主要与免疫系统的细胞有关，而不是脂肪细胞，它们的普遍活动可能致力于免疫调节，而不是控制代谢和脂质谱。这可能维持到目前为止所获得的好坏参半的结果。

总的来说，已经证明肥胖与促炎分子的增加有关，而减少肥胖与促炎分子浓度的减少和抗炎分子浓度的增加有关[52］.所有这些发现表明，改变的adipocytokine分泌物可以代表肥胖和代谢和心血管肥胖症相关疾病之间的脂肪组织功能障碍之间的联系。瘦素，脂联素，缺失和抵抗蛋白是葡萄糖代谢的重要调节剂，因为它们可能主要有助于改变的食欲和饱腹感，胰岛素敏感性或分泌受损，以及炎症。hotamisligil等人。首先发现通过展示脂肪组织分泌TNF的分泌来发现患有脂肪组织及其在肥胖症中的潜在作用的存在性的存在53］.除了脂肪细胞，人类脂肪组织中的巨噬细胞也可能促进与肥胖相关的“低级别”慢性炎症[14.］.炎症分子的作用可以代表脂肪组织与肥胖的心血管并发症之间的分子联系[14.］.尽管这些考虑,我们认为adipocytokines仍不能作为生物标志物的心血管风险在肥胖受试者:尽管他们可能有临床相关性作为脂肪量的生物标记,需要更有针对性的研究来评估他们的潜能在肥胖者心血管功能的评估。

3.类风湿性关节炎

RA是一种自身免疫性疾病，影响成年人群的0.5-1％，具有对历史关节的潜在破坏性影响，并且经常受到同血症的影响，特别是在心血管系统中。实际上，ra的人过早死亡，主要是由于较高的心血管事件率[54］.据报道，类风湿性关节炎患者的脂肪细胞因子浓度普遍高于对照组[55-57，而且，由于肥胖也与这种不利结果有关，因此，它们也可能在增加心血管风险方面发挥作用[58］.在这里，我们总结了检查adipocytokines的可用实验和临床数据，讨论其作为心血管风险的生物标志物的潜在作用。此外，表格中报告了这些研究的中央发现的概述2。

3.1。实验模型

脂联素是在本次审查的背景下，研究最多的脂肪细胞因子之一。它已经显示出不仅由WAT，而且还局部地在炎症过程中成骨细胞和肝细胞中[分泌59-61[Ra滑膜成纤维细胞（RASF）[62］.与其他炎症性疾病的研究结果相反[18.那63， RA滑膜组织和关节脂肪组织都是脂联素的重要来源，能够刺激RASF产生IL-6和prometalloproteinase-1，这一发现支持这种脂肪细胞因子在RA发病机制中发挥积极作用[62］.这些结果在最近的研究中，其中脂连蛋白刺激诱导由滑膜组织成纤维细胞和软骨细胞趋化因子和促炎细胞因子由成纤维细胞和其他免疫细胞和基质金属蛋白酶的蛋白酶（MMP）的分泌来自RA患者的[证实32.那64］.此外，几个发现体外提示脂联素可能通过诱导促炎分子(如IL-6、COX-2)、趋化因子(如IL-8、MCP-1)和基质降解酶(如MMP-3)的分泌而积极促进RA进展。体外[64那65］.因此，脂联素似乎在RA很强的促炎症效应，这也可以维持在一些患者中观察到的心血管风险增加。具体地，增加的促炎细胞因子，包括IL-6的水平，可以直接有助于改变的机制的胰岛素敏感性的不同脂肪库[14.］.有趣的是，类风湿性关节炎患者胰岛素抵抗增加，并与冠状动脉粥样硬化加速相关[66］.

其他众所周知的adipocytokines，瘦素，抵抗蛋白和游霉素也主要是与脂联素所述的局部效应类似的促炎症性质。在抗原诱导的关节炎模型中，瘦素缺陷小鼠与对照小鼠相比，促炎细胞因子的促炎细胞因子的mRNA水平的严重关节炎不太严重的关节炎，并减少了炎症[67］.此外，具有编码瘦蛋白的基因中突变的小鼠或编码瘦素受体的基因均显示肥胖表型和细胞介导和体液免疫中的各种缺陷[68]，从而提供由瘦素联的代谢过程和的免疫机能不良持续的分子机制。

抵抗蛋白显示出通过人外周血单核细胞的TNF和IL-6表达的强烈上调。它诱导注射到健康小鼠关节后的关节炎，并且关节炎的频率以剂量依赖的方式增加[69］.研究表明，内脏脂肪素通过触发成纤维细胞的运动和促进大量趋化因子、促炎细胞因子和这些细胞的MMPs合成，参与了RASF的激活[70］.这些结果表明，取磷在RA中的滑膜炎症的强烈贡献，表明这可能是RA的潜在生物标志物。

3.2。临床研究

在类风湿性关节炎患者中，较低的BMI似乎与心血管死亡的显著风险相关，即使在调整了心脏病史、吸烟、糖尿病、高血压和恶性肿瘤之后[71］.这可能是由于类风湿恶病质的状态，典型的RA患者中，其显示特性低肌肉和高脂肪量。此外，考虑到提高心性肥胖是常见于RA [72与胰岛素抵抗有关[73[adipocytokines在Ra炎症中的作用似乎很高。事实上，大多数证据表明，经典风险因素在RA中没有解释过量的血管疾病，而且全身炎症独立地预测男性和女性的心血管事件，有或没有现有的心脏病[74］.

脂联素的不同同种型具有不同的疗效来调节RASF的基因表达[32.或部分甚至相反的效果[75那76］.

