文摘
慢性疼痛是一种使人衰弱的疾病,主要的社会经济影响,仍然不清楚是谁的神经生物学基础。神经血管单元的参与(NVU)最近提议。特别是,血脑屏障(BBB)和blood-spinal绳屏障(BSCB),两个NVU关键球员,可能影响在慢性疼痛的发展;特别是,瞬态透化作用的障碍提出了炎症,nerve-injury-based疼痛模型,我们认为分子BBB的澄清/ BSCB透化作用事件将揭示了解慢性疼痛机制。可能的偏见在实验支持这种理论及其转化潜力进行了讨论。超越独家关注内皮的作用,我们建议的理解机制促进慢性疼痛将受益于扩展NVU作为一个整体的研究努力。在这个视图中,可用的证据之间的交互镇痛药物和NVU在这里了。慢性疼痛并发症,如神经炎症和神经退行性疾病,也讨论了针对NVU变化,结合创新的药理解决方案针对NVU组件在慢性疼痛治疗。
1。介绍
根据国际研究协会的痛苦(IASP),疼痛是一种不愉快的感觉和情绪体验与实际或潜在的组织损伤相关,或描述的这种损害(1]。
慢性疼痛发作可以突然或缓慢而渐进,强度从轻微到严重各不相同,其最终是无法预测的。慢性疼痛的诊断要求条件持续超过3 - 6个月。慢性疼痛可能是一种使人衰弱的条件与潜在的毁灭性影响生活质量(2]。它发生在各种各样的条件,包括周围神经病变,树桩疼痛,幻影疼痛,复杂区域疼痛综合征,中央疼痛、风湿性多肌痛,纤维肌痛,疼痛的心理起源,癫痫。最近修订的分类包括几个新的条件,如慢性发作性偏头痛:汇款形式,偏头痛连续,postlumbar穿刺头痛等等(1]。
2011年6月发布的一份报告显示,美国国家科学院医学研究所,慢性疼痛影响了约1亿美国成年人更多比总受心脏病、癌症和糖尿病合并(3]。2010年的患者保护与平价医疗法案》要求卫生和人类服务部的美利坚合众国考虑疼痛作为一个公共卫生问题。
在15个欧洲国家和以色列的2006年的一项研究表明,中度到重度的慢性疼痛强度发生在19%的成年的欧洲人,严重影响他们的社会和工作生活质量(4]。最近的一个评估慢性疼痛在欧盟报告影响一般的成年人,更高的平均患病率为27%,类似于其他常见的慢性病(5]。
理解生物、认知和心理基础的慢性疼痛是一个主要的研究挑战。从神经生物学的角度来看,细胞和分子之间的交流中枢神经系统(CNS)薄壁组织和免疫和炎症反应的循环介质等的核心挑战。事实上,日益引人注目的证据强调的一个主要角色nonneuronal细胞和扩散介质的作用在大脑的功能状态,包括神经元兴奋性。在捕获的概念是“神经血管单位”(NVU),一个细胞和非细胞的球员(神经元、内皮细胞、胶质细胞、周细胞外基质,免疫细胞,炎症介质)形成一个集成的功能单元(6,7]。
NVU的上下文中,所扮演的角色是至关重要的一个明显的血脑屏障(BBB)和blood-spinal绳屏障(BSCB),一般和慢性疼痛的病理生理学。
本文的目的是探索建立和维护的作用由NVU慢性疼痛,强调(但不限于)BBB和/或BSCB透化作用现象。慢性疼痛有显著的神经退行性神经炎症疾病,患病率和BBB / BSCB透化作用在这个扩展的背景下讨论。最后,小说策略针对NVU被认为是慢性疼痛。
2。BBB和BSCB神经血管单元
BBB的完整理解的重要性/ BSCB函数强调以其众所周知的作用调节paracellular和transcellular药物传输,从而防止或允许CNS-acting慢性疼痛药物达到他们的目标8]。此外,有可能BBB / BSCB渗透率可能改变与慢性疼痛的发展(9- - - - - -12]。
2.1。血脑屏障的解剖结构和Blood-Spinal绳障碍
BBB是调节血液循环和脑实质之间的接口。脑部毛细血管的内皮细胞,与末梢循环的特点是缺乏细胞膜来袭的情况下,紧密连接的存在,拥有大量的胞质线粒体和胞饮的最小活动(7]。作为例外,所谓circumventricular器官(CVOs)拥有有窗的脉管系统。特别是,分泌CVOs(正中隆起和神经垂体)提供一个更高的血管渗透性low-molecular-mass示踪剂相比,感觉CVOs(推理法vasculosum薄terminalis, subfornical器官,和面积postrema) (13]。
BBB的表面积,这取决于解剖区域,是150至200厘米2/ g的组织,导致血脑交流总面积12到18米2对普通成人(14]。
功能等效的BBB blood-spinal绳障碍(BSCB),由nonfenestrated内皮细胞、基底膜、周和星形脚过程(15]。几个方面区分BSCB BBB,如糖原沉积在表面的血管的脊髓16),增加渗透率示踪剂和细胞因子(17- - - - - -19),减少紧密连接蛋白的表达和adherens结蛋白(20.]。这种差异时应考虑到这些障碍是针对慢性疼痛治疗。
2.2。通过血脑屏障的传输机制
BBB被动渗透率较低,许多基本水溶性神经组织所需的营养物质和代谢产物。然而,在健康的条件下,BBB显示临时增加渗透性,允许访问营养和氧气。因为没有大脑细胞是比约15μ从毛细管(米21),药物和其他溶质可以迅速达到所有神经元和神经胶质细胞的身体,一旦BBB交叉。血液和大脑之间交换小的有机化合物是由质膜转运蛋白在blood-to-brain工作方向,brain-to-blood方向,或两者兼而有之。运输的方向是由交通系统的亚细胞位置(blood-facing或brain-facing内皮细胞的膜)和传输机制(8]。运输途径几件物品已经被确认在BBB,(我)被动扩散到大脑等脂溶性分子(例如,氧气和二氧化碳);(2)腺苷结合盒转运蛋白(ABC-transporter,见下文)流出(22 (P-gp),多药耐药性蛋白(MRP) 1 - 6,和乳腺癌抗蛋白质转运蛋白(BCRP));(3)溶质carriers-SLC(葡萄糖转运蛋白、氨基酸、核苷,一元羧酸,甲状腺激素,有机阴离子,有机阳离子胺,和胆碱);(iv) transcytosis受体介导的大分子或adsorptive-mediated机制(转铁蛋白运输、脂蛋白、糖化蛋白,免疫球蛋白,胰岛素、瘦素、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、表皮生长因子、制药业、cationised白蛋白、细胞穿透肽);和(v)单核白细胞游走22,23]。综述,特别注意将致力于ABC转运蛋白对慢性疼痛和BBB,像大多数的止痛剂基质对于这些转运蛋白,特别是对于P-gp运输车(24- - - - - -28]。
