肠道炎症和癌症中的炎症

摘要

特异性细胞溶质病原体识别受体，核苷酸结合 - 低聚 - 域 - （NOD-）相似的受体（NORS）的活化导致炎性组的组装，该组装是激活Caspase-1的多聚体复合平台。Caspase-1途径导致来自白细胞介素（IL）-1家族，IL-1的重要细胞因子的上调β和IL-18，随后激活先天免疫应答。在本综述中，我们讨论了分子结构，炎症激活背后的机制，以及其在炎症性肠病和肠癌发病机制中的可能作用。在这里，我们表明可用的数据指向炎症在先天肠道免疫反应中的重要性，是患有肠道稳态，正确的肠道势函数和有效消除入侵病原体的复合物。

1.介绍

在人体肠道中，千年细菌与宿主的全身免疫系统相互作用，在免疫激活和耐受之间的复杂平衡中[1］．病原体识别受体(PRRs)已被证明在共生细菌和致病菌的分化中发挥重要作用[2］．PRRs检测病原体分子，统称为病原体相关分子模式(PAMPs)，激活先天免疫系统，参与感染识别及其随后的炎症反应[2那3.］．PRR的激活可以导致增强促炎细胞因子的生产，具有广泛的全身和局部效应。其中，白细胞介素（IL）-1β已被证明是由活动性炎症性肠病(IBD)患者的结肠单核细胞大量分泌的，而肠道水平始终与疾病活动相关，提示该细胞因子在肠道炎症中发挥重要作用[4.］．此外，IL-1也涉及促进实验性癌症模型中的血管生成，肿瘤生长和转移，与更激进的肿瘤生物学相关[5.那6.］．

生成IL-1β需要Caspase-1的活性，但涉及激活促炎胱天蛋白酶的机制仍然是建立到2002年。在那一年，jürgTschopp的群组报告了炎症，是一种触发的多聚体分子平台。激活炎症性胱天蛋白酶和方法Pro-IL-1β［13］．炎症小体是由特异性prr激活的胞质多蛋白复合物，参与感染识别和炎症[13-17］．炎症小体的结构由细胞内核苷酸结合寡聚结构域样受体(nlr)组装，以启动固有免疫应答，对抗激活caspase-l的入侵病原体[15］．随后caspase-l的激活导致IL-1的表达增强β和IL-18，免疫细胞的招募和激活，以及糊化症的触发，一种Caspase-1依赖性炎症形式的细胞死亡[14那18-21］．

炎症组和与微生物侵袭相关的细胞死亡规划的重要性是限制病原体生长和激活和募集免疫细胞以介导宿主防御。由于炎症组和胱天蛋白酶-1途径的激活导致已知在IBD和癌症中已知的细胞因子的产生，因此该途径在肠炎症和结肠瘤中的作用是近年来激烈研究的主题。

2.炎症

炎症小体由聚集激活caspase-1的多蛋白胞浆复合物组成[13］．这些多聚体平台存在于各种细胞类型中，包括巨噬细胞，树突细胞，脂肪细胞，角质形成细胞和上皮细胞[22-28］．这些复合物可以被NLR蛋白NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6和NAIP5激活，也可以被干扰素诱导的HIN-200蛋白家族成员AIM2的dna传感复合物激活。这些受体被某些PAMPs激活，导致其寡聚并随后与适配器蛋白ASC和caspase-1的CARD结构域相互作用。ASC也提出了一个CARD域，它与procaspase-1的CARD域一起工作[15］．然后使用炎症活化的Caspase-1用于激活促炎细胞因子IL-1β和IL-18，都属于IL-1家族。这些炎性细胞因子增强了吞噬体的抗菌功能，促进了对细胞内病原体的保护[16] （数字1）。

3.炎症和炎症性肠病疾病

3．1.炎症小体与炎症性肠病的关系

Crohn的疾病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）是慢性免疫介导的胃肠道炎性疾病，其由遗传易感宿主的肠道内腔中的细菌抗原对细菌抗原产生的胃肠道产生[29那30.］．在与IBD发病机制相关的肠道-微生物群相互作用中，一些先前的发现指出了炎症小体在慢性肠道炎症发展中的潜在作用。第一个证据是炎性细胞因子IL-1的上调β和IL-18在活性IBD中，以及与CD相关的IL-18基因多态性的发现[31-33］．第二是存在疑难解失用的IL-1βNLRP3炎症小体与三种罕见的自身炎症性慢性疾病之间的关系。Canakinumab是一种针对IL-1的人单克隆抗体β［22那31那34那35］．第三，也许是最重要的证据是NLRP3基因和候选基因方法研究中的CD之间的关联。