RA上的可用数据表明脂联素与疾病进展有关[77-79]，可能是因为脂联素可能通过增加RANKL和减少骨保护素来刺激破骨细胞分化[80]，并可能上调血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶[65］.另一种可能的潜在机制可能是IL-6对产生acpa的B细胞的影响，因为IL-6是众所周知的B细胞生长因子，并已被证明在抗体介导的关节炎小鼠模型中发挥作用[81那82］.然而，RA患者的脂联素和瘦素血清水平与炎症的临床和血清学特征无关，在抗tnf治疗12周后也没有下调[83，与研究结果相反体外[62那64那65］.此外，早期和慢性类风湿性关节炎患者的血浆脂联素水平高于健康对照组，但低于OA患者[84］.实验和临床结果的差异可能是由于脂联素的代谢和系统调节与局部现象的相关性。也可能由于个人的脂联素亚型不同效力调节基因表达的RASF本地系统,说明其中的一些比其他的更有害的RA,即使没有对立的影响在RA病理生理学的设置被发现32.］.而脂联素水平与放射学损伤和RA进展相关[78那84[内容脂肪面积增加，水平降低。因此，这种adipocytokine可能是阴粘剂逆关联的介质，其中射线照相损坏[85］.与这些结果一致，显示Ra和脂肪组织的严重程度之间的反向关系，高BMI与早期RA患者的关节破坏量与患者的关节破坏相反，尽管仅在阳性ACPA地位的那些中[86］.脂联素生理学的一个特殊特征是，循环水平随着肥胖程度的增加而降低，在脂肪质量最低的受试者中，循环水平最高[87］.因此，考虑到对关节的不利影响，脂联素成为介导增加肥胖和射线照相损伤之间的逆关系的优秀候选者。

类风湿关节炎瘦素的数据在血清水平方面同样存在争议:在一些研究中，体脂含量和BMI相似的类风湿关节炎患者和对照组或根据BMI进行调整时，全身瘦素浓度没有差异[88-91]，而在其他人中，他们高于对照[55那92-96］.此外，这些不明确的结果并不局限于血清/血浆浓度，因为较高的瘦素水平与疾病活动或临床特征相关[55那56那95那96，而其他研究并没有证实这些发现[90那91那94］.此外，在一个报告中，描述了与C反应蛋白（CRP）和IL-6水平的反向相关性[89］.然而，瘦蛋白可能对关节损伤具有保护作用在RA，因为它是在该研究通过的Rho等人假设。[95］.研究发现，瘦素浓度与x线照片中关节损伤的减少有关，特别是在对炎症(疾病活动度评分28,IL-6, CRP)进行调整后。最近，从观察中得出了一个类似的结论，即非糜坏患者的滑膜液(SF)瘦素水平较低，这表明局部摄入瘦素可能对糜坏有保护作用[96]，如前所述[69］.赞成这个建议是瘦素诱导IL-1受体拮抗剂生产的知识[97]，而IL-1受体拮抗剂治疗类风湿性关节炎已被证实可以阻止关节破坏过程[98］.较高的瘦素水平也与RA中的胰岛素抗性有关，尽管它们矛盾地减弱了胰岛素抵抗对冠状动脉钙化严重程度的影响[99］.作者将这一发现解释为瘦素通过与其他动脉粥样硬化危险因素的相互作用介导的动脉粥样硬化的整体效应，而不是在类风湿性关节炎中的独立效应。另外，高瘦素浓度可以反映一种反馈机制，以改善胰岛素抵抗，并改善其对类风湿性关节炎动脉粥样硬化的作用[99］.

抵抗素水平在血清中升高，并在类风湿性关节炎患者炎症关节中积累[57那69那100.］.此外，在用Adalimalab治疗的患者队列中，他们被发现对放射性损伤，无论CRP水平还是ACPA状态如何预测到预测。在这项研究中，在长期用油降价或糖皮质激素治疗并行随着炎症标志物的降低而下降后，抗血糖型和脂质曲线都是改善的[101.］.因此，抵抗素似乎在RA炎症和损伤中具有明确的病理生理作用，而这些患者的潜在心血管风险尚未被研究。

总之，实验和临床数据均为ra的这些脂肪型因子显示出强烈的促炎潜力，尽管许多数据仍然存在争议。脂联素和瘦素是两种adipofocytokines，显示出在RA患者的心血管风险的合并症的潜力（见图1）。脂联素水平与放射线照相损伤和RA进展相关。然而，脂肪蛋白似乎是内脏脂肪逆关节的介质，其射线照相损伤可能与类风湿性毒色素的状态有关，其特征在于肌肉质量低和高脂肪量。实际上，观察到，随着内脏脂肪面积增加，血清脂联素浓度降低，导致射线照相损伤的抑制作用[78那85］.也瘦素可能参与心血管风险，由于血清水平与胰岛素抵抗的关联和动脉粥样硬化的作用[99］.

4.骨关节炎

oa通常在几年内逐步发展，尽管症状可能保持稳定，但实际上它与年龄变得更加常见。诊断依赖于临床和放射功能，因为近一半的放射功能患者没有症状，反之亦然[102.］.该疾病的特征在于软骨，骨髓骨和滑膜组织的生物力学和生化变化[102.］.肥胖对关节软骨的超负荷作用，无疑是与骨关节炎非常相关的病因。事实上，软骨细胞和成骨细胞通过机械感受器的存在对压力敏感[103.]，其活化可以引发抑制基质合成和软骨降解。然而，也发现了OA和肥胖之间的正相关联的非重量关节[104.提示，除了局部超载外，全身因素也会导致关节损伤。炎症过程在骨性关节炎中的中心作用支持这一观点，值得注意的是，与正常体重的受试者相比，肥胖者患手性骨性关节炎的风险约为2倍[105.］.在OA中引起这种观察的炎症介质可能也包括脂肪细胞因子。因此，它们最近被研究作为骨关节炎的生物标志物在提供诊断或预后线索方面的用途。表中报道了脂肪细胞因子在骨关节炎中的研究概况3.。

4．1.实验模型

瘦素是OA实验模型中最受研究的adipocytokine，最近的研究支持其致病作用。结果表明，瘦素在软骨代谢上具有分解代谢作用，诱导胶原蛋白从牛软骨释放，并刺激与来自OA患者的脂肪垫培养的软骨细胞中的MMP表达[106.］.其他的研究结果支持瘦素在细胞骨架重构，这也牵涉在OA发病的作用，因为瘦素处理的人软骨细胞表明活化的Rho / ROCK途径的信号，导致细胞的形状和应力纤维形成[的变化107.］.然而，这些数据与之前的研究不一致，在之前的研究中，生理剂量的瘦素不能影响基质生物合成、蛋白聚糖分解或一氧化氮的产生体外在从小鼠软骨外植体与OA [108.］.因此，瘦素可以是OA中软骨变性的二级介质。实际上，Leptin的促炎效应在超薄的浓度下​​显而易见：OA增加了来自OA样品的软骨细胞中瘦素和瘦素受体的表达[109.]，表明瘦素的生理水平可以介导骨关节炎而不是正常组织的炎症介质的产生。