毛细血管内皮细胞的血管在BBB生理学发挥重要的作用。扁平细胞腔和一个abluminal表面,由300 - 500 nm厚的细胞质在人脑微血管29日]。连接相邻细胞紧密连接(套)代表最重要的BBB结构和双重目的。一方面,通过细胞间隙密封,他们控制paracellular运输途径(“门函数”)。另一方面,他们有效地细分膜成两个截然不同的功能域(“栅栏函数”)30.]。内皮细胞极化特别是来自特定转运蛋白的微分表达式在表面。TJ-associated膜蛋白质组成occludin tricellulin(也称为marvelD2), cingulin, claudins (CL-1, CL-3 CL-5) junction-associated分子免疫球蛋白超科(堵塞),带occludens蛋白质(ZO-1, ZO-2 ZO-3)、7代替,AF-6 [7,31日,32]。信号通路参与套监管包括g、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶,额外的细胞内钙含量,营地的水平,蛋白酶和细胞因子,所有这些途径分享细胞骨架元素的调制和套的跨膜分子细胞骨架的连接(31日]。
在病态的州,如神经退行性疾病(包括中风、多发性硬化症、风湿性关节炎和艾滋病痴呆)或神经炎症,BBB有一个不受控制的渗透率和长时间的增加,导致vasogenic水肿和神经毒性泄漏血浆成分(33]。
2.3。ABC转运蛋白在BBB和BSCB
ABC转运蛋白代表最大的跨膜蛋白家族。在绑定ATP,这些蛋白质把各种各样的基质在额外的细胞内的膜,包括代谢产品,脂质和固醇,药物(34]。紧密连接和ABC转运蛋白表达在大脑和脊髓的内皮毛细血管代表的主要“监护人”运输通过BBB / BSCB内皮。ABC转运蛋白,如P-gp、MRP 1 - 6和BCRP的表达障碍内皮在人类和啮齿动物(27]。
据推测,只流出转运蛋白位于鲁米那(顶端)的内皮可以限制药物吸收进入大脑(25]。然而,交通平衡(流入/流出)极大地受到病理因素的影响,如癫痫持续状态和神经退行性疾病47- - - - - -49),建议在炎症性疼痛(也部分修改26,36,37]。P-gp和BBB BCRP的表达是监管TNF -在早期炎症阶段α和il - 1β(50]。
表1总结了一些ABC转运蛋白之间的联系建立了到目前为止在BBB / BSCB和慢性疼痛。
总之,ABC转运蛋白似乎发挥重要作用在炎症性疼痛和镇痛(阿片类药物或非甾体类抗炎药)。击出ABC转运蛋白基因编码的后果在炎症性疼痛或镇痛概要文件。例如,敲门的基因编码MRP4增加炎症痛阈(45),敲出基因编码MRP3改变吗啡药物动力学(44]。因此,这些转运蛋白,特别是P-gp代表关键分子,可能导致BBB / BSCB透化作用inflammation-like刺激引起的各种疼痛综合症(26,36,37]。
3所示。相声NVU伙伴之间在慢性疼痛
在体外和在活的有机体内动物研究已经证实NVU细胞相声inflammation-induced痛觉过敏或神经损伤模型和结果可以外推到慢性疼痛。
3.1。Glia-Neuron交互
神经胶质明显激活,以应对创伤、缺血,入侵病原体通过释放细胞因子(il - 1β肿瘤坏死因子-α),可能导致慢性疼痛的维护51,52]。除了周围的损伤促炎细胞因子释放,释放也发生在中枢神经系统(脊髓、脑干和前脑)[53- - - - - -55]。一起释放细胞因子激活神经胶质已经证明三叉神经核地区的影响和调节神经元在三叉神经模型的炎性痛觉过敏(56]。另一方面,不同的信号通路调节il - 1β行动在海马神经元与星形胶质细胞(57]。
中枢神经系统内神经胶质激活已经建议维持自己的痛感,甚至原始损伤或炎症治愈后,并将其转换为慢性疼痛通过改变神经元兴奋性(58]。在周围神经损伤疼痛模型中,四个星期后小胶质细胞的抑制神经损伤规范化疼痛阈值,同时消除抑制剂立即恢复疼痛现象(52]。
3.2。Microglia-Astrocytes交互
这两个在体外和在活的有机体内数据提供的线索之间的串扰小胶质细胞和星形胶质细胞可能在慢性疼痛中发挥作用维护(59- - - - - -63年]。小胶质细胞的激活已被证明导致病患激活,延迟约4天(54,64年]。防止小胶质激活(以及随后的星形胶质细胞激活)抑制痛觉过敏或触诱发痛59,61年]。星形胶质细胞被激活后,抑制小胶质细胞对疼痛没有影响(59,60]。另一方面,大脑星形胶质细胞可以激活在周围神经损伤事先小胶质细胞分化[65年]。之间的对话表达地震小胶质细胞和星形胶质细胞表达的受体(IL-18R)被认为是重要的宽容对吗啡镇痛,通过P2X7R /地震/ D-serine / n -甲基- d受体(NMDAR) / PKCγ介导的信号通路(62年神经损伤后),而且对触觉异常性疼痛(66年]。
