心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi出版公司 654963年 10.1155 / 2013/654963 654963年 评论文章 Inflammasome在肠道炎症和癌症 Nunes 提亚哥 1 de Souza Heitor年代。 2 佩纳 阿马多萨尔瓦多 1 Biofunctionality单位 ziel4营养与食品科学研究中心 慕尼黑工业大学 85354年Freising-Weihenstephan 德国 tum.de 2 Servico de Gastroenterologia & Laboratorio Multidisciplinar de尽管如此 大学医院 里约热内卢联邦大学做的 21941 - 913年里约热内卢,RJ 巴西 ufrj.br 2013年 28 3 2013年 2013年 22 01 2013年 07年 03 2013年 2013年 版权©2013蒂亚戈Nunes和de Souza Heitor s。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

识别病原体激活特定的胞质受体,nucleotide-binding-oligomerization-domain——(点头)像受体(NLRs),导致inflammasome的大会,一个平台,激活caspase-1 multimeric复杂。caspase-1通路导致upregulation的重要细胞因子白介素1 (IL)的家庭,IL - 1 β和地震,随后激活先天免疫应答的。在这次审查中,我们讨论了分子结构,inflammasome激活背后的机制,其可能的发病机制中的作用和炎症性肠病和肠道癌症。在这里,我们表明,可用的数据点对的重要性inflammasome先天的肠道免疫反应,被肠道内稳态的复杂参与维护,正确的肠道屏障功能和有效的消除入侵的病原体。

 1。介绍

在人类肠道,数以万亿计的细菌与宿主的相互作用系统的免疫系统在一个复杂的平衡免疫激活和宽容 1]。病原体识别受体(PRRs)已被证明发挥重要作用在共生体之间的分化和致病菌( 2]。检测病原体分子统称为其分子模式(pamp) PRRs激活先天免疫系统,参与识别及其感染的炎症反应( 2, 3]。激活PRRs的促炎细胞因子可以增加生产范围广泛的全身和局部效应。其中,白介素(IL) 1 β已被证明是在大量分泌结肠单核细胞从活跃的炎症性肠病(IBD)患者和肠道水平始终与疾病活动提出一个重要的角色在肠道炎症细胞因子( 4]。此外,il - 1还涉及促进血管生成,肿瘤的生长,在实验癌症和转移模型,与更具侵略性肿瘤生物学( 5, 6]。

代的il - 1 β需要caspase-1的活动,但还存在参与促炎的激活机制建立保持到2002年。末的那一年,该集团Jurg Tschopp inflammasome的鉴定报告,multimeric分子平台触发pro-IL-1还存在炎症的激活和流程 β( 13]。Inflammasomes是胞质multiprotein复合物激活特定的PRRs参与识别感染和炎症( 13- - - - - - 17]。inflammasome的结构是由细胞内聚集nucleotide-binding-oligomerization-domain——(点头)像受体(NLRs)启动先天免疫反应对入侵病原体激活caspase-l [ 15]。随后激活caspase-l导致增强il - 1的表达 β招聘和激活免疫细胞,地震并引发pyroptosis, caspase-1-dependent炎症的细胞死亡形式( 14, 18- - - - - - 21]。

inflammasome和细胞死亡编程的重要性与微生物入侵是限制病原体的生长,激活和招募免疫细胞调节宿主防御。inflammasome和caspase-1通路的激活导致增强生产的细胞因子,调节炎症性肠病和癌症,这个途径的作用在肠道炎症和结肠肿瘤已经成为近年来热门的研究主题。

 2。的Inflammasome

Inflammasomes由multiprotein胞质复合体,收集激活caspase-1 ( 13]。这些multimeric平台在范围广泛的细胞类型包括巨噬细胞、树突细胞,脂肪细胞,角质细胞,上皮细胞( 22- - - - - - 28]。这些复合物激活通过NLR蛋白质NLRP1 NLRP3, NLRC4, NLRP6,和NAIP5 AIM2 DNA-sensing复杂,interferon-inducible欣- 200蛋白家族中的一员。这些受体的激活某些pamp导致他们齐聚反应和随后的互动与适配器蛋白质ASC和卡caspase-1领域。ASC,礼物卡域一起工作卡域procaspase-1 [ 15]。Inflammasome-activated caspase-1然后用于激活的促炎细胞因子il - 1 β和地震都属于il - 1的家庭。这些炎性细胞因子提高抗菌功能时间和促进保护细胞内病原体( 16)(图 1)。