如在RA中，脂联素似乎在RASF和脂肪组织adipocytes中促进促炎效果[62］.最近，通过其受体AdipoR1，发现培养的人软骨细胞中MMP-3分泌增多，导致软骨破坏[110.］.此外，脂联素在OA中的促损伤作用在另一个研究中显示，其中Adipor1和Adipor2在膝关节外科患者的OA患者中获得的软骨的非缘区域显着更高[111.］.此外，脂联素可诱导一氧化氮合酶，IL-6，MMP-3，MMP-9和MCP-1在鼠ATDC5软骨形成细胞系112.］.只有一个报告显示的保护脂联素通过金属蛋白酶的组织抑制剂的上调（TIMP）IL-1的作用-2和下调β诱导软骨细胞中的MMP-13 [113.］.在同一研究中，SF中每总脂联素的HMW的百分比低于血浆中的百分比，而SF和血浆中的考试形式（MMW）和三聚体形式（LMW）较高[113.］.事实上，脂联素刺激对OA成纤维细胞蛋白分泌的影响远小于类风湿性关节炎[32.那64这表明，正如在RA中观察到的那样，某些脂联素亚型可能比其他亚型更有害，但也表明OA成纤维细胞对脂联素刺激的反应一般较RASF弱。内脏脂肪素也被证明参与OA分解代谢:软骨细胞产生内脏脂肪素，用内脏脂肪素刺激正常软骨细胞会减少前列腺素的合成[114.］.然而，在人OA软骨细胞中，取磷抑制IGF-1的功能，众所周知的几种基质组分的生长因子，产生对IGF-1的抗性，其负调节基质合成[115.］.有关抵抗素的资料有限。在关节损伤患者的配对SF和血清样本中测量了这种脂肪细胞因子的水平，并通过免疫组化方法在健康和OA捐赠者的滑膜组织中研究和发现了它的表达[116.］.考虑到这些数据，我们可以得出结论，特别是脂联素、瘦素和内脂素可以促进软骨分解代谢，并可能在OA的病理生理学中发挥作用。目前的证据太少，抵抗素无法得出明确的结论。

4.2。临床研究

有一些证据表明，垃圾脂肪垫，也称为Hoffa的脂肪垫，是几种中央脂肪细胞因子如瘦素，脂联素和OA患者的抵抗力的重要来源[117.］.特别是，从OA患者获得具有IL-1人髌下脂肪垫的刺激β诱导瘦素mRNA表达增加10倍[118.］.此外，在患者膝OA研究了2年，瘦素基线血清水平与增加的骨形成的生物标志物的水平相关[119.］.瘦蛋白的可溶性受体与骨形成生物标志物的水平降低，并通过磁共振成像评估的软骨体积损失增加。在该研究中，脂联素和抵抗蛋白与骨形成生物标志物没有显着相关[119.］.此外，瘦素似乎与骨性关节炎的关节侵蚀有关，因为骨性关节炎患者的SF浓度明显高于对照组。重要的是，瘦素水平在病情更严重的患者中最高[120.]，提示SF水平可作为定量检测OA的有效生物标志物。最近的研究发现，在一群中年妇女中，较高的血清瘦素水平与普遍和偶发膝骨性关节炎的几率增加有关[121.］.此外，OA患者的BMI与血清瘦素水平呈正相关，而与年龄、病程、下肢疼痛患者视觉模拟疼痛评分及疾病分期无相关性[91］.所有这些发现都强烈支持Leptin在OA的发病机制中的主要作用以及作为OA风险的生物标志物的潜在效用。

在实验模型中观察到，脂联素在OA中的作用在人类中也存在争议。膝关节OA患者血浆脂联素浓度显著高于SF，且血浆和SF水平均与疾病严重程度呈负相关[122.］.这些结果，显示出一定的保护作用，进行了间接通过观察证实，患者的脂连蛋白水平最高曾而没有关联瘦素和抵抗发现手OA进展的风险降低[123.］.另一方面，OA患者发现血浆脂联素水平显着高于另一个研究中的健康对照[84]，和更高水平的女性患者糜烂性手OA也观察到相比于那些具有非糜烂性疾病[124.］.最后，血浆脂联素水平较高，患者患者患者患者患者比严重症较小的患者[125.］.

沿着这条线，抵抗但不是脂联素的高血清水平的患者影像学软骨下侵蚀发现比nonradiographic手OA患者[126.]，而在涉及172名受试者抵抗并与软骨损伤的脂连蛋白的血清水平之间没有关联的另一研究中发现[127.］.因此，关于脂联素和抵抗素的数据是相互冲突的，这使得它们认为它们是难以努力的oa的有价值的生物标志物，而这方面的瘦素数据是一致的。由于瘦素几乎完全来自脂肪细胞和肥胖症与脑血清血清浓度的增加有关，这可能导致胰岛素抵抗和代谢综合征[29.]，这种脂肪细胞因子作为心血管风险的潜在共病生物标志物值得进一步关注(见图)1）。

5。结论

RA和OA是两个流行病学相关的疾病，导致关节损伤和残疾，其结果可能受到同血症的影响，特别是在心血管系统中。另一方面，建议是代谢综合征的潜在原因，导致心血管风险增加2至3倍。肥胖也是RA和OA的危险因素，由于分泌adipocytokines的能力，这种观察结果捕获了作为免疫调节内分泌器官的Wat。其中一些可能涉及RA的发病机制以及在这些患者中观察到的心血管风险增加的可能作用，考虑到在RA中增加的中央肥胖是常见的。同样，OA不会直接导致死亡，但限制流动性和身体活动，它增加了肥胖症和心血管疾病的风险。同样，脂肪细胞因子的作用，独立于机械应力，可能是相关性并影响预后。

尽管有这些考虑，研究评价在RA和OA脂肪细胞表现出无论是在实验模型和人类疾病方面的血清/血浆水平和协会与疾病的严重程度有争议的结果。着眼于本次审查，与脂肪细胞因子对心血管风险的含义的情况下，唯一的猜测可能会在脂联素，瘦素来完成（见图1）：在RA中，首先显示在肥胖患者中或在类风湿性肠病患者中减少，并与射线照相损伤反复相关[78那84];后者与胰岛素抵抗有关[99，但这些关联的后果尚未得到进一步研究。由于瘦素参与疾病发病机制和肥胖，它似乎也是一个很有前途的生物标志物。

因此，我们认为adipocytokines目前不能包含在RA和OA患者的临床实践评估中。虽然它们的潜在用途作为心血管风险的合并症的生物标志物可能是感兴趣的，但由于目前可用数据的限制，需要具体的调查。

