文摘
胰岛素抵抗是代谢综合征的一个基本特征,与类风湿性关节炎(RA)。了解炎症产生在一个组织会影响其他器官的生理和病理与治疗对慢性疾病的影响仍然是一个悬而未决的问题包括肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化和风湿性关节炎。发病可能发挥作用在RA患者的血管硬化的发展。生物疗法,如肿瘤坏死因子-α促炎细胞因子拮抗剂,块有益对胰岛素抵抗的影响,往往是RA患者中观察到。
1。代谢综合症是什么?
术语“代谢综合征”(MS)是指特定的集群心血管(CV)疾病风险因素包括中央肥胖、高血压、高甘油三酯、低HDL水平的潜在病理生理学有关胰岛素抵抗被认为是(1]。一些临床研究(2]争论是否女士是一个截然不同的病理生理的实体或者只是反映了协会的CV风险因素,而另一些人(3)认为,每个组件的女士带来CV-related死亡的风险,但这种风险增加女士本身存在时更明显。然而,人们认为明显的女士的多个组件,是心血管死亡率越高,许多研究表明,患者诊断为女士有心血管疾病或更普遍面临更大的风险,发展心血管并发症。
据估计,世界上大约四分之一的成年人有女士4),他们两倍死于和三倍有心脏病发作或中风而没有综合症(3]。女士的人患2型糖尿病的危险增加了五倍(5]。此外,女士也伴随着一些与肥胖相关的疾病包括脂肪肝与脂肪变性、肝纤维化、肝硬化(6),肝细胞和肝内胆管癌,慢性肾脏疾病(7),多囊卵巢综合征(8睡眠障碍性呼吸、包括阻塞性睡眠呼吸暂停(),9,高尿酸血和痛风10]。
有五个定义[女士11- - - - - -14)(表1)。然而,不同的代谢综合征定义的相对价值的预后和管理建立了类似的。例如,当使用ATPIII人口弗雷明汉的数据检查,IDF、女士和EGIR定义,协会为事件2型糖尿病和心血管疾病被发现是等价的(15]。然而,国家胆固醇教育计划(NCEP / ATPIII)和《国际糖尿病联合会(IDF)是使用最广泛的定义。世卫组织,ATPIII和IDF定义包括2型糖尿病综合症的特征。2型糖尿病专家都同意不应该定义的一部分,作为综合症的重要性在于,它识别患者患糖尿病的发展。
总之,一个女士表示存在的一系列风险因素与风险相关的心血管并发症。
2。代谢综合征和风湿性关节炎
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性、全身性炎性疾病的病因不明,如果失控可能导致破坏和畸形的关节软骨和骨侵蚀。流行病学数据显示,RA是心血管疾病的一个独立危险因素26,27]。的发展,加速动脉粥样硬化和心血管疾病的风险增加RA患者可能出现的影响[女士28]。RA炎症活动与女士还建议(表2)。高发病率的女士也被报道在RA患者。关于这一点,在一系列的283名患者和226名对照,Da Cunha et al。16)报道,39%的RA患者女士遇到了标准,这些标准只有实现19%的控制。这些作者还发现患病率增加的腰围、血压升高,增加RA患者的空腹血糖在本系列相比,控制。在这项研究的风险有女士在RA患者显著高于控制(优势比(95%可信区间(CI) = 1.17 - -3.00),);28个关节和疾病活动score-28女士在RA患者明显高于那些没有女士。疾病持续时间、类风湿因子的存在,在RA患者关节外表现是相似,没有女士在这项研究中。然而,女士在RA的频率根据评估的标准不同。在这方面,使用标准在154 RA患者和85名对照,钟等。17)观察到的女士在42%的RA患者长期疾病,在RA早期关节炎患者的31%,和11%的控制。在相同的研究中,当使用NCEP标准,MS的患病率是30%在RA患者长期疾病,22%的患者早期RA患者在控制关节炎和10%,分别。摘要冠状动脉动脉粥样硬化研究了电子束计算机断层扫描,和女士RA患者被发现有更高的冠状动脉钙化评分((95% CI 1.03 - -3.97),)。