全基因组关联研究(GWAS)试图剖析IBD的遗传因素，确定了70多个CD和40多个UC易感性位点[36那37］．然而，这些研究不解释与IBD相关的大多数遗产[38］．在GWAS中，有一个有趣的基因组区域与IBD不相关，但在候选基因方法研究和基因表达分析数据中指出，这是NLRP3基因，它编码NLRP3或cryopyrin蛋白[39-41］．该蛋白质是NLRP3-炎症的一部分，它在其他慢性炎症疾病的发病机制中具有关键作用，作为假阴谋，痛风和家族性地中海发烧[42-44］．作为NLRP3和Cd之间的遗传联系，NLRP3炎性组是慢性肠炎域中研究的Caspase-1电感器多端平台。

在两项独立的候选基因研究中，NLRP3基因与乳糜泻相关[39那40]但是英国的后大型研究中没有关联[45］．有趣的是，Villani和Coworkers进行的第一项研究还进行了功能测定以评估这些多态性在NLRP3表达和IL-1中的影响β生产(39］．在这方面，NLRP3 snp与低水平的NLRP3 m-RNA表达以一种功能缺失的方式与纯合子相关，因为风险等位基因与外周血细胞和单核细胞中最低水平的NLRP3表达相关。此外，他们还观察到低IL-1之间的关联β在有或没有脂多糖的培养单核细胞中NLRP3等位基因的水平和风险。在这两种情况下，风险等位基因的纯合子与最低水平的IL-1有关β．即使IL-1显着高得多β在来自人CD样品的溃疡肠粘膜中发现水平而不是健康对照，它假定了一种疑虑的IL-1β生产可能在CD发病机制中发挥作用，对轴承这些SNP的患者。

第二项确定NLRP3多态性与CD之间关联的研究包括498个病例和794个对照，报告NLRP3变异使瑞典男性个体易患CD [40］．尽管在这一人群中发现了NLRP3遗传易感性，但仔细分析结果表明，与CD相关的NLRP3 SNP是一种功能获得多态性，可能促进成熟IL-1的产生，这与Villani和同事的研究不同β随后随后诱导Caspase-1活性。作者假设具有这种特异性NLRP3多态性的患者可能导致CD的易感性增加，因为IL-1增加β生产而不是由于途径的失调。此外，本研究中开发CD的风险仅与NLRP3和CARD8基因中的患有患有变异等位基因的男性患者相关联。第三研究评估NLRP3多态性与IBD之间的关联，对该主题增加了更多争议。刘易斯和同事提出了关于先前报道的CD和基于来自大GWA研究的控制等位基因频率数据的负面结果支持的NLRP3基因座之间的问题[45］．

３．２．肠道炎症小体的激活

尽管NLRP3炎性小体在IBD中的作用仍有争议，但其功能背后的机制最近开始被揭示。NLRP3可由细菌成分、合成嘌呤类化合物、内源性尿酸盐晶体和外源性三磷酸腺苷(ATP)触发[46-48］．注意，假设细菌分子进入导致NLRP3炎症组活化的宿主细胞溶胶的通过可以通过Pannexin-1和P2x介导_7.受体(49］．Pannexin-1构成了一个与P2X结合的跨膜半通道_7.受体，ATP活化的P2X嘌呤能受体系列的成员，可渗透到一价阳离子和阴离子，并且能够诱导透过亲水性大分子的更大孔的开口[50］．特别是p2x_7.受体作为免疫细胞中的危险传感器，并涉及不同的生物功能，包括细胞凋亡和促炎细胞因子的生产和释放[51］．