Inflammasome组件、组装和激活。微生物和nonmicrobial刺激可以诱导激活NLRP3 inflammasome。的NLRP3 inflammasome由nucleotide-binding-oligomerization-domain——(点头)像受体(NLR)可以激活其为病原体通过某些细菌毒素包含特定的分子模式(pamp),在细胞外的三磷酸腺苷(ATP)。寡聚化NLR和ASC的结果在一个大分子复杂能裂开procaspase-1其活性形式,进而劈开的proforms il - 1 β和地震-生物活性形式。

 3所示。Inflammasome和炎症性肠病 3.1。之间的关联Inflammasome和炎性肠道疾病

克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的胃肠道慢性免疫介导的炎症性疾病造成的粘膜免疫反应的细菌抗原特异表达基因易感宿主肠道内腔的( 29日, 30.]。在人类肠道微生物群的相互作用与IBD发病机制有关,有更早的发现指向潜在作用inflammasome发展的慢性肠道炎症。第一个证据是指upregulation炎性细胞因子il - 1 β和地震活跃IBD,发现地震-基因多态性与CD [ 31日- - - - - - 33]。第二个是存在特异表达il - 1 β生产与CD和之间的关联NLRP3 inflammasome和三个罕见autoinflammatory Canakinumab治疗慢性疾病,人类单克隆抗体针对il - 1 β( 22, 31日, 34, 35]。第三,也许最重要的证据,是NLRP3基因之间的联系和CD在候选基因方法的研究。

全基因组关联研究(GWAS)试图解剖IBD的遗传因素,发现了超过70株的CD和40 UC易感性位点( 36, 37]。然而,这些研究不能解释大部分的遗传相关炎症性肠病( 38]。一个有趣的基因组区域没有与IBD相关,但指出在候选基因方法研究和基因表达分析数据,是NLRP3基因编码产生NLRP3或cryopyrin蛋白( 39- - - - - - 41]。这种蛋白质是NLRP3-inflammasome的一部分,它有一个关键的角色在其他慢性炎性疾病的发病机制为假性痛风,痛风,家族性地中海热 42- - - - - - 44]。由于遗传NLRP3和CD,之间的联系的NLRP3 inflammasome是研究最多的caspase-1电感multimeric平台领域的慢性肠道炎症。

在两个独立的候选基因研究中,NLRP3基因与CD [ 39, 40),但没有协会后来自英国的大型研究[ 45]。有趣的是,同时和同事进行的第一项研究还进行了功能性分析来评估这些多态性在NLRP3表达式和il - 1的影响 β生产( 39]。在这方面,NLRP3 snp有关NLRP3水平较低的蛋白质功能丧失的方式表达风险等位基因的纯合性NLRP3表达式的最低水平呈现正相关关系外周血细胞和单核细胞。此外,他们观察到一个降低il - 1之间的联系 β水平和风险NLRP3等位基因在培养的单核细胞在脂多糖的存在与否。在这两种情况下,风险等位基因纯合性是与il - 1的最低水平 β。尽管明显高于il - 1 β水平被发现在人类肠道粘膜溃烂的CD比健康对照组样本,它是假定一个特异表达il - 1 β生产可能对病人轴承在CD发病机制中发挥作用这些snp。