协会的RA患者和确认女士短的疾病持续时间。关于这一点,刀等。18)评估的女士在105年女性RA和疾病持续时间少于3年和105的同龄健康女性。女士进行了测试研究中不同的定义(联合共识,国际糖尿病联合会,2004年和2001年国家胆固醇教育计划,欧洲集团研究胰岛素抵抗,和世界卫生组织)。作者观察到的频率女士在RA变化从16.2%到40.9%的女性根据不同的定义。然而,这是高于对照组(10.5%,22.9%)。因此,频率女士是在本系列的RA患者显著高于健康对照组。当单个组件的女士进行了评估,高血压,,高密度脂蛋白胆固醇的水平,和腹部肥胖被发现更常见的RA患者的观察比匹配控制。在调整了年龄和身体活动,提高红细胞沉降率((95% CI 1.07 - 3.20),)、疾病活动评分((95% CI 1.29 - -2.79),)、健康评估问卷评分((95% CI 1.20 - -2.37),),那么使用甲氨蝶呤((95% CI 0.55 - -0.96),女士)仍然是重要的独立预测因子的存在与RA女性。另一个有趣的研究,克朗逊et al。19)232年RA患者没有明显的心血管疾病和1241 non-RA科目没有心血管疾病显示RA患者更可能增加的腰围和血压升高比non-RA科目没有心血管疾病。作者得出结论,风湿性关节炎患者更常见的分类女士,女士,与健康评估问卷残疾指数,大型联合肿胀,和尿酸水平,但不是与c反应蛋白或RA的治疗方法。
关于治疗RA的管理使用,汤姆斯et al。20.]表明,甲氨蝶呤治疗,不同于其他疾病治疗风湿病的修改(DMARDs)或糖皮质激素药物,女士与降低遭受风险独立相关,表明还机制,使甲氨蝶呤好一线DMARD高危RA患者发展中同样在另一个研究作者称女士的女士在398年40.1%的RA患者。然而,其患病率不同glucocorticoid-exposure组之间没有显著差异(29日]。
Mok et al。21)评估在RA患者MS的患病率,强直性脊柱炎(AS)、银屑病关节炎。为此,研究了930名患者(699 RA, 122年,和109年与银屑病关节炎;70%的女性,年龄均值±标准差年)。在这项研究中,MS的患病率在银屑病关节炎(38%)显著高于风湿性关节炎(20%)或(11%;)。的口服补液盐相比,女士年龄——和sex-matched控制是0.98 (95% CI 0.78 - -1.23),;0.59 (95% CI 0.30 - -1.15),;和2.68 (95% CI 1.60 - -4.50),RA的分别,因为,银屑病关节炎。银屑病关节炎患者的患病率明显高于空腹血糖受损(30%;)、低密度脂蛋白胆固醇(33%;)、高甘油三酯水平(21%;)、中央型肥胖(65%;)和高血压(56%;)。他们得出的结论是,银屑病关节炎患者,但不是RA患者,发病率明显高于一般人群相比,女士。
在另一项研究通过Zonana-Nacach et al。22),107 RA患者和85相比,系统性红斑狼疮,关于APTIII定义女士他们报告说,肥胖和不正常的腰围的频率是类似于类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者。也是女士的频率在两种疾病的情况也相似(17%)。女士系列,明显与年龄有关,教育水平较低,收入较低,吸烟。女士在RA患者中,明显与一个较短时间内甲氨蝶呤治疗有关,与疼痛,和健康评估问卷分数。
关于女士和RA患者亚临床动脉粥样硬化之间的关系,使用颈动脉超声,Dessein et al。30.]调查功能女士和女士定义的关联与颈总动脉和颈动脉内膜-中膜厚度74 RA患者的斑块。他们得出的结论是,女士与颈动脉内膜中层厚度但不是与颈动脉斑块的存在。
