文摘
在呼吸系统疾病,有多种炎性蛋白的表达增加呼吸道,包括细胞因子、趋化因子、粘附分子。趋化因子,调节炎症和免疫细胞分化。此外,许多已知的炎症的目标蛋白质,如矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9)、细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1),血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1) cyclooxygenase-2 (cox - 2)和胞质磷脂酶A2(cPLA2),与气道和肺部炎症,以应对各种各样的刺激。伤害地环境刺激可以通过航空公司或进入肺肺和系统性的发行量。响应的时间进程和强度由居民和循环细胞可能受到各种炎症信号,包括Src家族激酶(SFKs)、蛋白激酶C (PKC),生长因子酪氨酸激酶受体,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH) /活性氧(ROS), PI3K / Akt, MAPKs,核factor-kappa (NF - BκB),激活蛋白1 (AP-1),和其他信号分子。这些信号分子调节关键炎症信号转导途径和目标蛋白参与气道和肺部炎症。在这里,我们讨论的机制参与炎症的表达目标蛋白质与呼吸道疾病有关。知识炎症机制的监管可能导致抗炎药物的药理操纵的呼吸道疾病。
1。介绍
炎症是细胞和组织损伤的保护性反应/受伤。这个过程的目的是破坏和消除有害的代理和受伤的组织,从而促进组织修复。当这种有益的反应发生在一个不受控制的方式,结果是过度的细胞/组织损伤,导致慢性炎症和破坏正常组织(1]。此外,炎症气道和肺部疾病,如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是慢性炎症。许多已知的炎症的目标蛋白质,如矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9)、细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1),血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1) cyclooxygenase-2 (cox - 2)和胞质磷脂酶A2(cPLA2),与各种刺激引起的炎症信号通路相关,包括肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-),interleukin-1β(il - 1β)、腺苷′三磷酸腺苷(ATP)、香烟烟雾提取物(CSE) lipoteichoic酸(LTA)和脂多糖(LPS) [2- - - - - -6]。气道平滑肌被认为是一个end-response效应调节地区差异通风通过收缩,以应对各种促炎介质和外源性物质释放在稳态或病理条件下,如哮喘(7]。肺细胞,特别是肺泡上皮II型细胞,易受氧化剂的有害影响。它已经表明,肺细胞释放炎症介质和细胞因子/趋化因子,如il - 1β,il - 6、引发和TNF -在氧化应激反应8]。此外,SFKs PKC,生长因子酪氨酸激酶受体,NADPH氧化酶/ ROS, PI3K / Akt,和MAPKs组件对细胞外刺激信号级联反应,通过转录因子基因的靶向等NF -κB和AP-1,导致炎症基因表达的调制8]。因此,本文将重点讨论一些基本方面的炎症信号调控和总结现有知识的存在和功能角色这些炎症信号分子在呼吸系统,及其提出参与目标蛋白表达炎性反应促炎介质在气道和肺部炎症。药理干预将讨论防止inflammation-induced气道和肺部疾病。
2。炎症性目标蛋白质和呼吸道疾病
2.1。附着力分子