增加单核细胞趋化蛋白3 (MCP-3,称为CCL7)表达与IL-6-dependent表观遗传修饰在MCP-3子神经损伤后,主要在脊髓星形胶质细胞,可以促进脊髓和astrocyte-microglia交互可能发挥重要作用在神经性疼痛,如状态(63年]。
一些研究表明,三合会的重要性neuron-astrocyte-microglia在生理和病理炎症状态67年]。
3.3。Astrocyte-Endothelial细胞相互作用
Astroglial-endothelial信号改变在病理条件下,如感染、炎症、中风,或创伤,导致BBB开放(6]。abluminal毛细管细胞膜之间的耦合和周围神经胶质end-foot过程减少在病理条件下(68年,69年]。星形胶质细胞的刺激,coculture大脑内皮细胞,与5 -羟色胺(5 -)生成的细胞内钙明显增加2 +释放的炎症或pain-mediating催化剂,如P物质、降钙素相关基因肽(CGRP怎样),脂多糖(LPS),或瘦素(70年]。Mu-opioid受体激动剂抑制细胞内钙增强2 +反应inflammatory-activated星形胶质细胞cocultured大脑内皮细胞(70年]。endothelin-1在星形胶质细胞的过度表达,但在内皮细胞,改善后注射福尔马林炎性疼痛反应(71年]。慢性疼痛的发展中扮演的角色在活的有机体内endothelial-astrocyte互动障碍尚未研究。
3.4。Pericyte-Endothelial细胞相互作用
在活的有机体内在野生型小鼠的研究表明,大脑中多比周围的周在脊髓72年]。而大脑皮层等脑区、海马和尾状核显示几乎均匀的周,脊髓沿着rostrocaudal程度显示了明显的非均匀分布,与胸地区的周富裕,但不超过70%的大脑的水平。这周数量减少脊髓与(i) BSCB渗透率高,荧光探测的右旋糖酐和(2)ZO-1紧密连接蛋白的表达减弱,阻塞,claudin-5。与野生型小鼠相比,PdgfrβF7 / F7pericyte-deficient老鼠,减少更多的脊髓周围的周毛细血管,导致BSCB中断血清蛋白质。ZO-1和occludin也减少,运动神经元细胞毒性凝血酶和纤维蛋白的积累会导致运动神经元损失(72年]。在另一个pericyte-deficient模型Pdgfrβret / ret鼠标,BBB通透性的增加水和一系列低——以及high-molecular-mass示踪剂已被证明(73年]。周表达MRP1 MRP4 MRP5运输车,这可能意味着这些细胞所扮演的角色在调节异型生物质通过BBB运输(74年]。
异常的周和内皮细胞之间的相互作用已经涉及人类病理条件,包括肿瘤血管生成、糖尿病性微血管病、异位组织钙化,和中风和痴呆综合征CADASIL [75年]。在病理条件下暗示BBB破坏,如中风、缺氧、创伤性脑损伤,对迁移远离大脑微血管壁,它似乎有一个重要的神经血管单元修复作用[76年- - - - - -78年]。
通过血小板源生长factor-BB吗啡强化endothelial-pericyte交互(PDGF-BB) / PDGF受体-β(PDGFR -β)信号,促进肿瘤血管生成,外膜细胞招聘、和肿瘤血管的报道79年]。pericyte-endothelial细胞相互作用在慢性疼痛的作用发展和周的角色在BBB破坏仍然开放的话题。
4所示。BBB和BSCB慢性疼痛:“生存还是毁灭”Permeabilized /中断
4.1。急性/慢性疼痛引起的变化在BBB和BSCB水平
慢性疼痛导致BBB / BSCB透化作用或中断?临床条件的多样性和复杂性,包括慢性疼痛使一个简单的答案不可能,和急性/慢性疼痛动物模型的研究提供了有争议的反应这一假设。
文学,BBB“开放”,“泄漏”,和“崩溃”是通常可以互换使用,但更应该谨慎,在选择他们(80年]。应注意区分BBB BBB“透化作用”和“破坏”在实验动物模型。为本文的目的,BBB透化作用是指白细胞的招聘与内皮通透性增加有关,没有紧密连接打开或改变射流运输。BBB“开放”或“透化作用”是一种生理现象,应该保留瞬态过程(80年]。另一方面,我们考虑到BBB“中断”,如果伊文思蓝(EB)或白蛋白,到大脑或脊髓实质。BBB“中断”或“崩溃”代表一个长期开放与通常不可逆转的现象(80年- - - - - -82年]。
以下4.4.1。BSCB透化作用在神经性疼痛和慢性疼痛动物模型的破坏
周围神经损伤由坐骨神经收缩或选择性横断(腓骨和胫骨神经分支,但不是小腿肚的分支)引起瞬态BSCB渗透率增加腰和胸脊髓,峰值约24 - 48 h。受伤后7天后恢复正常水平,评估EB染色或辣根过氧化物酶积累的实质(10]。BSCB渗透率也增加了24小时后的坐骨神经电刺激强度足以激活c fibers,但不是a纤维,或辣椒素后应用程序在坐骨神经10]。
部分大鼠坐骨神经结扎,神经性疼痛的典范,引发腰椎BSCB渗透率的增加,但在胸,脊髓示踪剂不同的大小(例如,EB荧光素钠),它是著名的在3和7天,明显呆了至少4周后受伤,和2个月后恢复正常水平11]。对比结果BSCB渗透率extralumbar脊髓地区(如胸)10,11可能是由于EB协议差异。
血浆蛋白(免疫球蛋白和纤连蛋白)immunopositive存款的同侧的一侧脊髓实质的差别,对这些基因的紧密连接蛋白(ZO-1、occludin-1 caveolin-1)在脊髓微血管孤立被发现损伤后3天(11]。BSCB透化作用发生独立于居民小胶质细胞的激活,EB溢出物存在时小胶质抑制剂二甲胺四环素是注入鞘内从第0天到第七天11]。此外,结果表明,高剂量的政府在大鼠il - 1β(静脉)损害BSCB中断,而TGF -β1和il - 10(鞘内)关闭开口BSCB [11]。