在这方面，研究人员已经证明，导致NLRP3炎性小体激活的细菌分子的胞质识别是由pannexin-1激活介导的[52］．这些结果似乎表明NLRP3可能作用于pannexin-1/P2X的下游_7.受体对细菌组分的反应来调节caspase-1的激活(图1）。此外，P2x的表达和现场特异性调制_7.在肠道的上皮细胞和免疫细胞上发现了受体，支持嘌呤能信号作为先天免疫回路的额外组成部分参与控制肠道和肠道相关淋巴组织的炎症和细胞命运的建议[53］．此外，在肠上皮细胞中，P2X的表达_7.发现受体通过干扰素-γ，促炎细胞因子和Th-1的签名分子来上调[1型免疫反应[54］．此外，通过激活P2x，显示ATP在人上皮细胞中诱导凋亡和自噬，可能通过活性氧物种生产。_7.受体(55］．综上所述，这些发现似乎与P2X有关_7.与pannexin-1相关的受体和随后的NLRP3炎性小体激活在基于免疫反应失调的疾病发病机制中，如IBD。

3.3。动物模型中的炎症和肠炎

作为激活炎症的主要下游影响是IL-18和IL-1的上调β，这两种重要的炎症细胞因子以及其他上游调控因子的敲除对于充分理解炎症小体在肠道炎症中的作用至关重要。因此，我们构建了缺乏IL-18、IL-18受体(IL-18R)、IL-1受体(IL-1R)、NLRP3、NLRP6、ASC和caspase-1的转基因小鼠。一般情况下，用右旋糖酐硫酸钠(DSS)实验性结肠炎模型检测这些动物对肠道炎症的易感性。

在DSS结肠炎模型中，IL-18和IL-1的作用β仍有争议。最近有研究表明，与野生型相比，IL-18和IL-18R敲除小鼠出现了更严重的炎症，而IL-1R敲除小鼠并非如此[56那57］．在感染鼠标模型中C. rodentium.，然而，IL-1R敲除显示，严重结肠炎的死亡率增加，以壁内结肠出血和感染后肠道损伤为特征[57］．与这些发现一致，最近的研究表明缺乏NLRP3的小鼠更容易发育结肠炎的小鼠[26那58-60.]， ASC和caspase-1缺陷小鼠对dss诱导炎症的敏感性增强[61.］．

然而，其他研究表明，IL-1的转基因或药理学堵塞β转化酶（冰）或IL-18改善DSS结肠炎[62.-65.］．在与这些结果保持中，鲍尔和同事报告称NLRP3缺陷小鼠中对DSS的敏感性降低了[66.］．在那个研究中，IL-1β分泌缺少缺乏NLRP3，ASC或Caspase-1的巨噬细胞，证实DSS通过NLRP3炎性激活Caspase-1。在施用DSS后，NLRP3敲除小鼠比野生型小鼠显着严重，并在结肠组织中产生较低水平的促炎细胞因子。此外，用Pralnacasan的Caspase-1的药理抑制达到了与NLRP3缺乏相当的粘膜保护水平。最近，NLRP3对DSS结肠炎的这种保护作用也被另一个独立组展示了[67.］．无论如何，尽管NLRP3炎症小体在DSS结肠炎中的作用仍存在争议，但已经证明，NLRP3、ASC和caspase-1缺陷小鼠在没有DSS治疗的情况下不会发生结肠炎，这意味着孤立的炎症小体损伤不会导致自发的肠道炎症[61.］．

另一个炎症，NLRP6 [68.]，与IBD有关[11那12那67.］．与NLRP6在炎症小体信号中所扮演的角色相一致，Chen和同事们已经证明，在DSS治疗后，缺乏NLRP6的小鼠血清IL-18水平下降[11］．这些小鼠在NLRP6中缺乏结肠炎表型，这是可传染于野生型小鼠，在出生后的生命早期和成年期间[67.］．在损伤时，NLRP6缺陷解除了结肠黏膜的再生和上皮细胞的增殖和迁移。一项对全基因组表达谱的分析一致揭示了NLRP6与上皮细胞自我更新之间的联系[12］．缺乏NLRP6的小鼠，以有效地作为WT小鼠有效地修复受损的上皮导致上皮增殖活性延长增加[11］．