细胞粘附分子在炎症反应起着重要的作用。白细胞不断循环全身为了接触到组织内抗原隔离。进入组织,循环血液中的白细胞迁移,在血管内皮细胞和组织(9]。最初在这个迁移,白细胞与内皮细胞粘附分子通过低亲和力。低亲和力粘附结合血液流动的力量导致内皮细胞的白细胞。随后,粘附分子亲和力是调节和白细胞坚决坚持内皮9]。最后,绑定白细胞和内皮细胞之间的迁移到组织。VCAM-1是诱导细胞免疫球蛋白超基因家族的跨膜糖蛋白表达在一些细胞类型和扮演重要的角色在许多炎症和免疫反应10]。它最初是被作为粘附分子诱导内皮细胞的促炎细胞因子或有限合伙人11,12]。在正常流程,VCAM-1在开发过程中是非常重要的因为VCAM-1剔除是胚胎致死。在发病机理,VCAM-1表达诱导内皮细胞在炎症性肠病,动脉粥样硬化,感染,哮喘反应(13- - - - - -15]。Upregulation VCAM-1表达cytokine-triggered血管内皮细胞增强中性粒细胞的有针对性的轮回没有血管的炎症(空间10]。在航空公司,到黏膜下层和气道腔,循环首先必须招募中性粒细胞在血管内皮(16),然后通过间隙迁移矩阵在气道上皮细胞相互作用。哮喘的发病机制,嗜酸性粒细胞迁移到肺VCAM-1依赖(17]。积累可以影响航空公司内的炎症细胞在气道上皮细胞粘附分子的表达。因此,类似的流程控制中性粒细胞粘附肺气道居民细胞可能发生和导致破坏这些细胞在炎症反应的哮喘(18]。这个事件的发展是至关重要的炎症和过敏是由粘附分子和细胞因子(19]。ICAM-1是内皮,leukocyte-associated著称的跨膜蛋白的重要性在稳定和信息交互和促进白细胞内皮轮回(20.]。最近,ICAM-1特点是作为人类鼻病毒的细胞进入的网站(21]。因为这些协会与免疫反应,许多研究人员猜测,ICAM-1可以在信号转导功能。早期的研究表明,ICAM-1基因高表达在慢性阻塞性肺病患者的肺成纤维细胞(22]。此外,阻塞肺ICAM-1表达改善在建立食源性胰腺炎肺损伤23]。因此,粘附分子起着关键的作用在调节炎症在呼吸系统疾病(图1)。
2.2。胞质磷脂酶
有三种形式的解放军2在哺乳动物细胞(24]。中国人民解放军的第一课2秘书是解放军2(sPLA2)表示在不同的细胞类型(25),它没有偏爱AAsn2的位置,需要毫克分子数量的Ca2 +活动和巯基减少敏感药物,如二硫苏糖醇(德勤)和耐热或酸性条件25]。解放军的二等2是calcium-independent解放军2(iPLA2),不需要Ca2 +催化活性。iPLA2喜欢缩醛磷脂基质和似乎没有偏爱的类型的脂肪酸sn2位置[26]。第三类是小说,高分子量(85 kDa)胞质解放军2(cPLA2)。cPLA2酶催化的水解sn2膜glycerophospholipids的位置,导致自由脂肪酸和溶血磷脂的生产。这个反应是特别重要的,如果酯化脂肪酸是花生四烯酸(AA) (24),由下游代谢酶转换各种生物活性亲脂性的化合物称为二十烷类,包括前列腺素(后卫)和白细胞三烯(LTs) [24]。中国人民解放军2可能是初始和病原反应酶的转换。cPLA的增加2激活和表达外部刺激后,包括促炎细胞因子,生长因子,和微生物毒素,通常是在多个系统(27]。cPLA的含义2在证实了炎性疾病cPLA气道过敏性反应2基因敲除小鼠在野生型小鼠相比明显下降(28]。此外,cPLA2缺乏的老鼠提供了最明确的证据cPLA的核心作用2在类二十烷酸(29日)以及一些炎症性疾病的发病机制,如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)由于细菌性败血症30.,31日]。这些研究已经证明,有一个减少支气管腔和肺泡增厚控制老鼠cPLA明显缺席2基因敲除小鼠。这一结果也出现在5-lipoxygenase (LO)与PGD敲除老鼠和老鼠2受体缺陷(32]。因此,cPLA2似乎作为至关重要的上游生产的监管机构类花生酸在过敏性炎症和气道阻力与哮喘(图的过程1)。cPLA的抑制2介导途径也可能提供一个治疗气道和肺损伤的方法。
2.3。Cyclooxygenase-2
考克斯代谢物有不同影响肺部和已知修改气道语气以及炎症反应(3]。三种亚型的考克斯已确定(24]。COX-1表达在大多数组织起来从而被认为是“管家”同种型生产动力维护所需的正常细胞和器官的功能。相比之下,cox - 2主要是诱导同种型的表达式可以调节许多细胞类型的细胞因子,有丝分裂原,内毒素(3,4]。炎症组织中高度表达,认为生产动力参与炎症过程(33]。cox - 2在其启动子转录调控序列有多个地区,包括塔塔盒子,NF-IL6主题,两个AP-2网站,三个Sp1网站,两个NF -κB站点,CRE主题,E-box [34]。cox - 2基因表达可以诱导多种细胞因子和生长因子,通过激活的转录调控蛋白作用于这些启动子区域35]。因此,COX - 2似乎主要考克斯控制铂族元素2合成在炎症反应(图1)。考克斯影响广泛,极其复杂;然而,COX-1与cox - 2基因敲除小鼠的研究揭示有时重叠,不是完全可预测的角色这两个酶(24]。