有三个例外在文献中关于女士之间的关系和类风湿性关节炎。关于这一点,使用NCEP和世卫组织标准,病例对照研究,包含92 RA患者和96名健康对照,卡里et al。23)没有发现关于女士唯一差异观察组之间的差异是一个更高频率的RA患者高血压比疾病的控制和大大延长持续时间在RA患者,相比那些没有女士,200年一系列的门诊与RA和400年年龄和sex-matched控制,Karvounaris et al。25),发现高,尽管与控制人口,流行的女士middle-to-older RA患者年龄。然而,在这项研究中,在一个多元逻辑回归分析调整人口结构和类风湿性关节炎治疗方法,有moderate-to-high疾病的风险活动明显高于MS患者比那些没有女士组件(或9.24 (95% CI 1.49 - -57.2),)。
最后,在一系列的120 RA患者和431岁-和sex-matched控制研究中,Sahebari等人透露,以色列国防军的患病率或ATPIII明显高于女士在控制24]。在本系列RA的存在并不是与女士的风险增加有关。
最近的一项研究对随机抽取的499名风湿性关节炎患者透露,维生素D缺乏的独立风险增加有关高脂血症(或1.72 (95% CI 1.10 - -2.45))和MS(或3.45 (95% CI 1.75 - -6.80))在调整模型31日]。在这方面,另一个最近的研究表明,人体内25 -羟维生素D可能发挥保护作用对RA患者(女士32]。
把所有这些考虑,我们可以得出结论,在RA患者并不少见。
3所示。代谢综合征和肥胖
女士的根本原因仍然是一个挑战性的问题。然而,胰岛素抵抗和中央肥胖被认为发挥关键作用的发展中心(腹部)女士肥胖是独立与每个其他的相关组件和女士通常是一个先决条件危险因素的诊断条件。虽然遗传学、缺乏身体活动、老化或荷尔蒙的变化也可能有因果效应,慢性、亚急性炎症状态伴随肥胖最近被认为是一个潜在的统一致病性链接(33]。超过一个被动存储仓库,脂肪组织似乎是一个新陈代谢动态和活跃的器官的能力与广泛复杂的介质对代谢的影响,免疫功能和血管内稳态。
领域的积极调查关注的分子基础代谢炎症和胰岛素抵抗潜在的致病作用,糖尿病和心血管疾病。增加巨噬细胞的积累发生在肥胖的脂肪组织已成为一个关键过程代谢炎症。最近的研究也开始瓦解脂肪组织巨噬细胞的异质性,以及他们的物理和功能与脂肪细胞相互作用,内皮细胞和其他免疫细胞内脂肪组织微环境(33]。
总之,如图所示为胰岛素抵抗、肥胖也在女士的发展相关的作用。
4所示。肥胖和类风湿性关节炎
肥胖是非常普遍的在RA患者(34]。身体成分的变化被发现在RA患者,减少脂体重和脂肪量增加,因此,很少或根本没有减肥或保持身体质量指数。这种情况已经被命名为“风湿性恶病质”,被认为是加速发病率和死亡率在RA和也与女士(35,36]。
腹部肥胖已被证明是在RA增加。在比较研究,其中包括131 RA患者和121名对照,贾尔斯et al。37)透露类似的身体质量指数和腰围在两组之间。然而,调整腹部内脏脂肪面积45厘米2更高的男性(代表51%的差异)与RA患者比男性的对照组而不是根据RA在女性地位明显不同。在相同的研究中,调整意味着腹部皮下脂肪面积是119厘米2更高的患风湿性关节炎的女性(代表68%的差异)比对照组的妇女而不是根据RA男性地位明显不同。这些作者发现的存在增加了内脏脂肪面积明显高于调整后相关的概率有空腹血糖升高,高血压,或复合定义女士的RA组与对照组。在RA组,类风湿因子血清阳性和更高的累积强的松暴露在高意味着调整内脏脂肪面积显著相关。c反应蛋白水平较高和较低的大幅射线分数显著相关内脏和皮下脂肪的地区。类似的结果在80年的一份报告中描述与RA门诊病人35]。在这个研究中,患者脂肪质量指数高于50百分位,类风湿患者恶病质最高频率的高血压和女士用糖皮质激素治疗和平均剂量给那些没有差异极瘦弱的和那些不35]。
因此,这些研究证实存在的身体成分在RA和异常,这些异常相关因素与心血管风险增加有关。大多数超重的人也overfat,但这两个是不一样的。Overfat经常RA患者被发现。然而,贾尔斯et al。37]表明RA患者女士的发展是由于特定的脂肪含量改变模式的存在。在这方面,对类似的身体质量指数在病人和控制,增加内脏脂肪的存在与实现的概率明显高于调整后的综合定义女士RA患者的控制。这意味着女士的发展不仅是由于脂肪含量的存在,但一个特定模式的脂肪沉积的结果。