perispinal炎症诱导的在最近的一项研究中应用toll样受体(TLR) 2受体激动剂酵母聚糖背硬铝表面的L1 / L2脊髓,缺乏BSCB透化作用是推断的血清蛋白质的缺乏脊髓实质手术后24小时(12]。没有immunohistological t细胞或Mac-1-positive巨噬细胞进入实质的证据被发现,但ATF-3(一种转录因子,也是神经损伤的敏感指标)观察表达相同的脊髓背角的后段1天(12]。因此,确实炎症信号转导在BSCB网站的炎症刺激,在400 - 500μ米半径。星形胶质细胞激活和神经胶质过多症是肤浅的背角显著增加手术后1 - 7天,短暂的复苏后14天,而居民小神经胶质细胞表现出稳定增长染色密度表面背角内开始手术后1天(12]。
L4脊髓神经损伤引起的神经性疼痛动物模型是伴随着星形胶质细胞的激活和白蛋白漏,揭示BSCB中断更加突出的灰质相比,损伤侧侧背侧和腹侧角(83年]。炎症事件和星形胶质细胞和小胶质细胞的变化反应在脊髓水平以应对损伤或疾病是重要的进程,可以启动疼痛过敏(84年,85年]。研究在T-cell-deficient Rag1-null成年老鼠表明t细胞浸润和激活脊髓背角的周围神经损伤后导致神经性疼痛,如过敏性的进化(86年]。最有可能的是,t细胞浸润到脊髓nerve-injured高于正常的动物,这一事实可能与BSCB渗透率的增加。
BSCB透化作用是一个延迟事件对初始损伤和瞬态特性。研究解决内皮的作用在BSCB中断被执行,但需要将整个NVU [87年]。虽然神经胶细胞的激活可能是慢性疼痛的重要发展,目前还不清楚是否需要激活BSCB中断或者两种现象是独立的。周围炎症或神经损伤动物模型诱导脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞激活(52,88年- - - - - -91年),但这些研究证据关于BSCB透化作用是不可用的。在这个视图中,新方法连接神经胶质激活BSCB开放将是非常有用的。
4.1.2。BBB透化作用在动物模型的炎性疼痛
炎症诱导的intraplantar注入λ角叉菜胶到老鼠hindpaw导致大脑吸收增加(原位脑灌注)(14C]蔗糖在1、3、6和注射后48 h (92年]。在相同的研究中,免疫印迹分析孤立脑微血管表示暂时的增加ZO-1表达式(增加1 - 6 h后,回到控制在12 h。)和减少occludin的表达式(后1、3、6、12和48 h) (92年]。这些表达式模式表明BBB通透性增加,表明与炎性疼痛的发展。在另一项研究中用于炎症性疼痛,14C]蔗糖原位大脑吸收,3H]原位脑流和免疫印迹分析(occludin, ZO-1、CL-1和肌动蛋白表达)进行1 h福尔马林注射后,后3小时以内λ卡拉胶注射3天后完全弗氏佐剂(CFA)注入,观察和BBB透化作用[93年]。
在大鼠炎性疼痛模型(CFA注入到足底hindpaw),观察72 h明显水肿形成和痛觉过敏。治疗后,连同大脑蔗糖吸收显著增加。跨膜TJ蛋白的表达occludin claudin-3和5,和结粘附molecule-1 (jam)显著改变24 - 72 h CFA注射后,免疫印迹(证明9和共焦显微镜94年]。
外围的诱导炎性疼痛通过注射λ卡拉胶与BBB通透性增加的一项研究显示,通过sds - page /免疫印迹分析,显著改变低聚物的相对量,二聚的,和单体的occludin BBB内皮细胞亚型,可能被中断的disulfide-bonded occludin低聚物的程序集(95年]。
表达的有机anion-transporting多肽1 a4 (Oatp1a4)是调节后3 h接触λ卡拉胶;upregulation是预防双氯芬酸,表明急性/慢性炎性疼痛[的含义36]。这种调制的BBB通透性炎性疼痛似乎是由鉴定及控制/激活素受体kinase-5 (ALK5)信号通路96年]。λ-carrageenan-induced周围炎性疼痛产生增加蔗糖和可待因原位大脑吸收,和大鼠进行预处理(10分钟前λ卡拉胶与tempol注射),药理活性氧清除剂,有减毒放射性示踪剂摄取[97年]。在相同的研究中,其他间接的证据BBB调制提出了组成nitrosylated增加的蛋白质在孤立大脑血管提取。
在一个λ角叉菜胶炎性疼痛模型中,单向渗透系数几个选定的大脑区域(下丘脑、小脑、中脑、大脑海马,脑干、丘脑)计算。三个小时后λ卡拉胶注入,BBB导致渗透率增加大脑及脑干;双氯芬酸政府逆转这种效应(98年]。免疫印迹分析occludin表达相同的大脑区域,然而,并没有透露任何显著变化(98年]。总之,关联occludin的表达变化与BBB“透化作用”是有问题的基础上可用的数据。
EB的管理,容易与血清白蛋白结合,是“经典”用来评估BBB的完整性,因为在正常情况下大脑中的染料不应该发现薄壁组织(10]。然而,为了揭示了EB, BBB破坏必须很大程度上(例如,缺血性中风(99年]),而炎性疼痛本身不构成足够的刺激(One hundred.]。炎性疼痛更可能与BBB透化作用有关,所显示(14通过BBB使用C]蔗糖运输原位脑灌注(9]。
尽管描述的有价值的信息包含在上面的研究中,有几个实验的缺陷被认为是。首先,只有间接的证据可以支持的想法BBB透化作用在炎症或慢性炎性疼痛。很难评估BBB透化作用基于TJ蛋白表达变化的匀浆孤立脑毛细血管或扩大的结果原位放射性示踪剂大脑灌注与BBB透化作用。另一个问题是,实验持续时间相对较短(如24 - 72 h)被认为是相当于“慢性疼痛状态(9),在类似的实验BSCB透化作用进行了在一个大大延长时间尺度(第2周1个月)10- - - - - -12]。更一致的研究,基于在活的有机体内大脑吸收的伊文思蓝或[14C]蔗糖应该为了证明BBB通透性的变化。替代在活的有机体内方法,如活体的显微镜(101年)或radioisotope-labeled白细胞核成像(72年),仍未开发的领域的慢性疼痛。大脑区域的映射BBB透化作用从最初的急性疼痛感应到慢性疼痛阶段重要的用。在任何情况下,临床与实验结果炎性疼痛模型的翻译仍远未完成。