利益冲突

作者宣布他们没有利益冲突。

承认

作者希望感谢Soheila Rezai博士鼓舞人身人士1。

参考文献

1. S. P.韦斯伯格，D.麦肯，M.德赛，M.罗森鲍姆，R. L.利贝尔和A. W.费兰特小，“肥胖与脂肪组织中的巨噬细胞积累相关，”临床研究杂志，卷。112，没有。12，PP。1796-1808,2003。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
2. H. Tilg和A. R.Moschen，“adipocytokines：连接脂肪组织，炎症和免疫的介质，自然评论免疫学，第6卷，第2期10，页772-783,2006。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
3. S. S.Martin，A.Qasim和M.P. Reilly，“瘦蛋白抗性。肥胖相关心血管疾病中炎症和代谢的可能界面，“美国心脏病学学院学报，卷。52，没有。15，pp。1201-1210，2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
4. T. Luk, Z. Malam, J. C. Marshall，“Pre-B细胞集落增强因子(PBEF)/内脏脂肪素:一种新的先天免疫中介物”，白细胞生物学杂志，卷。83，没有。4，pp。804-816,2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
5. M. Blüher，“脂肪因子是否将肥胖与其相关的代谢和心血管疾病联系起来?”临床Lipidology，第5卷，第5期。1, pp. 95-107, 2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
6. H. E. Bays，“生病的脂肪，”代谢疾病和动脉粥样硬化“美国医学杂志， vol. 122, supplement 1, pp. S26-S37, 2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
7. M. Jenkins，A.Flynn，T. Smart等，“统计学家对药物发展中的生物标志物的透视”，医药统计，第10卷，第5期。6, pp. 494-507, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
8. C. S. Crowson，E.L. Matteson，J.M. Davis III和S. Gabriel，“肥胖的贡献”肥胖对类风湿性关节炎发病率的兴起“，关节炎护理和研究，第65卷，第5期1，pp。71-77,2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
9. Ajeganova, M. L. Andersson, I. Hafström，和BARFOT研究组，“肥胖与风湿性关节炎更严重的疾病程度以及共病相关——从疾病开始的长期随访，”关节炎护理和研究，第65卷，第5期1, pp. 78-87, 2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
10. L. S. Lohmander，M.G. de Verdier，J.Lotfier，P. M.Nilsson和G.Negström，“严重膝关节和髋关节骨关节炎的发生率与不同的体重措施：基于人口的未来队列研究，”风湿病年鉴第68卷第2期4, pp. 490 - 496,2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
11. 世界卫生组织,健康主题：肥胖，世界卫生组织，日内瓦，瑞士，2011年，http://www.who.int/topics/obesity/en/。
12. L. F. van Gaal、I. L. Mertens和C. E. de Block，《肥胖与心血管疾病的联系机制》，自然，卷。444，没有。7121，第875-880，2006年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
13. D.Leroith，R. Novosyadlyy，E. J. Gallagher，D. Lann，A.Vljayakumar和S. Yakar，肥胖症和2型糖尿病与发育癌症的风险增加以及更糟糕的预后有关;流行病学和机械证据，“实验和临床内分泌和糖尿病，卷。116，补充1，PP。S4-S6，2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
14. M.Blüher，“肥胖的肥胖组织功能障碍”，实验和临床内分泌和糖尿病，第117卷，第117号6，页241-250,2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
15. P. Sarraf, R. C. Frederich, E. M. Turner等，“多种细胞因子和急性炎症提高小鼠瘦素水平:炎症性厌食症的潜在作用，”实验医学杂志第185卷第1期1，页171 - 175,1997。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
16. R.S.Ahima，D.Prabakaran，C.Mantzoros等，“瘦素在神经内分泌反应的角色，”自然，第382卷，第2期1996年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
17. K. Hotta, T. Funahashi, N. L. Bodkin等，“在恒河猴向2型糖尿病进展期间，脂肪细胞蛋白脂联素的循环浓度与胰岛素敏感性的降低并行。”糖尿病，第50卷，第5期。5，页1126-1133,2001。视图:谷歌学术搜索
18. N. Maeda，I. Shimomura，K。Kishida等，“缺乏脂肪蛋白/ Actp30的小鼠中的饮食诱导的胰岛素抵抗力”，自然医学，卷。8，不。7，pp。731-737，2002。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
19. L. Patel, A. C. Buckels, I. J. Kinghorn等人，“抵抗素在人巨噬细胞中表达，并直接受PPAR调控γ.催化剂。”生物化学和生物物理研究通信，卷。300，没有。2，pp。472-476，2003。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
20. C. A. Cutat，V.Wegner，C.Sengenès等，“人体内脏脂肪组织中的巨噬细胞：肥胖症的积累增加和抵抗源和visfatin，”糖尿病学，卷。49，没有。4，第744-747，2006年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
21. J. Stastny，J.Bienertova-Vasku和A. Vasku，“visfatin及其在肥胖发展中的作用”，糖尿病和代谢综合征，第6卷，第2期2，第120-124，2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
22. M.P. Chen，F.C.C.Chung，D. M. chanc等，“2型糖尿病患者的患者升高的血浆/前B细胞菌落增强因子的升高，”临床内分泌与代谢杂志，卷。91，没有。1，pp。295-299,2006。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
23. C. M. Steppan, S. T. Bailey, S. Bhat等人，“抵抗素与肥胖和糖尿病有关”自然，第409卷，第2期。第2页，第2 - 3页，2001。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
24. S. M. Rangwala, A. S. Rich, B. Rhoades等，“慢性高耐药血症引起的葡萄糖稳态异常”糖尿病，第53卷，第53期第8页，1937-1941,2004。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
25. J. M.Friedman，“Leptin和体重调节”Keio医学杂志，第60卷，第2期1, pp. 1 - 9, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
26. G. Boden，X. Chen，M. Mozzoli和I. Ryan，“禁食对正常人体受试者血清瘦素的影响”临床内分泌与代谢杂志，卷。81，没有。9，pp。3419-3423，1996。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
27. J. W. Kolaczynski, J. P. Ohannesian, R. V. Considine, C. C. Marco，和J. F. Caro，“瘦素对人类短期和长期过度进食的反应”，临床内分泌与代谢杂志，卷。81，没有。11，第4162-4165，1996。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