肥胖但不是特别女士是典型的被认为是一个重要的风险因素发展中RA (38]。然而,进一步的研究表明,肥胖不是一个强大的RA的诱发因素。方法论的差异和一个严格的标准化协会可能的混杂因素可以解释肥胖与RA开发尚未证实了其他研究[39- - - - - -41]。
然而,肥胖已经成为一个射线关节损伤的防护风险因素(42]。
总之,肥胖和肥胖是经常出现在RA患者和与RA患者女士的风险增加。
5。胰岛素抵抗和风湿性关节炎
胰岛素抵抗是女士的基本特征与RA (43]。在94年的一项研究,其中包括RA患者,Dessein和Joffe44)观察到胰岛素抵抗与炎症有关,如c反应蛋白和红细胞沉降率和疾病活动的分数。另一方面,胰腺β-细胞功能表现出负相关DAS28和关节肿胀和疼痛。钟等。45104年)研究了胰岛素抵抗患者RA和比较结果与124例系统性红斑狼疮。他们发现RA患者胰岛素抵抗指数高于系统性红斑狼疮患者,胰岛素抵抗是直接与白介素6、肿瘤坏死因子(TNF),α、c反应蛋白和红细胞沉降率或冠状动脉钙化41]。其他研究也证实胰岛素抵抗之间的关系和类风湿性关节炎46- - - - - -49]。
总之,胰岛素抵抗是经常观察RA患者。
6。在类风湿性关节炎发病、炎症、心血管疾病的风险
脂肪组织是一个多功能的器官。除了脂肪存储的核心作用,它有一个主要的内分泌功能分泌多种激素(50]。这些不同的蛋白质信号得到集体的名字“adipocytokines”或“发病。“这些分子免疫反应和炎症介质(51]。发病发挥有效的调节行为目标组织和细胞参与风湿性疾病,包括软骨、滑膜、骨头、以及各种免疫细胞(52]。白色脂肪细胞因子tissue-derived调停与肥胖相关的外生因素(营养和生活方式)和分子事件导致女士的发展,炎症,和心血管疾病53]。在这方面,复杂adipokine-mediated交互在白色脂肪组织中,心血管疾病,风湿性关节炎被描述54]。
在RA发病脂肪细胞及其周围的巨噬细胞产生一系列调节全身炎症(55]。在这方面,adipokine抵抗素最初被认为是仅与胰岛素抵抗和2型糖尿病。然而,最近的研究表明,抵抗素在炎症中起着重要的作用。尽管可以发现抵抗素在非常低的水平在人类脂肪组织,发现在外周血单核细胞(PBMCs) [56在PBMC,抵抗素基因表达调节等促炎细胞因子TNF -α(57]。在一些研究中,高水平的抵抗素从风湿性关节炎患者滑液中发现了58]。然而,在其他的研究在RA患者血浆抵抗素水平与健康对照组中找到。戈麦斯等。指出,这种差异可能是由于渗透率的增加在风湿性关节炎患者滑膜发炎59]。
在评估一系列anti-TNF - RA患者治疗α单克隆抗体英夫利昔单抗对常规DMARD治疗严重疾病耐火材料包括甲氨蝶呤,我们发现炎症标记物之间的正向关系,特别是与c反应蛋白和抵抗素水平(60]。同时,肿瘤坏死因子-α封锁了快速减少这些患者抵抗素水平(60]。这些观察结果支持潜在作用的抵抗素在RA炎症级联。
另一个重要adipokine,脂联素是一个特别有前途的候选人在解释肥胖之间的联系,新陈代谢,和全身炎症54,61年]。低循环脂联素浓度构成一个女士的特性和循环脂联素具有抗炎,antiatherogenic和抗糖尿病的属性(62年,63年]。RA患者接受anti-TNF -α治疗因严重疾病高档炎症是独立与循环脂联素浓度呈负相关64年]。低脂联素浓度进一步聚集和关联特性,比如女士血脂异常和高血浆葡萄糖,据报道,为加速动脉粥样化形成的RA患者(64年]。这些发现可能表明,低循环脂联素水平可能与心血管疾病相关的发展RA。然而,高档炎症的互动循环脂联素浓度较低不可能TNF -α调解在类风湿性关节炎(64年]。在这方面,脂联素与颈动脉内膜中层壁厚之间没有联系,代孕心血管事件在RA的标志65年),观察RA患者(66年]。符合这些负面结果,之间没有联系功能adiponectin-ADIPOQ rs266729和ADIPOQ rs1501299多样性及心血管疾病被发现在RA患者(67年]。