前列腺素类的水平在支气管肺泡灌洗液中增加哮喘,和一些研究发现增强COX-1和cox - 2的表达在哮喘患者的气道36,37]。一个最近的研究兴趣重燃的作用的前列腺素类过敏性气道疾病。此外,cox - 2的表达蛋白质引起的乳杆菌GG (LGG)、内毒素和lipoteichoic酸(LTA) T84上皮细胞(38]。COX-3 mRNA转录的存在,大约5.2 kb大小,随后证实在人类细胞;COX-3在大脑皮层和心脏组织的最高浓度24]。的规定COX-3转录COX-1似乎是相同的。COX-3类似COX-1和cox - 2的结构和酶功能。然而,基因内区1的保留在COX-3似乎缓慢COX-1和cox - 2酶活性的比较。因此,抑制COX-2-mediated炎症通路可能会提供一个治疗呼吸道疾病的方法。
2.4。矩阵Metalloproteinase-9
基质金属蛋白酶蛋白水解酶,能够降解细胞外基质(ECM)成分,因此,在细胞迁移和组织重塑中发挥作用。此外,他们可以拼接,激活细胞因子和趋化因子,从而影响招聘和炎症细胞的功能(39]。到目前为止,已确定24基质金属蛋白酶在哺乳动物;基质细胞来源包括炎症,上皮细胞。基质金属蛋白酶是固定在细胞表面,而其他人则分泌到细胞外空间。他们被释放和不活跃的酶原被激活n端结构域的蛋白水解乳沟。大多数基质金属蛋白酶是持续分泌一旦他们成为翻译40]。在白明胶酶亚科的基质金属蛋白酶(MMP-2和MMP-9),催化域包括锌2 +纤连蛋白的结合位点也包含重复主题允许绑定明胶的能力,他们的主要底物。哮喘患者有gelatinolytic活动增加与MMP-2 MMP-9和更高水平的组织抑制剂metalloproteinase-1 (TIMP-1;天然的基质金属蛋白酶抑制剂)在他们的痰41]。的激活形式MMP-9 (85 kDa)被发现在60%的哮喘患者的痰,但对照组的缺席。虽然不如pro-MMP-9经常检测(pro-MMPs催化地活动,被激活的活跃裂开后MMP prodomain), pro-MMP-2 (72 kDa)也发现更频繁地在哮喘患者(50%)高于对照组(5%)。此外,慢性阻塞性肺病患者痰gelatinolytic活动增加与MMP-2和MMP-9 [41]。与肺气肿,吸烟者MMP-8和MMP-9水平在支气管肺泡灌洗(BAL)流体明显高于吸烟者没有肺气肿(42]。在体外培养的人类细胞和A549细胞气道平滑,TNF -α和il - 1β诱导MMP-9表达和细胞迁移2,43,44)通过多种信号通路,如PKC、MAPKs, NF -κB, AP-1。因此,基质金属蛋白酶及其抑制剂(TIMPs)在生理过程发挥多种功能和交互与其他介质调节炎症过程,细胞行为,和血管生成。这些介质涉及许多复杂的循环的相互交互呈现监管过程中基质金属蛋白酶的作用的理解困难。在许多呼吸道疾病,基质金属蛋白酶是过表达或oversecreted导致生理稳态过程的管制和ECM降解和瓦解(图1)。
3所示。炎症信号参与呼吸道疾病
3.1。蛋白质激酶C
PKCs是重要的在许多肺部细胞反应,包括渗透、收缩,迁移,肥大、增殖,凋亡和分泌45]。PKC是一种丝氨酸/苏氨酸激酶家族,其特征是至少11个不同的同形像。PKC的同形像受到不同钙、甘油二酯、磷脂和不同结构、表达、细胞内定位、底物利用率,和激活机制45]。PKC同形像被分为三组:古典小说,非典型。这个细分是基于结构和功能差异C1-C4守恒的域。经典的PKCα,PKCβI / II, PKC同形像统计图是和甘油二酯的依赖46]。这部小说PKC,PKC,PKC,PKC,PKC同形像统计图包含缺乏C2域绑定的能力,但仍保留功能性C1A和C1B域可以绑定内生甘油二酯和外生佛波醇酯(47]。非典型PKCι,PKC,PKC同形像缺乏功能性C2域和包含一个C1领域缺乏甘油二酯和佛波醇酯结合的能力。因此,非典型PKC激活的机制同形像既和甘油二酯的独立。PKC和PKC已经涉及信号通过脂质代谢产物包括磷脂酰肌醇3 -磷酸(47]。此外,PKCs信号很重要中间体在慢性呼吸道疾病,如哮喘和慢性阻塞性肺病。PKCs一直参与气道炎症、支气管痉挛和粘液生产(46]。居民气道上皮细胞产生促炎介质PKC的监管下δ(48]。增加PKCδ活动增加NF -κB-dependent促炎细胞因子生成人类呼吸道上皮细胞,而主导- PKC的表达δ变异有抑制的效果。人类气管平滑肌细胞PKCα,β我,δ,ε,μ,γ,胞质和吗β二世在膜基底条件下49]。促炎神经肽缓激肽(BK)导致激活PKCα,β我,δ,ε当应用于气道平滑肌细胞。