可能的BBB和/或BSCB渗透率的变化由于急性和慢性疼痛如图1。
4.2。慢性疼痛治疗和NVU
两个主要的类镇痛药物目前用于慢性疼痛治疗:阿片类药物和nonsteroid抗炎药(非甾体抗炎药)。非甾体抗炎药是用来治疗慢性轻度至中度疼痛,虽然阿片类药物是强大的镇痛药物用于治疗中度到重度慢性疼痛(102年]。
另一方面,旁边一个广泛的负面影响,长期阿片类药物的临床管理(如吗啡)在慢性疼痛治疗是预防宽容和依赖(102年]。一个经典教条认为agonist-inducedμ阿片受体内化直接有助于功能受体脱敏和阿片类药物耐受(103年]。相比之下,其它研究表明阿片类受体内部化,可以减少阿片类药物耐受在活的有机体内(看过的103年])。在神经元,其他NVU球员(例如,胶质细胞、周)被认为是促进阿片耐受发展(62年,79年,104年]。内皮细胞衬里代表了第一个“国防”之前被阿片类药物交叉互动与中枢神经系统细胞,因此流出改变在阿片类药物耐受这种水平是至关重要的。
在λ角叉菜胶大鼠模型中,急性炎性疼痛产生一个增加内皮的功能表达和贩卖膜域流出转运蛋白(如P-gp) BBB微脉管系统(26,37]。另一方面,同一大鼠吗啡治疗显示减少大脑吸收的药物由于P-gp活动增加26]。共同服用环孢霉素的增加(P-gp抑制剂)在大鼠吗啡吗啡运输通过BBB剂量依赖性的方式(26]。在临床实践中,减少吗啡的宽容与环孢霉素A是不可行的,由于严重的副作用(肾脏内科,神经毒性)105年,106年]。
治疗慢性吗啡诱导的表达增加小胶质细胞产生白介素(IL) -18年,地震-由星形胶质细胞受体(IL-18R)和蛋白激酶Cγ(PKCγ)在脊髓背角神经元。结果是被作者解释为神经胶质和神经元之间复杂的对话的迹象在发展的过程中公差吗啡(62年]。吗啡也通过PDGF-BB / PDGFR -强化endothelial-pericyte交互β信号(79年]。吗啡上调鞘脂类神经酰胺(脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞,但不是在神经元)和脊髓sphingosine-1-phosphate [104年]。反过来,sphingosine-1-phosphate调节脊髓胶质功能,增加生产glial-related促炎细胞因子,特别是TNF -α,il - 1β、白细胞介素6 (104年]。
另一个主要的慢性疼痛治疗是由非阿片类止痛药如非甾体抗炎药。这些药物有一些副作用,最重要的是严重上消化道并发症的风险,包括出血、溃疡、穿孔(102年]。非甾体抗炎药作用于下行疼痛控制系统,其中包括中脑导水管周围灰质物质和延髓吻腹内侧区,也是内源性阿片类物质的目标。因此,重复政府的非甾体抗炎药(如metamizol, lysine-acetylsalicylate, analgine, ketorolac,和xefocam)大鼠诱发宽容自己和交叉抗性阿片类药物(107年,108年]。
研究表明,非甾体抗炎药以几种不同的方式相互作用与大脑内皮细胞,通过减少水肿和BBB / BSCB透化作用[109年,110年]或通过抑制内皮ABC转运蛋白(例如,MRP1 MRP4) [42,43]。双氯芬酸变弱引起的水肿和痛觉过敏λ卡拉胶在大脑和脑干区域(98年]。吲哚美辛,环氧合酶(COX) 1和COX - 2抑制剂,减少BBB破坏引起的颅内注射TNF -α(109年]。预处理与p-chlorophenylalanine、消炎痛、布洛芬和nimodipine大鼠脊髓损伤,减少水肿形成,BSCB透化作用,和血液流动110年]。吲哚美辛被证明是一种抑制剂MRP1函数(42)和吲哚美辛、indoprofen ketoprofen, flurbiprofen抑制MRP4 [43]。双氯芬酸是由BCRP运输的,但不是由P-gp (39]。
5。并发症的慢性疼痛神经炎症和神经退行性疾病:神经血管单元的作用
慢性疼痛有一个广泛的调色板的并发症,但只有神经炎症和神经退行性疾病与已知NVU在这里讨论(图的变化2)。盛行的慢性疼痛可以观察到在所有这些中枢神经系统疾病。BBB / BSCB改变癫痫、阿尔茨海默氏症、帕金森病、多发性硬化症、和肌萎缩性脊髓侧索硬化症将简要描述,对慢性疼痛综合征。确切的理解所扮演的角色各病理permeabilizing /干扰大脑和脊髓微血管的内皮细胞是一个至关重要的步骤,找到更好的治疗方案。
5.1。癫痫和慢性疼痛
癫痫是一组慢性神经系统疾病,其特征是异常、过度或hypersynchronous大脑的神经活动。癫痫并发症和健康(EPIC)最近进行调查在美国表明,癫痫是与多个疼痛障碍共病,如偏头痛、慢性疼痛、纤维肌痛和神经性疼痛111年]。此外,史诗的研究表明,慢性疼痛是普遍nonepileptic癫痫的25.4%和17.7%的被调查者(111年]。慢性疼痛和纤维肌痛可能与缺乏身体活动有关,这是更普遍有癫痫病史的成年人比那些没有癫痫(112年]。