第二项研究识别多态性之间的一个关联NLRP3和CD包括498例病例和794例对照,报告的变体NLRP3赋予了CD在瑞典男性个体易感性( 40]。即使一个NLRP3遗传易感性被发现在这个人口,仔细分析的结果表明,不同于Villani公司和同事的研究,相关的NLRP3 SNP CD是一个功能多态性,可能促进成熟的il - 1的生产 β随后caspase-1活动的感应。作者假设这个特定患者NLRP3多态性对CD的易感性增加可能是增加il - 1的结果 β生产,而不是由于通路的失调。此外,本研究发展中CD的风险是完全与男性病人轴承NLRP3和CARD8基因变异的等位基因。第三个研究评估NLRP3多态性之间的关系和炎症性肠病增加了更多的争议话题。刘易斯和同事之前报道提出质疑CD和支持的NLRP3轨迹之间的联系负面结果基于控制等位基因频率数据从大型GWA研究 45]。

 3.2。Inflammasome激活肠道

即使的角色NLRP3 inflammasome在IBD仍然是一个有争议的问题,其功能背后的机制开始最近公布了。NLRP3可以由细菌组成,合成purine-like化合物,内源性尿酸盐晶体,外生三磷酸腺苷(ATP) [ 46- - - - - - 48]。值得注意的是,这是假定细菌分子进入宿主细胞溶质的流逝导致NLRP3 inflammasome激活可以由pannexin-1和P2X7受体( 49]。Pannexin-1构成跨膜hemichannel P2X相关联7受体的一员ATP-activated P2X purinergic受体家族,渗透到单价阳离子和阴离子,能够诱导的大孔隙渗透亲水性大分子( 50]。特别是,P2X7传感器在免疫细胞和受体作为危险已经涉及不同的生物功能,包括细胞凋亡、促炎细胞因子的生产和发布( 51]。

在这方面,调查人员表明细菌分子的胞质识别导致NLRP3 inflammasome激活是由pannexin-1激活( 52]。这些研究结果似乎表明,下游pannexin-1 / P2X NLRP3将函数7受体对细菌组件规范caspase-1激活(图 1)。此外,P2X的表达式和特有的调制7受体被证明在肠道上皮细胞和免疫细胞的,支持的建议purinergic先天免疫的信号作为一个附加组件的控制电路参与肠道炎症和细胞命运和内脏相关淋巴组织( 53]。此外,在肠道上皮细胞,P2X的表达7受体也发现调节移行细胞,促炎细胞因子和信号分子免疫反应(th)类型的 54]。此外,ATP是证明人类上皮细胞,诱导细胞凋亡和自噬可能通过活性氧产量,通过激活P2X7受体( 55]。总的来说,这些发现似乎涉及P2X7受体与pannexin-1和随之而来的NLRP3 inflammasome激活的失调疾病的发病机理基于免疫反应,如炎症性肠病。

 3.3。Inflammasome和肠道炎症动物模型

作为主要的下游影响的激活inflammasome upregulation的地震和il - 1 β,淘汰赛这两个重要的炎性细胞因子以及其他上游的监管机构是完全理解关键的角色inflammasome在肠道炎症。因此,转基因小鼠缺乏地震,地震-受体(IL-18R), il - 1受体(IL-1R) NLRP3, NLRP6, ASC, caspase-1构造。一般来说,这些动物肠道炎症的敏感性测试使用硫酸葡聚糖钠(DSS)实验结肠炎模型。

上下文中的DSS结肠炎模型、地震和il - 1的作用 β仍然是一个有争议的问题。最近,它已经表明,地震和IL-18R基因敲除小鼠开发更严重的炎症与野生型相比,这并不适用于IL-1R基因敲除小鼠( 56, 57]。在感染的小鼠模型 c . rodentium然而,IL-1R击倒了现在增加死亡率严重结肠炎以校内的结肠出血和感染后肠道损伤( 57]。符合这些发现,最近的研究提出明确的数据,老鼠缺乏NLRP3更容易患结肠炎( 26, 58- - - - - - 60)和ASC和caspase-1-deficient老鼠现在增强易感性DSS-induced炎症( 61年]。