瘦素是另一个重要的adipokine。这种肽中扮演一个重要的角色在体重的规定通过抑制食物摄取和刺激能量消耗。瘦素也是一种促炎adipocyte-derived因子在细胞因子网络连接的免疫和炎症过程的神经内分泌系统(68年,69年]。瘦素作为调制器的t细胞活动中扮演着重要角色在某些自身免疫性炎症性疾病,如1型糖尿病(70年]。这个adipokine刺激产生的炎症细胞因子如TNF -α和interleukin-1。重要的是,瘦素产生许多潜在的硬化效果和高瘦素浓度预测心血管疾病事件non-RA学科(71年]。最近的研究表明,高瘦素水平可能发挥重要作用的发展与肥胖相关的心血管疾病包括动脉粥样硬化。瘦素产生许多硬化的影响,如诱导内皮功能障碍,刺激炎症反应、氧化应激、paraoxonase活动的减少,血小板聚集,迁移,肥厚,血管平滑肌细胞的增殖71年]。
在RA患者,循环瘦素水平已经被描述为更高的或修改的健康对照组相比(54,69年]。RA患者接受anti-TNF -α治疗,观察血清中瘦素水平之间的相关性和VCAM-1 [72年]。这是潜在的感兴趣的生物标志物内皮dysfunction-endothelial细胞的激活被发现在RA患者和anti-TNF升高α治疗改善内皮功能障碍(73年,74年),导致减少这些内皮细胞激活生物标志物的水平(75年]。然而,没有立即改变血清中瘦素水平在anti-TNF -α英夫利昔单抗输液观察(72年]。这些结果符合那些通过其他调查人员发现没有改变血浆瘦素浓度与TNF -经过几周的治疗α阻滞剂(76年,77年]。
众所周知,独立特性女士在RA与动脉粥样硬化有关17,30.]。然而,相比之下non-RA报道的主题,只有身体质量指数但不是胰岛素抵抗,血压、血脂与严重的类风湿性关节炎患者瘦素浓度(72年]。
潜在的关联adipokine visfatin,也叫做pre-B-cell colony-enhancing因子,提出了和炎症在过去几年。循环visfatin水平与内脏脂肪的数量(78年),即使visfatin endotoxin-stimulated中性粒细胞也产生。同时,visfatin合成是由众多因素,其他糖皮质激素,TNF -α、白细胞介素- 6和生长激素(79年]。奥特罗等人表现出更高的循环visfatin水平RA患者相比,健康受试者(54]。然而,到目前为止它不能排除不同的促炎因子的直接影响生产visfatin RA患者。海德尔et al。80年]在年轻健康nonobese主题,visfatin浓度增加了高血糖,这种效应被coinfusion阻止胰岛素和生长激素抑制素。这些发现可能有很高的相关性在RA患者往往呈现一个女士,包括胰岛素抵抗,提高,反过来,TNF -α封锁[81年]。然而,在一项研究中,包括RA患者严重疾病接受anti-TNF -α英夫利昔单抗治疗visfatin水平并没有与炎症或女士和英夫利昔单抗相关注入visfatin水平并未产生显著变化(82年]。
总之,异常adipokine概要文件经常在RA患者中被发现。
7所示。Anti-TNF——的影响α治疗类风湿性关节炎患者的胰岛素抵抗
包括一个干扰葡萄糖代谢的星座内CV风险因素的女士在RA患者胰岛素抵抗密切相关的慢性炎性状态(41]。在普通人群中TNF -α生产增加慢性高血糖和TNF -α对胰岛素敏感性(有负面影响83年]。肿瘤坏死因子-α也是一个重要的中介在肥胖和糖尿病胰岛素抵抗的能力降低了胰岛素受体酪氨酸激酶的活性。这个重要的促炎细胞因子也阻碍insulin-glucose-mediated吸收的骨骼肌(84年]。
在横断面研究使用系统性炎症急性期反应的替代标记,Dessein等人披露一致与RA患者的胰岛素抵抗[85年]。在一系列的RA患者受损的胰岛素敏感性显著低高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯高有关,这些异常反映的脂质成分中观察到这种慢性炎性疾病(动脉粥85年]。在进一步的纵向研究,同样的调查人员发现,DMARDs的起始结合脉冲皮质类固醇,这只被在发病和桥加速DMARD治疗反应,改善胰岛素敏感性,减少动脉粥(86年]。因此,这些结果加强声称高档全身炎症与胰岛素抵抗及其抑制RA显然集群与改善胰岛素抵抗的女士有一个重要的角色86年]。