28. G.博登，X.陈，J.W Kolaczynski，和M.波兰斯基，“在正常人血清瘦素延长高胰岛素血症的影响，”临床研究杂志号，第100卷。5，页1107-1113,1997。视图:谷歌学术搜索
29. R.S.Ahima和J.S.Flier，“Leptin，”生理学年度审查，第62卷，第413-437页，2000。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
30. N. Maeda，M. Takahashi，T. Funahashi等，“PPARγ.配体增加脂联素(一种脂肪衍生蛋白)的表达和血浆浓度，”糖尿病，第50卷，第5期。9，第2094-2099页，2001。视图:谷歌学术搜索
31. Y.Arita，S.Kihara，N.Ochi等，“脂肪症特异性蛋白质的矛盾降低，肥胖症，肥胖症”生物化学和生物物理研究通信，卷。257，没有。1，pp。79-83,1999。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
32. K. W.F.Fofmer，A.Schäffler，C.Büchler等，“脂肪素同种型：类风湿性关节炎的潜在治疗靶标？”风湿病年鉴，第71卷，第71期10, pp. 1724-1732, 2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
33. R. Baratta, S. Amato, C. Degano等，“脂联素与脂质代谢的关系独立于体脂肪量:来自横断面和干预研究的证据，”临床内分泌与代谢杂志，卷。89，没有。6，PP。2665-2671,2004。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
34. J. Hung，B. M.Mcquillan，P.L.Thompson和J.P.Beilby，“循环脂联素水平与炎症标志物联系，胰岛素抵抗和代谢综合征独立于肥胖，”国际肥胖杂志，第32卷，第2期5，pp。772-779，2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
35. J. M. Dekker, T. Funahashi, G. Nijpels等，“脂联素对心血管疾病和死亡率的预后价值”，临床内分泌与代谢杂志第93卷第5期4, pp. 1489-1496, 2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
36. S. Li, H. J. Shin, E. L. Ding, R. M. van Dam，“脂联素水平与2型糖尿病风险:系统综述和荟萃分析，”在美国医学协会，卷。302，没有。2，pp。179-188,2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
37. K. Tucholski和E. Otto-Buczkowska，《瘦素在调节碳水化合物代谢中的作用》，波兰内分泌学杂志第62期3, pp. 258-262, 2011。视图:谷歌学术搜索
38. Y. Tabara，H.大泽，R.川本等人，“降低的高分子量脂联素和升高高灵敏度C-反应蛋白是一种用于在大型代谢综合症的协同危险因素中年至老年人口：在Shimanami健康促进方案的研究”临床内分泌与代谢杂志第93卷第5期3，PP。715-722，2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
39. S. Rizza, F. Gigli, A. Galli等，“有或无冠状动脉疾病的老年患者脂联素异构体”，美国老年医学会杂志，第58卷，第2期4，第702-706页，2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
40. R. Nakashima，K. Yamane，N.Kamei，S. Nakanishi和N.Kohno，“血清总量和高分子量脂联素的低血清水平预测日本美国人代谢综合征的发展”内分泌调查杂志第34卷第3期8, pp. 615-619, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
41. J. Graessler，M.格鲁伯，R.拉德克等人，“2型糖尿病在八十岁的老人用降低低分子量脂连蛋白相关联，”Gerontology(第57卷)4, pp. 316-326, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
42. A. R. Moschen, A. Kaser, B. Enrich等，“Visfatin，一种具有促炎和免疫调节特性的脂肪细胞因子，”免疫学杂志，卷。178，不。3，pp。1748-1758,2007。视图:谷歌学术搜索
43. P. Wang, M. M. J. van Greevenbroek, F. G. Bouwman等，“循环PBEF/NAMPT/内脏脂肪素水平与有益的血脂水平相关。”弗鲁格档案，第454卷，第2期。6，第971-976页，2007。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
44. F.Sentinelli，S. Romeo，M. Arca等，“人类抵抗力基因，肥胖，2型糖尿病：突变分析和人口研究”糖尿病第51卷第1期3，页860 - 862,2002。视图:谷歌学术搜索
45. M. Degawa-山内，J.E Bovenkerk，B. E. Juliar等人，“血清抵抗（FIZZ3）蛋白在肥胖人中增加，”临床内分泌与代谢杂志第88期11，pp。5452-5455,2003。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
46. J. H. Lee, J. L. Chan, N. Yiannakouris等，“循环抵抗素水平与人类肥胖或胰岛素抵抗无关，也不受禁食或瘦素管理的调节:在正常、胰岛素抵抗和糖尿病受试者中的横断面和介入研究，”临床内分泌与代谢杂志第88期10，页4848-4856,2003。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
47. L. K.Heilbronn，J. Rood，L.Janderova等，“血清抵抗素浓度与非同源，肥胖和肥胖糖尿病受试者之间的关系”。临床内分泌与代谢杂志，卷。89，没有。4，pp.1844-1848,2004。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
48. B. Vozarova de Courten, M. Degawa-Yamauchi, R. V. Considine，和P. a . Tataranni，“高血清抵抗素与肥胖增加有关，但不是胰岛素抵抗恶化的皮马印第安人，”糖尿病，第53卷，第53期5、2004年。视图:谷歌学术搜索
49. M. P. Reilly，M.Lehrke，M.L.Wolfe，A.Rohatgi，M.A.Lazar和D. J.Rader，抗蛋白是人类动脉粥样硬化的炎症标志物“循环，卷。111，没有。7，pp。932-939,2005。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
50. M. F. Hivert, L. M. Sullivan, C. S. Fox等，“脂联素、抵抗素和肿瘤坏死因子的关联”α.患有胰岛素的抵抗力“临床内分泌与代谢杂志第93卷第5期8, pp. 3165-3172, 2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
51. S. Beckers，D. Zegers，J.K.Van Camp等人，“抵抗素多态性显示出肥胖症的关联，但没有骨骼参数：eDense androgen研究结果，”分子生物学报告，卷。40，不。3，pp。2467-2472，2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
52. E. J. B. Ramos，Y.Xu，I. Romanova等，“肥胖是一种炎症性疾病吗？”手术，卷。134，没有。2，第329-335，2003。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
53. G. S. Hotamisligil，N. S. Shargill和B. M.Piegelman，“肿瘤坏死因子的脂肪表达 -α.:直接作用于肥胖相关的胰岛素抵抗，”科学，卷。259，不。5091，PP。87-91,1993。视图:谷歌学术搜索
54. J.A.Aviña-Zubieta，H.K.Choi，M.Sadatsafavi，M. Etminan，J.Etminan，J.M. Esdaile和D. Lacaille，类风湿性关节炎患者的心血管死亡率风险：荟萃分析观察研究，“关节炎护理和研究，第59卷，第59期12, pp. 1690-1697, 2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