然而,其他研究显示il - 1的看法——转基因或药理堵塞 β转换酶(冰)或地震-改善DSS结肠炎( 62年- - - - - - 65年]。根据这些结果,鲍尔和同事报道减少敏感性DSS NLRP3缺陷小鼠( 66年]。在这个研究中,il - 1 β分泌在巨噬细胞缺乏NLRP3废除,ASC或caspase-1确认DSS激活caspase-1通过NLRP3 inflammasome。DSS管理后,NLRP3发达严重结肠炎低于野生型小鼠和基因敲除小鼠产生低水平的促炎细胞因子在结肠组织中。此外,药物抑制caspase-1 pralnacasan取得了一定程度的粘膜保护相当于NLRP3不足。最近,这种保护作用对DSS NLRP3结肠炎也证明了另一个独立团体( 67年]。仍然在任何情况下,无论争论的角色NLRP3 inflammasome DSS结肠炎,它已经表明,NLRP3 ASC,和caspase-1缺陷小鼠没有DSS开发结肠炎治疗,这意味着孤立inflammasome障碍不会导致自发肠道炎症( 61年]。

另一个inflammasome NLRP6 [ 68年),与炎症性肠病(有关 11, 12, 67年]。符合假定的角色NLRP6 inflammasome信号,陈和同事已经表明,小鼠缺乏NLRP6目前DSS治疗后血清的地震水平降低( 11]。这些老鼠缺乏NLRP6开发结肠炎表型,这是传染性cohoused野生型小鼠,在产后早期生活和在成年期( 67年]。受伤后,NLRP6缺乏放松再生的结肠粘膜上皮细胞增殖和迁移。一致,分析全基因组表达分析显示NLRP6之间的联系和上皮细胞的自我更新 12]。老鼠缺乏NLRP6无力修复受损上皮WT老鼠一样有效地导致上皮增殖活动扩展增加( 11]。

最近,inflammasome gut-related感染和败血症的角色也被解决。为了这个目的,它已经表明,老鼠与large-spectrum抗生素治疗之前DSS干预显示脓毒症的症状,不是结肠炎,由于致病菌株的易位 大肠杆菌( 69年]。这个特殊的模型是非常重要的因为它与常见的临床场景,在该场景中,病人接受抗生素和gut-damaging细胞毒性治疗败血症。antibiotics-DSS模型,小鼠缺乏NAIP5-NLRC4呈现高度减毒疾病进展相比,控制。类似地,半胱天冬酶- 1和il - 1 β有缺陷的动物被保护 大肠杆菌系统性炎症反应表明NAIP5-NLRC4 inflammasome信号通过il - 1 β对gut-related脓毒症的发展很重要 69年]。在当地,NLRC4-dependent il - 1 β生产肠吞噬细胞代表一个特定的响应差别从共生的细菌致病性和对宿主防御在小肠 70年]。病原菌感染,肠道成熟吞噬细胞产生il - 1 β通过NLRC4 inflammasome和老鼠缺乏NLRC4或il - 1 β受体是很容易被肠道感染( 70年, 71年]。然而,似乎inflammasome不仅信号通过il - 1 β或地震系统性炎症反应( 72年]。已经表明,系统性inflammasome激活血管鞭毛蛋白导致损失的液体进入小肠,腹腔和死亡在老鼠身上,这结果取决于NAIP5 NLRC4, caspase-1信号,但独立于il - 1 β或地震 72年]。相反,flagellin-related inflammasome激活导致病理释放信号脂质,包括前列腺素和白三烯等,迅速启动炎症和血管流体损失。