汉堡王也诱发cox - 2蛋白表达和铂族元素2积累在人类通过PKC气道平滑肌细胞ε端依赖信号。PKCα增加COPD患者的肺和被认为是重要的在气道平滑肌细胞肥大和增生(46]。PKC活动也增加了人类气道平滑肌细胞增殖。另一方面,PKC是重要的中介通过磷酸化的cPLA促炎细胞因子的影响2导致AA的释放与后续生产生物活性的磷脂类花生酸激活细胞(50]。PKC是人类肺间质成纤维细胞纤维化的主要监管机构。至少有三个PKCs在间质成纤维细胞表达,包括PKCα,δ,ε(46]。激活PKCα导致通过细胞外胶原蛋白表达降低signal-regulated激酶激酶(MEK / ERK信号级联,反对PKC的响应ε(51]。选择PKCs LPS激活,导致生产的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α,伊尔-β,il - 6 (52]。此外,凝血酶引起的增加胞质(Ca2 +)和激活选定的PKCs的53]。肿瘤坏死因子-α已被证明通过PKC诱导MMP-9表达吗α端依赖途径在A549细胞(2]。综上所述,这些研究表明,PKCs发挥重要作用在调节炎症和呼吸道疾病(图2)。因为多个信号通路导致肺癌的关键细胞反应重要的生物学治疗策略针对PKCs可能更有效的添加剂如果加上其他通路的抑制剂或协同效应。调节PKC活性的机制,包括与isozyme-specific绑定蛋白磷酸化和互动,也是呼吸道疾病的潜在治疗靶点。
3.2。NADPH氧化酶/ ROS
ROS是正常的细胞代谢的产物,是已知的作为第二信使。在生理条件下,活性氧参与维持细胞“氧化还原内稳态”保护细胞免受氧化应激。此外,调节细胞的氧化还原状态是重要的激活,生存能力,扩散和器官功能。然而,生产过剩的活性氧,经常由于过度刺激NADPH减少了促炎细胞因子或线粒体电子传递链和黄嘌呤氧化酶,导致氧化应激。氧化应激是一个有害的过程,导致气道和肺损伤,因此一些呼吸道炎症/伤害(8]。ROS是细胞生成的从几个来源,包括线粒体呼吸、细胞色素P450, NADPH氧化酶系统,和黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶(54]。然而,主要的ROS生成是NADPH氧化酶,膜结合酶多组分复杂,存在于吞噬细胞以及nonphagocytic细胞(55]。产生的ROS NADPH氧化酶有两个主要的角色。首先,NADPH氧化酶产生的超氧化物2需要呼吸爆发发生在吞噬细胞,导致微生物死亡。NADPH氧化酶的第二个角色是与监管相关的细胞信号(55]。ROS源自NADPH氧化酶可以具体和可逆地与蛋白质反应,改变他们的活动,本地化和半衰期(8]。通过组装和激活激活吞噬细胞产生活性氧的NADPH氧化酶复杂,包括膜相关flavocytochrome b558年(gp91phox),第22位phox和各种胞质代数余子式(p47phox,p67phox,p40phox,GTPase Rac1)和协调跨膜电子转移的主要细胞电子供体,NADPH,减少分子对超氧化物阴离子和过氧化氢(54]。同系物的NADPH氧化酶的主要业务结束,gp91phox,被发现,目前已知哺乳动物系统包含七个NADPH氧化酶同源染色体,组成NADPH氧化酶1 - 5 (NADPH氧化酶2 gp91的新名称phox)和两个大的双重氧化酶类,DUOX1 DUOX2,广泛表达于多种细胞类型调解各种各样的生物功能,如细胞有丝分裂、分化、迁移、和免疫调节56]。在在体外研究,利用巨噬细胞、肺泡和支气管上皮细胞,ROS已被证明炎症介质诱导的基因表达,如il - 1、TNF -α(57,58]。哮喘患者证明增加活性氧的生成,如超氧化物阴离子、过氧化氢和羟基自由基。增加活性氧的生产已经证明了许多类型的细胞在哮喘、肺内包括巨噬细胞、抗原呈递细胞(apc),中性粒细胞,嗜酸性粒细胞(59]。过度生产活性氧与气道高反应性的程度,量化的乙酰甲胆碱的挑战。此外,氧化应激也有助于proteinase-antiproteinase失衡,通过灭活antiproteinases,等1-antitrypsin和分泌白细胞蛋白酶抑制剂,通过激活蛋白酶,如基质金属蛋白酶(8]。另一方面,氧化剂也促进炎症通过激活NF -κB或AP-1,协调多个炎症基因的表达承认在慢性阻塞性肺病很重要,如肿瘤坏死因子-α。最近,吞噬NADPH oxidase-ROS信号已被证明在促进肿瘤坏死因子-扮演关键角色α全身,NF -κB-dependent急性炎症反应和组织损伤特别是在肺部,由优惠白细胞浸润的影响(8]。因此,氧化应激在炎症反应中起着至关重要的作用在气道和肺部疾病通过upregulation redox-sensitive转录因子(如AP-1或NF -κB),从而促炎基因(如MMP-9 VCAM-1 ICAM-1, cox - 2,或cPLA2)表达式。炎症本身导致氧化应激在气道和肺。综上所述,NADPH氧化酶/ ROS在开发过程中发挥关键作用的气道和肺部疾病(图2)。