55. M. Otero, R. Logo, R. Gomez等人，“类风湿关节炎患者血浆脂肪源性激素脂联素、瘦素、抵抗素和内脂素水平的变化”风湿病年鉴，第65卷，第5期9，第1198至1201年，2006年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
56. S. W. Lee, M. C. Park, Y. B. Park, and S. K. Lee，“血清瘦素水平的测量可以帮助类风湿性关节炎的疾病活动监测，”国际风湿病第27卷第2期6，pp。537-540,2007。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
57. A.Schäffler，A. Ehling，E。Neumann等人，“脂肪细胞因子在滑液，”在美国医学协会，卷。290，没有。13，pp。1709-1710,2003。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
58. S. Kenchaiah，J. C.埃文斯，D. Levy等，“肥胖和心力衰竭的风险”新英格兰医学杂志，第347卷，第2期。5，页305 - 3131,2002。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
59. M.尤达-村上，M.谷口，K. Takahashi等人，“更改在四氯化碳给药小鼠肝GBP28 /脂连蛋白的表达，”生物化学和生物物理研究通信，卷。285，没有。2，pp。372-377，2001。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
60. H.S.Berner，S.P.Lyngstadaas，A. Spahr等，“脂联素及其受体在骨形成细胞中表达，”骨第35期4，页842-849,2004。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
61. A. M. Delaigle, J. Jonas, I. B. Bauche, O. Cornu, and S. M. Brichard，“炎症细胞因子在骨骼肌中诱导脂联素:体内和体外研究”，内分泌学第145卷第1期12、第1 - 2页，2004。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
62. A. Ehling, A. Schäffler, H. Herfarth等人，“脂联素在驱动关节炎中的潜力，”免疫学杂志，卷。176，不。7，PP。4468-4478，2006。视图:谷歌学术搜索
63. N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita等，“内皮粘附分子的新型调节剂:脂肪细胞来源的血浆蛋白脂联素”，循环号，第100卷。25，pp。2973-2476，1999。视图:谷歌学术搜索
64. K. W. Frommer, B. Zimmermann, F. M. P. Meier等人，“脂联素介导的效应细胞变化参与类风湿关节炎的病理生理学，”关节炎和风湿病第62期10，页2886-2899,2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
65. H. M. Choi, Y. A. Lee, S. H. Lee等，“脂联素可能通过刺激血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶13在成纤维细胞样滑膜细胞中的表达，而不是促炎介质，促进类风湿关节炎的滑膜炎和关节破坏，”关节炎研究和治疗，第11卷，第5期。2009年第R161条第6条。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
66. C. P.涌，A. Oeser，J. F.索卢斯等人，“炎症相关的胰岛素抵抗：在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮不同影响定义的潜在机制，”。关节炎和风湿病，第58卷，第2期7, pp. 2105-2112, 2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
67. N. Busso，A.所以，V.Chobaz-Péclat等，“瘦素信号传导缺乏损害了体液和细胞免疫应答并衰减了实验性关节炎”免疫学杂志，卷。168，没有。2，pp。875-882，2002。视图:谷歌学术搜索
68. G. M. Lord, G. Matarese, J. K. Howard, R. J. Baker, S. R. Bloom，和R. I. Lechler，“瘦素调节t细胞免疫反应并逆转饥饿诱导的免疫抑制，”自然，卷。394，没有。6696，PP。897-901,998。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
69. M. Bokarewa，I. Nagaev，L. Dahlberg，U. Smith和A.Tarkowski，“抗拒具有有效的促炎特性的己岛”，免疫学杂志，卷。174，没有。9，第5789-5795，2005年。视图:谷歌学术搜索
70. F. M.Meier，K.W.F.Ffmer，M.A.Peters等，“visfatin / Pre-B细胞菌落增强因子（PBEF）：类风湿性关节炎的促炎和细胞运动变化因子”该生物化学杂志第287号34, pp. 28378-28385, 2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
71. A. Escalante, R. W. Haas，和I. del Rincón，“体重指数对类风湿关节炎患者生存的矛盾效应:共病和全身炎症的作用，”内科学档案，卷。165，没有。14，页。1624年至1629年，2005年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
72. A. C. Elkan，I. L. Engvall，T. Cederholm和I.Hafström，“类风湿性辣木毒性，中央肥胖症和低活性类风湿性关节炎患者的营养不良：人类测量术的可行性，迷你营养评估和身体成分技术，”欧洲营养杂志，第48卷，第48期5，第315-322，2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
73. P.H. Dessein和B.I.Joffe，“胰岛素抵抗和类风湿性关节炎中的β细胞功能受损”，关节炎和风湿病，卷。54，没有。9，pp。2765-2775,2006。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
74. T. A. Pearson，G. A. Mensah，R. W. Alexander等，“炎症和心血管疾病的标记：临床和公共卫生实践的应用：来自疾病控制和预防中心和美国心脏协会中心的医疗保健专业人员的声明”循环，卷。107，没有。3，PP。499-511,2003。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
75. A. Tomizawa，Y.Hattori，K. Kasai和Y. Nakano，“脂联蛋白诱导NF-κ..B激活导致抑制细胞因子诱导的NF-κ..B血管内皮细胞中的激活：球状脂联素与高分子量脂肪蛋白，“糖尿病和血管疾病研究，第5卷，第5期。2，pp。123-127，2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
76. 高分子量脂联素激活AMPK并抑制细胞因子诱导的NF-κ..乙活化在血管内皮细胞，”2月的信，卷。582，没有。12，PP。1719-1724,2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
77. K.Beaina，A. Fukuhara，W.Ando等，“血清脂联素浓度与随着联合破坏的程度评估的类风湿性关节炎的严重程度相关，”临床风湿病学第28卷第2期4, pp. 445-451, 2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
78. J.T.Giles，D.M.Van der Heijde，以及J.M. Bathon，“促进脂联素水平与类风湿性关节炎中的放射线关节破坏的进展相关”，“风湿病年鉴，第70卷，第2期9，第1562至1568年，2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
79. I. R.克莱因Wieringa，M. P. M.林登，R. Knevel等人，“基线血清脂肪因子水平预测早期类风湿性关节炎放射学进展”关节炎和风湿病，卷。63，否。9，pp。2567-2574，2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
80. X. H.洛，L. J.过，H. Xie等人，“脂连蛋白可以刺激RANKL并在通过MAPK信号传导途径人成骨细胞抑制OPG表达，”骨与矿物研究杂志第21卷第2期10, pp. 1648-1656, 2006。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