 4所示。Inflammasome和结肠直肠癌 4.1。Colitis-Associated肿瘤发生

inflammasome癌症病态生理学的作用是复杂的,因为它可以导致炎症inflammasome-dependent致癌或发挥作用的过程中消除恶性前体通过程序性细胞死亡 73年]。不仅inflammasome激活的乘积,caspase-1,与炎症和致癌作用有关,但也可以刺激免疫反应对tumoral细胞。在结肠组织,inflammasome在结直肠癌肿瘤发生的作用主要是探索使用azoxymethane(急性中耳炎)DSS模型管理的DSS与低剂量的中耳炎启动后产生一个强大的肿瘤促进小鼠结肠炎症活动( 74年]。使用这个inflammation-driven肿瘤发生模型做了一个平行于致癌过程发生在IBD-related肠道肿瘤。在这些模型中,它已经表明,没有inflammasome-related白细胞介素,主要的地震,可以极大地影响致癌作用和肿瘤恶化。IL-18-deficient老鼠,例如,增加了炎症和肿瘤发展colitis-associated结肠癌模型( 8]。不过看来,地震也可以通过调节影响上皮生长的生产额外的白细胞介素。在这方面,激活NLRP3或NLRP6 inflammasomes il - 22生成的差别导致IL-18-dependent对这些阻碍蛋白质(IL-22bp)和il - 22生成的高表达。IL-22-IL-22bp轴被证明关键调节肠道组织修复和结肠肿瘤发生[ 75年]。主要研究评估的角色inflammasome colitis-associated癌症使用中耳炎/ DSS模型归纳在表格 1。

研究评估的角色inflammasome colitis-associated癌症使用中耳炎/ DSS模型。

老鼠模型 背景 对癌症的影响 描述 出版
地震-−−/ C57BL / 6 是的 增强的肿瘤发生 扎基et al。 7]Salcedo et al。 8]
/ IL-18R−− C57BL / 6 是的 增强的肿瘤发生 Salcedo et al。 8]
/ IL-1R−− C57BL / 6 没有 没有增强的肿瘤发生 Salcedo et al。 8]
/ MyD88−− C57BL / 6 是的 增强的肿瘤发生 Salcedo et al。 8]
/ Caspase-1−− C57BL / 6 是的 增强的肿瘤发生 扎基et al。 7]艾伦et al。 9]胡锦涛et al。( 10]
ASC /−− C57BL / 6 是的 增强的肿瘤发生 扎基et al。 7]
/ Pycard−− C57BL / 6 是的 增强的肿瘤发生 艾伦et al。 9]
/ NRRP-3−− C57BL / 6 是的 增强的肿瘤发生 扎基et al。 7]艾伦et al。 9]
/ NRRP-3−− C57BL / 6 没有 没有增强的肿瘤发生 胡锦涛et al。( 10]
/ NLRC4−− C57BL / 6 是的 增强的肿瘤发生 胡锦涛et al。( 10]
/ NLRP-6−− C57BL / 6 是的 增强的肿瘤发生 陈等人。 11]诺曼德et al。 12]

老鼠缺乏NLRP3已经被证明更容易AOM-DSS模型中肿瘤发生在一些研究[ 7, 9),但不是在别人 10]。在研究展示了积极的协会,NLRP3缺乏小鼠呈现更多的炎症和更高的肿瘤负荷控制。在这些NLRP3淘汰赛中,结肠的地震水平低于控制。这是假设,因此,地震可能与结肠癌预防肿瘤发生有关。在这方面,基因敲除小鼠的地震处理急性中耳炎/ DSS包含肿瘤明显多于控制[ 7, 8]。重要的是,重组的地震被成功用于救援,能够扭转疾病进展可能通过诱导干扰素- γ及其抗肿瘤信号涉及转录因子的激活STAT1 [ 7]。值得注意的是,地震-使用MyD88作为下游信号转导效应和MyD88信号已被证明有保护作用的急性中耳炎/ DSS结肠炎[ 8]。它提出了地震-缺陷小鼠结肠炎易感性的增加和癌症的急性中耳炎/ DSS模型可能是部分依赖MyD88-related机制,虽然地震-缺乏小鼠呈现出温和的表型与Myd88基因敲除小鼠(更少的肿瘤发生)暗示其他MyD88-related通路可能与地震-减少致癌作用[ 8]。