3.3。PI3K / Akt
PI3K家庭中央信号元素在不同的细胞功能,包括生长、增殖、迁移,和生存。因此,理解的PI3K的失调已经涉及的感应和/或发展各种各样的疾病,包括呼吸道,包括哮喘、癌症(60]。pi3k分成三类根据theirstructure和脂质底物特异性61年]。最广泛的调查是我pi3k的类。I型pi3k被激活的细胞表面受体,如生长因子、胰岛素,G-protein-coupled受体(GPCRs)。二类pi3k组成α,β,γ亚型,具有C2的存在域的C末端。他们主要使用磷脂酰肌醇,磷脂酰肌醇4-phosphate(π(4)P)为基质。第三类pi3k只使用磷脂酰肌醇作为衬底。类我pi3k IBPI3Ks进一步分为类IA和类。从结构上讲,pi3k IA存在heterodimeric复合物的催化p110亚基(指定为α,β,或γ)是与一个特定的调节亚基(指定为p85、过去和p50) (61年]。重要的是,PI3K IA的下游信号受体酪氨酸激酶和Ras。PI3K IB包括p110单一类γ催化亚基复合体p101管理单元和信号下游GPCRs和Ras激活从GPCRs子单元,比如趋化因子受体(61年]。尽管选择性限制,这两个商用PI3K抑制剂,渥曼青霉素和LY294002,对我们理解大大促进了PI3K在肺部炎症的生物作用62年]。此外,先前的研究表明,气管内的管理LY294002显著降低卵白蛋白——(卵子)诱导总细胞数目的增加,嗜酸性粒细胞计数,和IL-5 IL-13, CCL11 BAL流体(eotaxin)水平和显著抑制OVA-induced组织嗜酸性粒细胞和气道粘液生产(63年]。本研究证实,LY294002明显减毒OVA-induced丝氨酸的磷酸化Akt, PI3K的直接下游底物。此外,其他研究也显示,LY294002和渥曼青霉素气道嗜酸性减弱炎症反应和小鼠哮喘模型气道高反应64年]。因此,抑制PI3K表示有潜在治疗哮喘气道炎症的治疗。另一方面,ROS感应伴随着PI3K的激活。LY294002显示减少chemokine-induced在吞噬细胞活性氧生成,由研究进一步证实了使用PI3K基因敲除小鼠(62年]。也报道,血清撤军(SW)杀害人类U937血细胞通过提高细胞ROS水平,通过PI3K发生激活(65年]。因此,PI3K家庭扮演一个重要角色在不同的气道和肺部炎症(图2)。此外,PI3K / Akt抑制剂可能被证明是有用的新的治疗方法治疗呼吸道疾病。
3.4。Src家庭激酶
SFKs信号酶,一直是公认的调节重要的细胞过程,如增殖、生存、迁移和转移(8]。Src蛋白质酪氨酸激酶(PTK)家庭分为nonreceptor酪氨酸激酶,由九个成员。Src,菲英岛,是的,Yrk广泛表达,而黑色、Fgr, Hck, Lck,林恩表示更受限制的模式(66年]。到目前为止,Yrk被发现只有在鸡(66年]。Src PTK家庭成员被激活,以应对各种细胞表面受体的刺激,如酪氨酸激酶受体整合素受体,和G protein-coupledreceptors和细胞应激(66年]。Src ptk还可以调节这些受体的功能活动。此外,我们报道,TNF -或il - 1β通过c-Src-dependent诱发VCAM-1和ICAM-1表达途径在人类气管平滑肌细胞(8]。此外,c - src已被证明对cox - 2 /铂族元素2通过NADPH氧化酶/ ROS [/ IL-6-dependent气道炎症67年]。在人类的肺上皮细胞,除了激活NF -κ通过TRAF2 B-inducing激酶(尼克),TNF -可以通过PKC激活c - src。系统性的这些使用特定小分子激酶抑制剂抑制Src ptk (PP2或su - 6656)显著减毒LPS-induced肺损伤和毛细血管通透性,减少LPS-dependent肺癌和血清细胞因子和趋化因子水平(68年]。因此,Src家庭ptk在炎症反应中的作用是一个正在崛起的研究领域(图2)。然而,小化学抑制剂的应用有效,特别是块Src ptk可能有很大的临床意义气道和肺部疾病与炎症反应的潜在机制。