符合上述,几项研究也评估肿瘤坏死因子的影响α拮抗剂在RA与加速动脉粥样化形成相关的机制,具体包括这些生物制剂对胰岛素抵抗的影响。这些研究已进行了使用最常见的商用TNF -α中和TNF拮抗剂——α严重的患者常规DMARD治疗RA耐火材料。第一个研究进行了使用英夫利昔单抗,嵌合IgG1α肿瘤坏死因子-单克隆抗体绑定α。一些人使用栏执行,两个我TNF -组成的一种蛋白质α受体融合到Fc IgG1的一部分。不经常,TNF -α拮抗剂用于进行这项研究是adalimumab,完全人性化IgG1α单克隆抗体(87年]。
我们观察到立即减少血清胰岛素水平后注入英夫利昔单抗在大多数病人接受这生物疗法,因为严重的风湿性关节炎耐火DMARD治疗(81年]。此外,显著减少胰岛素/血糖指数。大多数病人有经验改善胰岛素抵抗通过减少的内稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA)。此外,显著改善胰岛素敏感性也观察到在大多数病人(81年]。
几项研究也进行了确定的长期影响TNF -α拮抗剂在胰岛素抵抗[87年]。这些研究评估了这些生物制剂对胰岛素抵抗的影响患者接受TNF -α阻断剂治疗后数周或数月的期刊与这些药物治疗。在大多数情况下,胰岛素抵抗是评估HOMA和定量胰岛素敏感性指数(QUICKI)检查,如前所述[81年]。在其中一个,医学会主席等人显示降低HOMA和增加的奇奥尔特西斯QUICKI子群的RA患者最初tertile胰岛素抵抗(最高88年]。在RA活动性疾病患者的前瞻性研究,Seriolo等人观察到明显降低HOMA指数和增加的QUICKI infliximab-treated RA患者24周(89年]。类似的改善HOMA已经被其他作者(显示90年]。此外,额外的证据使用血糖euglycemic夹在非糖尿病患者观察RA患者(91年]。最近的一项研究证实,anti-TNF -α治疗改善胰岛素抵抗,胰岛素β细胞功能,恢复缺陷信号级联活跃RA患者高胰岛素抵抗[92年]。在这项研究中,包括不同的患者TNF -α阻断剂,主要是与英夫利昔单抗,还观察到一个改善胰岛素敏感性(92年]。
有趣的是,如前所述[81年),改善胰岛素敏感性与基准指数负相关(91年]。关于这一点,最近的一份报告表明,胰岛素抵抗的改善RA患者接受anti-TNF -α治疗受损的肥胖(93年]。在这方面,肥胖发病的治疗与肿瘤坏死因子-α阻滞剂导致减少这些药物的有益作用相关RA女士。因此,减肥和锻炼应该考虑接受anti-TNF - RA患者的管理α阻断剂来提高这些药物对胰岛素敏感性的影响94年]。
把所有这些考虑,anti-TNF -α治疗产生有益的代谢影响的减少胰岛素抵抗、改善胰岛素敏感性。
8。结论
鉴于我们的论文,似乎有足够的证据支持和RA女士之间的关系。了解炎症产生在一个组织会影响其他器官的生理和病理与治疗对慢性疾病的影响仍然是一个悬而未决的问题包括肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化和风湿性关节炎。
发病可能影响患者的血管硬化的发展。生物疗法块促炎细胞因子似乎有益的RA患者对胰岛素抵抗的影响观察。
利益冲突
作者没有利益冲突声明。
确认
本研究支持由“洋底de Investigaciones疗养地”PI06/0024, PS09/00748, PI12/00060(西班牙)。这项工作也是RETICS项目支持的部分,RD08/0075(河)从“学院祝您健康卡洛斯三世”(ISCIII)(西班牙)。r . L.-M。是一个莎拉博雷利的接受者博士后奖学金从西班牙卡洛斯三世de Salud西班牙卫生部。