在消极的研究中,没有肿瘤形成差异NLRP3老鼠和控制不足与AOM-DSS挑战后( 10]。相反,另一个inflammasome NLRC4,被发现与肿瘤发生相关的这个模型。在这方面,NLRC4基因敲除小鼠肿瘤数量有了显著提高和肿瘤负荷与野生动物相比,虽然没有提到炎症严重程度的差异。自从NLRC4与p53-dependent细胞凋亡有关,它可能提供一个链接增加肿瘤发生中观察到caspase-1老鼠所指出的不足三个独立组( 7, 9, 10]。Caspase-1已被证明是相关的规定不仅结肠上皮细胞增殖和细胞凋亡和炎症本身。因此,caspase-1缺乏小鼠显示增加结肠上皮细胞增殖在肿瘤形成的早期阶段和减少细胞凋亡在先进的肿瘤( 10]。胡和他的同事们研究了caspase-1 mRNA表达水平在正常结肠组织和结肠肿瘤从WT小鼠观察显著减少caspase-1 mRNA表达水平在肿瘤与正常结肠组织相比,表明缺乏caspase-1可能在肿瘤进展中发挥作用 10]。类似caspase-1缺陷小鼠,NLRC4基因敲除小鼠功能显著增强扩散在稳态和inflammation-induced肿瘤形成的早期阶段( 10]。

,还发现另一个inflammasome NLRP6扮演一个角色在AOM-DSS肿瘤发生[ 11, 12]。在这方面,NLRP6-deficient老鼠开发更多的肿瘤相比,野生型小鼠后化学感应。增加在这些小鼠的肿瘤与更高水平的肠道上皮增生,增生和肿瘤坏死因子等促炎细胞因子的增加 α、il - 6和il - 1 β。防止肿瘤发生由NLRP6授予专门由造血细胞而不是肠道上皮或基质细胞与NLRP6辐照野生型老鼠移植骨髓有类似数量的不足肿瘤NLRP6不足的老鼠。此外,NLRP6缺乏接受者接受野生型骨髓明显防止肿瘤发生类似程度作为野生型动物( 11]。这些发现表明,缺乏NLRP6 hematopoietic-derived细胞功能对colitis-induced NLRP6-mediated保护肿瘤发生是很重要的。

零星的和家族性结直肠癌肿瘤发生在人类通常是由Wnt-activating突变,诺曼德和他的同事们进行了转录剖析tumoral和nontumoral活检NLRP6缺乏小鼠和控制处理DSS-AOM方案( 12]。组内的1884个基因差异表达的NLRP6不足的老鼠,一个重要的群体中p53的旁分泌演员Wnt和切口观察信号通路,支持NLRP6的作用在调节肠道隐窝细胞增殖。值得注意的是,微阵列分析清楚地显示wnt信号通路基因的超表达NLRP6缺陷小鼠的肿瘤切除标本,特别是原癌基因Mycl1。

 4.2。的Inflammasome ApcMin模型

老鼠来自动物ethylnitrosourea对待,突变被发现,倾向于自发的肠道癌症的发展( 76年]。这种突变后来被发现是位于APC基因的老鼠同系物APC基因负责人类家族性腺瘤息肉病( 77年]。APC的发展不足的老鼠是第一个自然遗传动物模型肠癌( 78年]。在这个模型中,影响小鼠开发多个腺瘤在早期在整个肠道。它已经表明,先天免疫信号在肠道肿瘤发生有一个重要的角色在这个模型。在这方面,Rakoff-Nahoum Medzhitov表明,MyD88-dependent信号控制几个修饰基因的表达ApcMin小鼠的肠道肿瘤发生[ 79年]。ApcMin老鼠也缺乏MyD88减少数量较小的息肉大小比同龄ApcMin老鼠。inflammasome领域,试图评估的潜在影响caspase-1信号在ApcMin小鼠肿瘤的发展令人失望的结果之间的杂交ApcMin caspase-1缺陷小鼠并没有影响表型( 80年]。

 5。结论

总之,激活特定的NLR inflammasomes显示是由微生物分子,而缺陷NLRs确定先天免疫系统异常和肠道菌群的变化。特别是,肠道失调一直与肠道炎症通过缺陷NLR家庭成员。在一起,这些数据强调的重要性inflammasome先天肠道免疫反应和维护肠道内稳态,与屏障功能和基本的影响有效消除入侵的微生物。因此,inflammasome的异常激活,来自内部和外部的信号环境融合,遥感不同压力和微生物元素,似乎inflammasome定位成一个关键机械链接上下文涉及肠道的慢性炎症性疾病。

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