3.5。增长因素酪氨酸激酶受体
细胞表面受体酪氨酸激酶的发展中扮演关键的角色,组织修复,正常的细胞内稳态。这些受体的异常表达或信号模式也与各种疾病的进展,包括哮喘。两个主要的酪氨酸激酶受体家族,表皮生长因子受体(EGFR)和血小板源生长因子受体(PDGFR)家庭,收到了极大的关注,但作为呼吸道疾病的潜在治疗靶点,这些受体已被证明在慢性组织重塑扮演关键角色哮喘、支气管炎,和肺纤维化。表皮生长因子受体系统潜在上皮细胞和间质细胞(成纤维细胞、myofibroblasts和平滑肌细胞)驱动许多表型变化在这些肺疾病的进展,包括间质细胞增生、分化、和ECM生产。PDGFR系统,主要定位于间充质细胞,对细胞生存能传感信号,增长,趋化性。产生的各种各样的表皮生长因子受体和PDGFR配体气道上皮或相邻的间充质细胞允许亲密epithelial-mesenchymal细胞通讯。在人类中,气道上皮细胞表达表皮生长因子受体配体结构上,包括EGF、TGF -α,amphiregulin HB-EGF heregulin, betacellulin。表达式的表皮生长因子受体配体也被调查的疾病,如慢性阻塞性肺病、哮喘。Kohri等人发现铜绿假单胞菌浮在表面的细菌引起人类呼吸道上皮细胞粘蛋白生产(NCI-H292)通过表皮生长因子受体激活(69年]。多个研究也报道,刺激呼吸道上皮细胞的LPS诱导的分泌引发涉及TLR4通过细胞级联/骨髓分化主要响应基因(MyD) 88 / NF -κB-dependent通路(70年]。此外,ROS刺激PDGFR通过c - src家族激酶激活(8]。有越来越多的证据表明PKC-dependent p47磷酸化phox对PDGF-stimulated ROS生成至关重要,这是重要的PDGF-induced MAPKs激活(8]。综上所述,这些研究表明,生长因子受体酪氨酸激酶可能也起着关键的作用在调节炎症基因的表达(图2)。
3.6。增殖作用蛋白质激酶
MAPKs由神经递质信号模块激活的重要组成部分,细胞因子和生长因子,以及化学和机械压力。气道,这些外部信号产生急性反应修改平滑肌收缩,也可能引起慢性反应修改气道结构(71年]。两个急性和慢性气道重塑事件源于多种基因编码蛋白的表达改变介质的信息信号,ECM重塑,细胞周期控制和胞内信号通路(72年]。在哺乳动物中,三组MAPKs已确定:细胞外signal-regulated蛋白激酶(erk) c-Jun NH2终端激酶(物),和p38 MAPK。ERK激活不同的刺激,包括生长因子和细胞因子(73年]。p38 MAPK是激活细胞压力,包括紫外线辐射,有限合伙人,生长因子和细胞因子。物是由许多相同的刺激激活,激活p38 MAPK,如细胞压力和大量的细胞因子。因此,抑制MAPKs活动通过药物或基因方法块过敏炎症的航空公司。此外,哮喘病人显示增加了磷(p)的兵,疣状p-p38 MAPK,和p-JNK72年]。p-ERK染色观察尤其在气道上皮细胞和平滑肌细胞。p38 MAPK的磷酸化作用主要是观察到柱状上皮的基底层。很可能p38 MAPK驱动基础代谢过程对于这个特定的细胞类型。之间有显著相关性的临床严重程度哮喘和免疫染色强度p-ERK和p-p38 MAPK和p-ERK和组织嗜酸性粒细胞,中性粒细胞的数量之间的航空公司。p-JNK主要彩色气道平滑肌细胞。p38 MAPK的早期研究表明,il - 1β和肿瘤坏死因子-激活p38 MAPK在单核细胞(74年]。此外,抑制p38 MAPK通路显示其通过抑制il - 1来发挥抗炎作用β、il - 6和TNF -表达式[75年]。在气道平滑肌细胞,有确凿的证据,ERK和p38 MAPK途径促进il - 1β全身的cox - 2表达和铂族元素2合成(76年,77年]。慢性肺部炎症的小鼠模型(过敏性炎症),显著抑制肿瘤坏死因子-il - 4, IL-13和咆哮(监管在激活正常t细胞表达和分泌)在观察肺匀浆物抑制剂,SP600125 [78年]。此外,我们还发现,英国网球协会或il - 1β可能诱发cPLA2、cox - 2或MMP-9人类气管平滑肌细胞或A549细胞(3,44]。因此,MAPKs发挥重要作用在调节气道和肺部炎症(图2)。
3.7。NF -κB