81. T. Alonzi, E. Fattori, D. Lazzaro等，“白细胞介素6是胶原蛋白诱导的关节炎的发展所必需的，”实验医学杂志，卷。187，没有。4，第461-468，1998。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
82. C. Gabay，“白细胞介素-6和慢性炎症”关节炎研究和治疗，第8卷，增刊2，第三篇，2006年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
83. P.Härle，P.Sarzi-Puttini，M.Sucolo和R.H.Straub，“抗肿瘤坏死因子抗体治疗患者类风湿性关节炎患者的抗肿瘤坏死因子抗体治疗中，”乳清乳氏菌和R.H.·斯特拉姆没有变化“风湿病年鉴，第65卷，第5期7，pp。970-971,2006。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
84. T. B. Laurberg，J.Frystyk，T. Ellingsen等，“患者血浆脂联素，活性，早期和慢性类风湿性关节炎，与骨关节炎和对照患者相比，患者和疾病改性的抗逆肿瘤性药物 - 天真，”风湿病学杂志》，卷。36，不。9，pp。1885-1891,2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
85. J. T. Giles, M. Allison, C. O. Bingham III, W. M. Scott Jr, and J. M. Bathon，“脂联素是类风湿性关节炎放射学损伤与肥胖逆相关的中介物，”关节炎护理和研究第61卷第1期9, pp. 1248-1256, 2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
86. A. H. M.Van der Helm-van Mil，S.M.Van der Kooij，C.F.Allaart，R.E.M.脚趾和T.W.J. Huizate“，高体重指数对早期类风湿性关节炎的小关节中的关节破坏量具有保护作用，”风湿病年鉴，卷。67，没有。6，pp。769-774，2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
87. H.P.Kopp，K.Krzyzanowska，M.Möhlig，J.Preanger，A.F.H.Pfeiffer和G. Schernthaner，“病态肥胖素，慢性亚临床炎症和胰岛素抗性的标记物的作用”的作用“国际肥胖杂志，卷。29，不。7，pp。766-771,2005。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
88. H. J. Anders，M.Rihl，A. Heufelder，O. Loch和M.Schattenkirchner，“瘦蛋白血清水平与类风湿性关节炎患者的疾病活动无关”代谢，第48卷，第48期6，第745-748页，1999。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
89. C.Popa，M.G.Netea，T.R.D.S.Radstake，P.L.Van Riel，P.Barera和J.W.M.Van der Meer，炎症标记与类风湿性关节炎中的血清瘦素呈负相关，“风湿病年鉴号，第64卷。8，页1195-1198,2005。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
90. S. Hizmetli，M.Kisa，N.Gokalp和M.Z.Bakici，“Z.Bakici”是与类风湿性关节炎的疾病活性相关的血浆和滑膜液瘦素水平？“国际风湿病第27卷第2期4，页335 - 338,2007。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
91. M. Wisłowska, M. Rok, B. Jaszczyk, K. Stȩpień，和M. Cicha，“类风湿性关节炎的血清瘦素”，国际风湿病第27卷第2期10，页947-954,2007。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
92. M.萨拉萨尔帕拉莫，M.冈萨雷斯蒂斯，L.冈萨雷斯-Lopez等人，“血清瘦素在类风湿关节炎患者的水平，”临床风湿病杂志CHINESS，卷。7，不。1，pp。57-59,2001。视图:谷歌学术搜索
93. M. Bokarewa，D.Bokarew，O. Hultgren和A.Tarkowski，“瘦蛋白消费中的类风湿性关节炎患者发炎的关节”，“风湿病年鉴第62期10，第952-956，2003。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
94. éToussirot, N. U. Nguyen, G. Dumoulin, F. Aubin, J. Cédoz, and D. Wendling, “Relationship between growth hormone-IGF-I-IGFBP-3 axis and serum leptin levels with bone mass and body composition in patients with rheumatoid arthritis,”风湿病学，卷。44，不。1，pp。120-125,2005。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
95. Y.H.H.SoLus，T.Sokka等，“adipocytokines与类风湿性关节炎中的射线摄影关节损伤有关，”关节炎和风湿病，第60卷，第2期第7页，1906-1914,2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
96. S. M. Olama，M.K.塞纳和M. Elarman，“类风湿性关节炎中的滑膜/血清瘦素比：与活动和侵蚀的关联”国际风湿病，第32卷，第2期3，第683-690页，2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
97. C. Gabay, M. G. Dreyer, N. Pellegrinelli, R. Chicheportiche，和C. A. Meier，“瘦素直接诱导人单核细胞中白细胞介素1受体拮抗剂的分泌”临床内分泌与代谢杂志，第86卷，第86期2，页783-791,2001。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
98. S.Cohen，E.Hurd，J.Cush等，“用Anakinra治疗一种重组人白细胞介素-1受体拮抗剂，与甲氨蝶呤组合：24周，多中心，随机的结果，双盲，安慰剂对照试验，“关节炎和风湿病，卷。46，没有。3，pp。614-624,2002。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
99. “类风湿性关节炎中的脂肪细胞因子、胰岛素抵抗和冠状动脉粥样硬化”，j.f. Solus等，关节炎和风湿病第62期5，pp。1259-1264，2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
100. L. Šenolt, D. Housa, Z. Vernerová等，“抵抗素在类风湿性关节炎滑膜组织、滑膜液和血清中的作用”，风湿病年鉴，卷。66，没有。4，pp。458-463，2007。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
101. R. Klaasen, M. M. J. Herenius, C. a . Wijbrandts等，“循环脂肪细胞因子的治疗特异性变化:类风湿关节炎的肿瘤坏死因子阻断和糖皮质激素治疗之间的比较，”风湿病年鉴，第71卷，第71期9，pp。1510-1516,2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
102. J. W. J. Bijlsma, F. Berenbaum，和F. P. J. G. Lafeber，“骨关节炎:临床实践相关的更新”，《柳叶刀》，卷。377，没有。9783，PP。2115-2126，2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
103. L. G. Alexopoulos，I. Youn，P. Bonaldo和F.Guilak，“Col6A1-Knokeout Mice的发育和骨关节炎变化：软骨围粒体型vi胶原蛋白类型的生物力学，”关节炎和风湿病，第60卷，第2期3，第771-779页，2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