最近，炎症小体在肠道相关感染和败血症中的作用也得到了研究。为此，已经证明，在DSS干预前用大谱抗生素治疗的小鼠表现出脓毒症的症状，而不是结肠炎，因为致病性菌株的易位大肠杆菌［69.］．这种特殊的模型是非常重要的，因为它与常见的临床情况相似，即接受抗生素和肠道损伤细胞毒性治疗的患者发展为败血症。在这种抗生素- dss模型中，与对照组相比，缺乏NAIP5-NLRC4的小鼠表现出高度减弱的疾病进展。同样，caspase 1和IL-1β有缺陷的动物受到保护大肠杆菌全身炎症反应显示NAIP5-NLRC4炎症小体通过IL-1信号传导β对肠道相关败血症的发展是重要的[69.］．在当地,NLRC4-dependent il - 1β肠道吞噬细胞的生产代表了鉴别聚糖细菌的特定响应，并有助于在肠中进行宿主防御[70］．感染病原菌后，肠道吞噬细胞产生成熟的IL-1β通过NLRC4炎症组和缺乏NLRC4或IL-1的小鼠β受体易受肠道感染[70那71.］．然而，炎症小体似乎并不仅仅通过IL-1发出信号β或IL-18在全身炎症反应中[72.］．研究表明，鞭毛蛋白激活的全身炎症小体导致小鼠肠道和腹腔血管液体的丢失和死亡，这一结果依赖于NAIP5、NLRC4和caspase-1信号，但与IL-1无关β或IL-18 [72.］．相反，与鞭毛蛋白相关的炎症小体激活会导致信号脂质的病理释放，包括前列腺素和白三烯，它们会迅速引发炎症和血管液体流失。

4.炎性小体与大肠癌

4．1.Colitis-Associated肿瘤发生

炎症组在癌症生理病理学中的作用是复杂的，因为它可以导致炎症组依赖性致癌炎症或在通过编程的细胞死亡中消除恶性前体的过程中发挥作用[73.］．不仅炎症体激活的产物，Caspase-1与炎症和致癌有关，还可以刺激对肿瘤细胞的免疫应答。在结肠组织中，煽动性在结肠直肠癌肿瘤发生中的作用主要使用亚非氧基甲烷（AOM）DSS模型探索，其中在用低剂量AOM施用DSS在小鼠中发挥强大的肿瘤促进炎症活性[74.］．使用这种炎症驱动的肿瘤发生模型，可以类比发生在ibd相关肠道肿瘤中的致癌过程。在这些模型中，已经显示炎症小体相关的白细胞介素(主要是IL-18)的缺失可以极大地影响癌变和肿瘤进展。例如，在结肠炎相关的结肠癌模型中，il -18缺陷小鼠的炎症和肿瘤发展增加[8.］．然而，似乎IL-18也可以通过调节额外的白细胞介素的产生来影响上皮生长。在这方面，NLRP3或NLRP6炎性炎症的激活导致IL-18依赖性下调IL-22阻断蛋白（IL-22BP）和IL-22的更高表达。该IL-22-IL-22BP轴被显示为核对肠组织修复和肿瘤内核[75.］．在表中总结了评估炎性炎症在结肠炎相关癌症中的作用的主要研究1．

一些研究显示，在AOM-DSS模型中，缺乏NLRP3的小鼠更容易发生肿瘤发生[7.那9.]，但在其他方面则不然[10］．在证明阳性关联的研究中，与对照相比，NLRP3缺陷小鼠呈现出更多的炎症和更高的肿瘤负担。在这些NLRP3敲除，表结肠IL-18水平显示低于对照组。因此，它被假设，IL-18可能与对肿瘤发生的结肠保护有关。在这方面，用Aom / DSS处理的IL-18的敲除小鼠含有比对照更大的肿瘤显着更多的肿瘤[7.那8.］．重要的是，重组IL-18被成功用于拯救，可能通过诱导IFN-逆转疾病进展γ及其抗肿瘤信号传导涉及激活转录因子Stat1 [7.］．值得注意的是，IL-18使用MyD88作为下游信号转导效应，MyD88信号已被证明在AOM/DSS结肠炎的发展中具有保护作用[8.］．有人提出，在AOM/DSS模型中，IL-18缺陷小鼠对结肠炎和癌症的易感性增加可能部分依赖于myd88相关机制，尽管与Myd88敲除小鼠相比，Il-18缺陷小鼠表现出更温和的表型(更少的肿瘤发生)，这意味着其他与Myd88相关的途径可能与Il-18一起作用，以最小化癌变[8.］．