NF -κB是视为一个主调节器的炎症反应,因为它在进化中扮演着重要的角色以及炎症的决议阶段。NF -κB控制广泛的生物效应,从免疫和应激反应细胞命运决定如增殖、分化、肿瘤发生、细胞凋亡和组织重构(8]。NF -κB通常存在的heterodimeric复杂p50和p65 / RelA子单元。如果细胞,NF -κB是在细胞质中发现作为一个不活跃的non-DNA-binding形式,与蛋白质抑制剂抑制有关κ(我κB)面具核易位的信号,因此可以防止NF -κB进入细胞核。在各种NF -细胞刺激κB诱发者,我κBα迅速在两个丝氨酸残基磷酸化,泛素化的蛋白抑制剂的目标E3 ubiquitin-ligases (E3RSI吗κB)和随后的26 s蛋白酶体降解[79年]。发布了NF -κB二聚体可以易位到细胞核绑定并激活靶基因的高亲和力κB在启动子元素。NF -κB是由许多细胞外刺激激活,包括肿瘤坏死因子等细胞因子-α和il - 1β、病毒和环境颗粒物(pm10)和氧化应激(8]。外生H2O2也激活NF -κB在ROS-induced急性肺损伤的小鼠模型。场外交易管理(L-2-oxothiazolidine-4-carboxylate)导致显著减少NF -κB易位的核和表达粘附分子,趋化因子和细胞因子(80年]。先前的研究表明,NF -κB迅速激活发生在卵白蛋白(OVA)模型的过敏性呼吸道疾病和NF -κB激活主要发生在进行航空的上皮细胞,增强与mRNA的表达NF -κB-regulated趋化因子基因,包括MIP-2和eotaxin [81年]。一种新的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(白)已被证明表达下调TNF -全身的细胞粘附分子的表达,抑制NF -κB激活人类肺上皮细胞(82年]。最近,我们也证明了过度HO-1防止TNF -α介导气道炎症的差别,对这些TNFR1-dependent氧化应激和NF -κB激活(83年]。综上所述,这些结果表明NF -κB在调解中扮演着重要角色在气道炎症蛋白质的表达和肺部炎症和损伤(图2)。
3.8。AP-1
AP-1转录因子通常由小君的组合(c-Jun,小君B,小君D)和安全系数蛋白质(c-Fos,安全系数B, Fra-1 Fra-2),它绑定到目标基因的启动子。发现负责各种基因的转录激活,激活佛波醇酯(PMA)等通过激活PKC [84年]。AP-1可能通过激活PKC和各种细胞因子,包括TNF -α和il - 1β通过几种类型的PTK MAPKs,自己激活细胞内激酶的级联85年]。某些信号迅速增加安全系数基因的转录,导致增加安全系数的合成蛋白质。其他信号导致激活使磷酸化的激酶c-Jun,导致增加激活。特定的小君和安全系数激酶现在承认,监管可能发挥关键作用的细胞细胞因子信号的响应能力。最近的研究表明,sirtuin蛋白1 (SIRT1)直接与c-Jun互动和压抑AP-1的转录活性,从而减少MMP-9表达式(86年]。最近,据报道,SIRT1减少c-Fos / c-Jun乙酰化作用引起的p300和抑制转录活动AP-1和随后的cox - 2表达和铂族元素2一代(87年]。因此,AP-1可能发挥重要作用在调解各种炎性蛋白的表达。有证据表明增加表达c-Fos在哮喘气道上皮细胞(88年),和许多与哮喘有关的刺激,激活NF -κB也会激活AP-1。因此,AP-1呼吸道疾病(图也是一个关键因素2)。
4所示。治疗的影响
激酶途径已经成为公认的关键细胞信号传感器,和几个蛋白激酶抑制剂在治疗呼吸系统疾病的发展。pyridinylimidazole化合物,以SB203580最初准备炎性细胞因子合成抑制剂,随后被发现是p38的选择性抑制剂α和βMAPK [89年]。SB203580抑制p38 MAPK的催化活性竞争绑定在ATP的口袋里。这些药物抑制许多炎性细胞因子、趋化因子和炎症酶(89年]。SB203580减弱BAL TNF -α生产在卵白蛋白挑战哮喘大鼠模型(90年)和SB2439063减少嗜中性和中介表达在COPD大鼠模型(91年]。此外,最近的研究还表明,在急性和慢性哮喘动物模型,SP600125(物抑制剂)减少BAL积累嗜酸性粒细胞和淋巴细胞,细胞因子释放,血清IgE生产,平滑肌增殖后反复过敏原接触(92年]。气管内的管理LY294002 OVA-induced增加总细胞数减少、嗜酸性粒细胞计数,和IL-5 IL-13, CCL11 BAL流体和(eotaxin)水平显著抑制OVA-induced组织嗜酸性粒细胞和气道粘液生产(63年]。使用特定抑制剂抑制SFKs Src ptk (PP2或su - 6656)减毒LPS-induced肺损伤和毛细血管通透性,减少LPS-dependent肺癌和血清细胞因子和趋化因子水平(68年]。