最近IASP分类列表中包括癫痫的广义慢性疼痛的症状,包括慢性阵发性hemicrania-remitting形式和偏头痛列表中的连续的慢性疼痛1]。癫痫和发作的癫痫头痛分享几种病理生理机制,如(i)脑电图abnormalities-lateralized或广义,同侧或对侧,与焦θ活动或广义spike-waves短暂或长期发作和头痛(ii)和脑电图异常解决后几分钟内输液抗癫痫药物管理局(113年]。偏头痛和癫痫可能之间的重叠部分或完整,不一定同步(preictal发作的,或postictal),和在某些情况下,头痛可能代表唯一发作的现象(113年]。在儿科的研究中,3.1%的病人患有特发性头痛和特发性或不明原因引起的癫痫或无端发作(114年]。相同的研究表明一个强大的协会之间的偏头痛和癫痫:在偏头痛患者癫痫的风险高3.2倍相比,紧张性头痛,和癫痫儿童患偏头痛的风险增加4.5倍比紧张型头痛(114年]。Postictal头痛发生在41%的颞叶癫痫患者,额叶癫痫患者的40%,和59%的枕叶癫痫患者115年]。
提出了几种机制来解释癫痫和慢性疼痛的疾病(如描述偏头痛),(我)等重要作用超兴奋性谷氨酸作为调停者的焦点癫痫和偏头痛,考虑到癫痫生成和传播是由synaptically释放谷氨酸作用于AMPA受体,而引发的皮层扩散性抑制取决于NMDA受体和传播不需要突触传递;(2)膜离子运输蛋白基因的突变CACNA1A (P / q型电压门控钙通道),ATP1A2 (Na + - k + atp酶)和SCN1A(电压门控钠离子通道)116年]。
隐含的另一个重要的机制与癫痫是慢性疼痛疾病NVU激活。在这方面,大脑内皮似乎发挥重要作用。
BBB破坏诱发癫痫样的活动(117年- - - - - -122年]。我们曾表明,BBB泄漏引起的急性发作,但阻止leukocyte-vascular封锁的附着力,与抗体阻断或通过基因干扰P-selectin糖蛋白ligand-1老鼠(PSGL-1)函数(123年]。内皮炎性趋化因子引起复杂的整合素信号转导途径的激活和控制白细胞招聘,因此在epileptogenesis发挥重要作用[124年,125年]。
ABC转运蛋白在癫痫的BBB也受到影响。后不久癫痫持续状态,MRP2 MRP1和BCRP调节星形胶质细胞在一些边缘结构,包括海马(47]。在慢性癫痫大鼠海马旁皮层的这些蛋白过表达,特别是在这些血管周围血管和星形胶质细胞47]。
瞬态BBB开放是否发生在偏头痛发作是有争议的。磁共振成像的一些研究报道负面结果(126年,127年当别人已经发现BBB泄漏的迹象128年]。偏头痛,间接证据BBB透化作用是由循环水平的增加基质金属蛋白酶(MMPs) 2 (129年)和9 (130年)被归因于基质金属蛋白酶释放神经血管单元的细胞外基质。
5.2。阿尔茨海默病和慢性疼痛
阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的最常见原因。它是一种神经退行性疾病的特点是突触和神经损失,积累的β-淀粉样蛋白沉积的细胞外基质,通过异常聚集microtubule-associated蛋白质的存在,所谓的神经原纤维缠结,在神经元的细胞体。
广告估计疼痛患病率在57%的病人(131年),尽管这样的评估是由两个因素复杂。首先,在痴呆(疼痛处理可能会改变132年,133年)包括广告(134年]。其次,病人疼痛评估的主要方法是报告(135年),但疼痛影响认知功能(136年,137年)和认知功能反过来影响疼痛(133年),使疼痛评估广告非常困难。
星形胶质细胞倾向于本地化周围纤维状的淀粉样斑块,这表明一个β沉积是一种有效的触发广告astroglial激活的大脑(138年]。此外,增加的数量il - 1免疫反应性的小胶质细胞与广告相关的斑块被证明(139年]。各种生物标志物小胶质激活的广告已经提出,如chitotriosidase CCL18(肺activation-regulated趋化因子;帕洛阿尔托研究中心)、YKL-40 CCL2(单核细胞化学引诱物蛋白1;MCP-1), CD14、neopterin [140年]。
免疫组织化学在后期人类大脑受到广告或血管性痴呆表示CL-2表达增加,Cl-5, CL-11 CL-2和CL-11的神经元和星形胶质细胞和少突胶质细胞141年]。有一种强烈的神经退化的关系,认知能力下降,BBB破坏在广告142年]。建议在神经退化先进的糖化结束产品(愤怒)的受体,介导转移淀粉样蛋白-β通过内皮细胞到大脑,可以调节143年]。在AD转基因老鼠,BBB变更证明之前积累的老年斑[144年]。
神经炎症代表一个至关重要的部分在广告和其他神经退行性疾病的发病机制145年]。炎症介质,如il - 1β、il - 6、TNF -α、引发、转化生长因子-β(TGF -β),巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α),是调节在广告146年]。
5.3。帕金森病和慢性疼痛
帕金森病(PD)是中枢神经系统退化性疾病,主要表现为dopamine-generating黑质细胞的损失。疼痛患病率(肌肉骨骼疼痛、神经炎或神经根疼痛dystonia-associated疼痛,主要或中枢疼痛,和akathitic不适)在PD估计大约40 - 60% (147年,148年]。参见[149年疼痛PD的全面审查。
BBB功能的障碍与PD的发病机制。积累维拉帕米(通常由P-gp挤压从大脑)PD患者的大脑中证明BBB的功能障碍(150年]。注射多巴胺神经毒素6-hydroxydopamine (6 ohda,它们产生帕金森多巴胺能神经元损伤)大鼠的纹状体诱导FITC-labeled白蛋白漏的大脑区域中不保护BBB(例如,第三脑室周围的下丘脑和区域postrema第四脑室的地板),但没有漏BBB-protected地区(如侧顶叶皮层和海马,或侧结构)(151年]。神经炎症标记物的存在,如活化的小胶质细胞和星形胶质细胞,PD(也是一个重要的特点152年]。小胶质细胞的激活和upregulation可以引起炎症介质α-核蛋白并有助于PD发病机理(153年]。另一方面,星形胶质细胞激活(PD仍在辩论中152年,154年- - - - - -158年]。在最近的一项研究:岁上执行−−/小鼠黑质致密部的发展PD-like变性,我们观察到明显小胶质细胞激活纹状体黑质致密部和,但没有GFAP-positive星形胶质细胞激活(159年]。