104. D. Iliopoulos，K.N.Malizos和A.Tsezou，“瘦素的表观遗传调节会影响骨关节炎软骨细胞中的MMP-13表达：骨关节炎治疗干预的可能分子靶标，”风湿病年鉴，卷。66，没有。12，PP。1616-1621,2007。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
105. E.优素福，R. G. Nelissen，A.伊万-Facsinay等人，“体重或身体质量指数和手骨关节炎之间关联的系统评价”，风湿病年鉴，卷。69，没有。4，pp。761-765,2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
106. W. Hui，G. J. Literland，M.S.Elias等，“由关节白色脂肪组织产生的瘦素通过上调和激活基质金属蛋白酶的激活，诱导软骨降解”风湿病年鉴，第71卷，第71期3，页455-462,2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
107. J. Liang，J. Feng，W.K.K.Wu等人，“软骨细胞中的瘦素介导的细胞骨骼重塑通过RhoA /岩石途径发生，”骨科研究杂志，卷。29，不。3，pp。369-374，2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
108. T. M. Griffin, B. Fermor, J. L. Huebner等人，“饮食诱导的肥胖对小鼠骨关节炎的行为、生物力学和分子风险因素有不同的调节作用，”关节炎研究和治疗，卷。12，不。4，文章R130，2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
109. T. Simopoulou, K. N. Malizos, D. Iliopoulos等，“晚期和轻度受影响骨关节炎软骨瘦素和瘦素受体亚型(Ob-Rb) mRNA的差异表达;对软骨代谢的影响骨关节炎和软骨，卷。15，不。8，pp。872-883,2007。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
110. K. M.童，C.P。陈，K. C. Huang等人，“脂连蛋白通过ADIPOR1信号通路增加MMP-3表达在人类软骨细胞，”细胞生物化学杂志，卷。112，没有。5，PP。1431-1440,2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
111. E. H.康，Y. J.李，T. K. Kim等人，“脂连蛋白是在骨关节炎软骨的电位分解代谢介体，”关节炎研究和治疗，卷。12，不。6，第231条，2010年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
112. R. Lago, R. Gomez, M. Otero等人，“软骨稳态的新角色:脂联素诱导软骨细胞中的一氧化氮合酶II型和促炎细胞因子。”骨关节炎和软骨，第16卷，第5期。9，页1101-1109,2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
113. “脂联素在骨关节炎中保护作用的证据”，陈t.h.，陈l.h.，谢明善，c.p. Chang, d.t. Chou, and s.h. Tsai，“脂联素在骨关节炎中保护作用的证据”，Biochimica et Biophysicsica Acta年第1762卷第1期8, pp. 711-718, 2006。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
114. M. Gosset, F. Berenbaum, C. Salvat等，“内脂素/前b细胞集落增强因子在软骨细胞基质降解和前列腺素E2合成中的关键作用:对骨关节炎的可能影响，”关节炎和风湿病，第58卷，第2期5，PP。1399-1409,2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
115. R. R. Yammani和R. F. Loeser，“细胞外烟酰胺磷酰基转移酶（Nampt / Visfatin）抑制了人类关节软骨细胞中的胰岛素样生长因子-1信号和蛋白多糖合成”关节炎研究和治疗，卷。14，不。1，第23条，2012年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
116. J. H. Lee, T. Ort, K. Ma等，“创伤性关节损伤后抵抗素升高，导致基质降解和体外关节软骨炎症细胞因子释放，”骨关节炎和软骨，卷。17，不。5，pp。613-620，2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
117. I. R. Klein-Wieringa，M. Kloppenburg，Y.M. Bastiaansen-Jenniskens等人。“骨关节炎患者的初始脂肪乳垫具有炎症表型，”风湿病年鉴，第70卷，第2期5，第851-857页，2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
118. S. Clockaerts，Y.M. Bastiaansen-Jenniskens，C.Feijt等，“Introhapatellar脂肪垫的细胞因子产生可以通过白细胞介素1刺激β并被过氧化物酶体增殖物激活受体抑制α.受体激动剂”,风湿病年鉴，第71卷，第71期6，pp。1012-1018，2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
119. P. A.浆果，S. W.琼斯，F. M. Cicuttini，A. E. Wluka和R. A. MacIewicz，“血清脂肪因子之间的时间关系，在具有临床膝骨关节炎的群体骨和软骨周转，软骨体积损失的生物标记物，”关节炎和风湿病，卷。63，否。3，第700-707，2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
120. J.H.Ku，C.K. Lee，B. S. Joo等，“滑膜流体瘦素浓度与骨关节炎严重程度的相关”，“临床风湿病学第28卷第2期12，第1431-1435，2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
121. C. A.Karvonen-Gutierrez，S. D. Harlow，P.Mancuso，J.Jacobson，C.F.M. de Leon和B.Nan，“瘦素水平与射线生殖妇女队列中的射线摄影膝关节骨关节炎协会”，“关节炎护理和研究，第65卷，第5期6, pp. 936-944, 2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
122. S. Honsawek和M. Chayanupatkul，“血浆和滑膜液脂联素与膝关节骨关节炎严重程度的相关性”，医学研究档案号，第41卷。8，页593-598,2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
123. E. Yusuf，A.Ioan-Facsinay，J.Bijsterbosch等，“瘦素，脂联素和抵抗素之间的关联和手骨关节炎的长期进展”，风湿病年鉴，第70卷，第2期7，第1282-1284页，2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
124. M. Filková， M. Lisková， H. Hulejová等，“与非腐蚀性骨关节炎相比，腐蚀性骨关节炎女性患者血清脂联素水平升高”。风湿病年鉴第68卷第2期2，页295-296,2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
125. A. Koskinen, S. Juslin, R. Nieminen, T. Moilanen, K. Vuolteenaho，和E. Moilanen，“脂联素与骨关节炎软骨降解标记物相关，并通过丝裂原激活蛋白激酶途径诱导促炎和分解因子的产生。”关节炎研究和治疗，第13卷，第2期第6条R184条，2011年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
126. J. Y.Choe，J.Bae，H. Y.Jung，S. H. Park，H. J. Lee和S. K.Kim，“血清抵抗素水平与手中骨关节炎的射线照相变化有关：横断面研究”联合骨脊柱，卷。79，没有。2，pp。160-165,2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
127. T. N. de Boer, W. E. van Spil, A. M. Huisman等，“骨性关节炎中的血清脂肪因子，与对照组的比较以及与滑膜炎症和软骨损伤局部参数的关系”，骨关节炎和软骨，第20卷，第2期。8，第846-853页，2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2013 Rossana Scrivo等。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。