RNAi sequence-specific的过程,通过小干扰RNA /转录基因沉默(siRNA)。RNAi是一个流行的控制基因表达的方法,一个潜在的药物发展的一些疾病,如各种类型的癌症和病毒感染。基因治疗哮喘已经被开发出来,并在动物模型证明了有前景的结果(93年]。最近的进展提供核呼吸系统也提高了治疗哮喘的RNAi的可行性。IL-5一直建议参与气道高反应性的发展。黄等人表示,核与IL-5减少气道嗜酸性粒细胞和高反应性(93年]。上下文中的过敏免疫反应,激活STAT6 Th2-mediated IgE生产与发展至关重要的气道炎症和代94年]。此外,STAT6 siRNA已表现出抑制小鼠过敏性气道炎症和代(94年]。
炎症气道和肺部疾病的特点是慢性炎症和氧化/抗氧化失衡,细胞损伤的主要原因/受伤。众多研究表明茶多酚的有效性在限制慢性疾病的进展。这是可能发生的,至少在某种程度上,因为这些分子的抗氧化能力,扩展了可用性的羟基和共轭双键的存在。白藜芦醇报道提高抗氧化能力,减少各种氧化应激的标记8]。最近,李等人表明,白藜芦醇抑制NF -的激活κ肿瘤坏死因子- B (p65)αPMA和减少ATP-induced黏液分泌物培养主要鼠气管上皮(名胜)细胞表面(95年]。另一方面,药物不良反应(3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one),小说游离基清除剂保护神经元通过减少内皮损伤和改善脑缺血造成的神经损害。治疗药物不良反应减少间质水肿和炎症细胞浸润以及阻止肺纤维化的过程(8]。此外,报告的临床效益在气道和肺部疾病增加饮食中抗氧化剂维生素C和E和其他各有不同。盛田昭夫等人表明,维生素E治疗肺伤害很大程度上阻止了之前增加渗透率指数和温和派肺淋巴流量的增加,增加了PaO2/ FiO2比,改善峰和暂停气道压力增加,并减少血浆共轭二烯烃和硝基酪氨酸(96年]。Erdosteine是硫醇氧化mucoactive属性和能力减少细菌的粘合度。介绍了这种化合物作为治疗慢性气道黏液溶解的代理和肺部疾病。Erdosteine打破了二硫键的粘液糖蛋白,影响粘液的物理性质,从而导致增加咳嗽间隙(97年]。此外,erdosteine据报道有抗氧化,抗炎,抗菌活性(97年]。黑人等人表明erdosteine 600毫克/天的剂量被证明是有效的在外周血显著降低ROS水平稳定的慢性阻塞性肺病患者目前的吸烟者,以及减少水平的一些趋化现象的促炎细胞因子(il - 6和引发)在支气管分泌物(98年]。
最近,格林和Gaughan代表新的治疗靶点和药物目标特定的小分子核糖核酸(microrna)和可能的潜在治疗哮喘(99年]。microrna是影响蛋白质合成的监管rna (99年]。已经有许多研究领域的microrna的涉及到特定的microrna在哮喘的病理生理学。例如,研究使用小鼠模型已经确定microrna在应对改变过敏原的挑战。某些microrna参与IL-13和TH2反应的规定,哮喘反应的关键部件,已经被证明是适合调制pre-miRs和anti-miRs。其他的研究已经确定了microrna与支气管平滑肌高反应性和增殖。因此,发展miRNA-based药物治疗哮喘的肺部表现可以产生具有新特性的治疗有潜在的治疗都与这种疾病相关的炎症和高反应性。
5。结论
有越来越多的证据表明,炎症蛋白质,如VCAM-1 ICAM-1 cPLA2、cox - 2和MMP-9参与呼吸道疾病的发病机制,如哮喘和慢性阻塞性肺病(图3)。此外,各种炎症信号通路,包括PKCs, NADPH氧化酶/ ROS,表皮生长因子受体,PDGFR, c - src, PI3K / Akt, MAPKs AP-1和NF -κB,参与这些炎症的调节蛋白(图3)。进一步探索VCAM-1的角色、ICAM-1 cPLA2这些高度流行疾病、cox - 2和MMP-9识别哪些是可能的治疗目标是至关重要的。新抑制剂的开发非常具体,但没有重大不利影响是至关重要的。炎性蛋白的靶向抑制剂直接气道和肺部可能导致更少的副作用,这个选项也应该探索。虽然炎症信号通路的抑制剂的使用治疗呼吸道疾病似乎很有吸引力,还需要进一步的研究来确定确切的炎症信号分子在这些疾病中的作用和发展高度特定的抑制剂。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。