5.4。多发性硬化和慢性疼痛
多发性硬化(MS)是一种慢性炎症性疾病的中枢神经系统,导致髓鞘脱失,神经退化,血管周围水肿,炎性浸润160年]。疼痛患病率估计约50 - 86%[女士161年,162年]。最近的分类根据病理生理机制和对治疗的反应确定9个类型的医学相关疼痛:三叉神经痛和可依的现象(阵发性神经性疼痛由于异位冲动代初级传入纤维),正在进行肢体疼痛(spinothalamocortical通路传入神经阻滞疼痛继发病变),痛苦的强直性痉挛和疼痛痉挛状态(混合痛苦继发性病变中央发动机途径但由肌肉痛觉受器),疼痛与视神经炎(神经干疼痛来自神经nervorum),肌肉骨骼疼痛(疼痛的痛苦的姿势异常引起的二次运动障碍),偏头痛(疼痛的痛苦的诱发因素或继发于中脑病变),和treatment-induced痛苦163年]。
BBB破坏女士是一个早期事件的进展,证明了磁共振成像研究[164年,165年]。血球渗出的单核细胞和随后的贩卖monocyte-derived巨噬细胞到大脑的关键调解人脱髓鞘和轴突损伤,内皮素1 (ET-1),其B型受体(ET (B))和endothelin-converting enzyme-1 (ECE-1)介质通过人类单核血球渗出BBB和扮演一个关键的角色在脱髓鞘和轴突损伤[女士166年]。女士在实验模型,如实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元),BBB破坏是引起t细胞与抗原递呈树突状细胞(167年,168年),和单核细胞(169年]。女士病变往往发现在靠近血管170年),与occludin的损失和ZO-1微脉管系统(171年- - - - - -173年]。白细胞通过BBB外渗是由细胞因子:TNF -α、IL-1B和干扰素-γ(174年]。局部血管周的炎症细胞的浸润,但也可位于中枢神经系统实质。在急性炎症病变,CD4细胞+和CD8+T细胞和B细胞病变部位渗透。女士后期的病灶显示大量的巨噬细胞与内化髓磷脂降解产物和反应性增生星形胶质细胞(175年]。钠离子通道有助于激活的小胶质细胞和巨噬细胞(在实验性自身免疫性脑脊髓炎176年]。
女士也具有显著变化的组成和动态BSCB [177年]。CD3-positive t细胞内积累的背角,小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎在发病的早期在寒冷和触觉异常性疼痛(178年]。BSCB中断是最大的在疾病发作,其次是炎症和髓鞘脱失,表明BSCB渗透率增加之前的破坏性炎症过程(177年]。最近的一项研究表明,autoreactive T细胞进入中枢神经系统通过小鼠模型(第五腰椎脊髓实验性自身免疫性脑脊髓炎179年]。
模型在一个实验性自身免疫性脑脊髓炎,最近的一项研究表明Wnt信号作用(分泌信号蛋白的一个家庭)MS-associated慢性疼痛发病机制,尽管只有神经元和胶质细胞检查(180年]。另一方面,Wnt信号导致大脑血管生成,BBB的形成,影响血管萌芽,改造,动静脉通路规范通过调制(181年]。因此,进一步研究Wnt信号在大脑微脉管系统可能带来新的见解医学相关疼痛综合症。
5.5。肌萎缩性脊髓侧索硬化症和慢性疼痛
肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种慢性,渐进,最终致命的神经退行性疾病的大脑和脊髓运动神经元(182年]。慢性疼痛患病率在肌萎缩性侧索硬化症(特别是位于武器级别)预计在15 - 20% (183年,184年]。
渗透率的增加BSCB已经与ALS的发病机理185年]。在肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型研究SOD1-G93A显示BBB和BSCB中断186年,187年),区域的运动神经元变性(早期和晚期ALS阶段)186年)和毛细管破裂在脑干(ALS症状早期阶段)186年]。一些研究表明减少紧密连接蛋白(ZO-1、阻塞和claudin-5)前运动神经元损失,在肌萎缩性侧索硬化症发生前症状阶段(188年),而其他数据指出减少紧密连接蛋白(ZO-1和occludin)和基底膜蛋白微笑的ALS症状阶段(187年]。因此,它仍然是有争议的,如果BBB / BSCB中断的原因或结果ALS的发展。SOD1-G93A老鼠,增加检测P-gp信使rna和蛋白质水平和BCRP在毛细管内皮在一些地区,如整个脊髓、大脑皮层、小脑(189年]。此外,P-gp BCRP增加与ALS的运输活动进展在脊髓和大脑皮层毛细血管189年]。
T淋巴细胞能够进入大脑和脊髓的实质,在那里他们与居民小胶质细胞,诱导他们采取一个M1(细胞毒性)或M2(保护)表型,根据ALS阶段(190年]。临床研究证明血管周围和intraparenchymal CD4+t淋巴球退化的邻近皮质脊髓束和三分之二的ALS患者的腹侧角191年]。CD4+t淋巴球减缓病情发展,修改小胶质表型,并延长生存(192年,193年]。长寿命背后的一个潜在的机制可能是由突变铜的增强分泌il - 42 +/锌2 +超氧化物歧化酶调节性T淋巴细胞,直接抑制小胶质细胞的毒性193年]。这是建议CD4细胞+CD25高FoxP3+调节性T淋巴细胞亚群)神经保护和ALS进展缓慢194年]。