在阴性研究中，NLRP3缺陷小鼠与AOM-DSS攻击后的肿瘤形成没有差异[10］．相反，另一种炎性小体NLRC4在该模型中被发现与肿瘤发生有关。在这方面，与野生型动物相比，NLRC4敲除小鼠的肿瘤数量和肿瘤负荷显著增加，但炎症严重程度没有差异。由于NLRC4与p53依赖的凋亡相关，它可能与三个独立小组在caspase-1缺陷小鼠中观察到的肿瘤发生增加有关[7.那9.那10］．Caspase-1已被证明与结肠上皮细胞增殖和凋亡的调节有关，而不仅仅是炎症本身。因此，caspase-1缺陷小鼠在肿瘤形成的早期表现为结肠上皮细胞增殖增加，而在晚期肿瘤中凋亡减少[10］．Hu和他的同事研究了正常结肠组织和WT小鼠结肠肿瘤中caspase-1 mRNA的表达水平，观察到肿瘤中caspase-1 mRNA的表达水平与正常结肠组织相比显著降低，提示caspase-1的缺乏可能在肿瘤进展中发挥作用[10］．与caspase-1缺陷小鼠相似，NLRC4敲除小鼠在稳定状态和炎症诱导肿瘤形成的早期均显著增强增殖[10］．

还发现另一个炎症，NLRP6在Aom-DSS肿瘤发生中发挥作用[11那12］．在这方面，与化学诱导后与野生型小鼠相比，NLRP6缺陷小鼠显着产生更多的肿瘤。这些小鼠中肿瘤的增加与更高水平的肠上皮增殖，增生和促炎细胞因子的增加相关，例如TNFα，IL-6和IL-1β．NLRP6对肿瘤发生的保护是由造血细胞而不是肠上皮细胞或基质细胞提供的，因为移植NLRP6缺陷骨髓的辐照野生型小鼠与NLRP6缺陷小鼠的肿瘤数量相似。此外，接受野生型骨髓的NLRP6缺陷受体在与野生型动物相似的程度上显著防止肿瘤发生[11］．这些发现表明造血细胞中NLRP6功能的缺失对于NLRP6介导的对结肠炎诱导的肿瘤发生的保护是重要的。

作为人类的散发性和家族性结肠直肠癌肿瘤瘤常常是由WNT活化突变引起的，Normand和同事于来自NLRP6缺陷小鼠的肿瘤和非笨重活组织检查的转录分析和用DSS-AOM方案治疗的对照[12］．在NLRP6缺陷小鼠中差异表达的1884个基因中，观察到p53、Wnt和Notch信号通路的旁分泌作用体显著过度表达，支持NLRP6在调节肠隐窝细胞增殖中的作用。值得注意的是，微阵列分析清楚地揭示了NLRP6缺陷小鼠肿瘤切除标本中wnt信号通路基因的过表达，特别是原癌基因Mycl1。

4．2．ApcMin模型中的炎性小体

在衍生自乙基核脲处理的动物的小鼠中，鉴定了突变，使得易患自发性肠癌[76.］．后来发现这种突变位于APC基因中，该基因是人类APC基因的小鼠同源物，与人类家族性腺瘤性息肉病有关[77.］．APC缺陷小鼠的发展是最早的自发遗传肠癌动物模型之一[78.］．在该模型中，受影响的小鼠在休假期间在整个肠道中发育多种腺瘤。已经表明，先天免疫信号传导在该模型中的肠道肿瘤内具有重要作用。在这方面，Rakoff-Nahoum和Medzhitov表明MyD88依赖性信号传导控制APCMIN小鼠中肠肿瘤内常见的几种改性基因的表达[79.］．在MyD88中也缺乏的Apcmin小鼠的息肉数量减少，差异小于年龄匹配的APCMIN小鼠的差异。在炎症体领域中，试图评估Caspase-1信号传导在Apcmin小鼠中肿瘤发育中的潜在影响，随着APCMIN和Caspase-1缺乏小鼠之间的杂交不会影响表型[80］．

结论

总之，显示特异性NLR炎症的活化被微生物分子引发，而NLR中的缺陷确定先天免疫系统异常和肠道微生物的变化。特别是，通过NLR家族成员的缺陷一致地与肠炎一致地与肠炎相连的肠脱敏。结合，这些数据突出了炎症在先天肠道免疫反应和肠道稳态​​的维持中的重要性，对屏障功能的根本影响以及侵袭微生物的有效消除。因此，炎症的异常激活，来自内部和外部环境的融合信号，感测不同的压力和微生物元素，似乎在涉及肠道的慢性炎症障碍的背景下将炎症作为临界机械联系。

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