6。潜在的战略目标BBB或BSCB慢性疼痛
BBB的分子机制/ BSCB透化作用由于慢性疼痛还有待澄清。然而,障碍代表承诺的目标设计治疗慢性疼痛的新策略。几种方法检测在临床前和临床研究中,如使用Rho-kinase抑制剂,抗癫痫类化合物,和他汀类药物,可能会在未来可行的解决方案。
6.1。Rho-Kinase抑制剂
ρ激酶(岩石)是参与各种生理功能,包括细胞活性、血管收缩和神经突的扩展。岩石抑制减少组织类型纤溶酶原激活物(t-PA) / plasminogen-mediated渗透率的增加在体外BBB的模型(195年]。Fasudil,特定的岩石抑制剂,部分缓解EAE-dependent减少BBB和BSCB渗透率的影响(196年]。在临床前模型的疼痛,fasudil(30毫克/公斤)显著衰减机械触诱发痛脊神经结扎,慢性收缩损伤,capsaicin-induced二级机械超敏反应,钠iodoacetate-induced疼痛,和capsaicin-induced急性畏惧行为,但未能减弱或只有适度影响炎症卡拉胶注射后的热痛觉过敏和机械触诱发痛后注射完全弗氏佐剂(197年]。Fasudil也被证明是高效adjuvant-induced关节炎模型(类风湿性关节炎模型)和monoiodoacetate-induced关节炎模型检测不到发炎(迹象关节炎模型)(198年]。
6.2。抗癫痫药物
很难考虑目前市场提供抗癫痫药物(aed)作为替代传统止痛剂由于其副作用,潜在的药物相互作用,不满意疗效(抗癫痫)。从1990年到2012年,新批aed 16个,其中大部分是使用mechanism-unbiased开发抗惊厥的动物模型(199年]。为了对制药行业的吸引力,未来的设计新aed还必须包括一个潜力nonepileptic中枢神经系统疾病,如双相情感障碍和神经性疼痛(199年]。遇到阻力aed超过40%的癫痫患者(25),可能由于upregulation流出的转运蛋白在脑毛细血管内皮细胞200年]。
只有三个aed目前批准的食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品局(EMA)治疗神经性疼痛:卡马西平(卡马西平),加巴喷丁(英镑),和普瑞巴林(调整),他们都认为是一线治疗方案数神经性疼痛(看过的199年])。随机临床试验在脊髓伤害造成的痛苦表明加巴喷丁和普瑞巴林强大的止痛剂(201年]。Cochrane图书馆报告基于扩展的临床试验显示,英镑的调整,和lacosamide,但不是丙戊酸,有效对抗神经性疼痛或纤维肌痛(202年- - - - - -205年]。
Levetiracetam (LEV)可能构成BBB保护新方法(206年]。临床研究已经证明levetiracetam的影响(LEV)的各种疼痛,如乳癌术后疼痛综合征、三叉神经痛、慢性一般女士或中枢疼痛,腰神经根病、慢性每日头痛,多神经病,中央卒中后疼痛(207年- - - - - -212年]。在鼠模型hypothermia-induced皮质发育不良,列弗和托吡酯保护BBB [212年]。然而,最近的一次临床试验未能揭示LEV对脊髓疼痛与伤害有关的重要作用[213年]。尽管LEV BBB的保护特性,对慢性疼痛的临床疗效仍有争议。
6.3。他汀类药物
在著名的他汀类药物的疗效(HMGCoA抑制剂(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme)还原酶)在降低血浆胆固醇水平,这些化合物表现出大板的多效性的影响。他汀类药物可以改善内皮功能(从而调节BBB通透性),减少氧化应激和炎症,而且通常有一个有益的影响免疫系统,中枢神经系统和骨骼(214年]。其中一些影响指出他汀类药物作为慢性疼痛治疗好的候选人。在活的有机体内临床前测试表明阿托伐他汀(一种亲脂性的他汀类药物)恢复了老鼠的BBB通透性与饱和脂肪酸(BBB破坏完整性)(215年]。在初级人类骨骼肌成肌细胞的细胞,阿托伐他汀和普伐是MRP1的基质,MRP4, MRP5转运蛋白(216年]。
一种镇痛效果显示了一些他汀类药物(抗217年]。已进行临床前测试来评估他汀类神经性疼痛的疗效。日常管理的他汀类药物在两周内完全避免机械触诱发痛和热痛觉过敏的发展在神经损伤模型(218年]。等方法提供有前景的结果考虑他汀类药物可能的未来一代的药物对慢性疼痛,特别是对于dislipidemy患者。
7所示。未来的视角
一般的慢性疼痛发病机制、开发和维护仍等待澄清,慢性疼痛和NVU之间的特定关系函数是一个特别复杂的问题。是否透化作用/内皮屏障的破坏大脑或脊髓可能是一个原因和/或慢性疼痛的结果是一个开放的话题。显然,一个更好的神经血管单元的知识对慢性疼痛生理病理学的贡献将是非常有益的临床实践中,尤其是在对药理NVU的目标。
目前的使用止痛剂(特别是阿片类药物和非甾体抗炎药)在慢性疼痛的副作用是有限的和宽容的感应和/或依赖。在本文中,我们描述了慢性疼痛的神经生物学机制的某些方面,特别强调NVU球员互动,也鉴于现在和未来的治疗方法。未来的策略对慢性疼痛应该考虑的重要神经血管单元所扮演的角色止痛药的疗效,以克服已知问题。
许多神经退行性/神经炎症疾病的共病和慢性疼痛在相当数量的患者中,识别dual-target治疗策略应考虑优先。
与NVU日益相关的治疗慢性疼痛的目标,发展基于免疫预防策略BBB和/或BSCB透化作用或中断也代表一个机会。
作者的贡献
朱塞佩·贝尔蒂尼和保罗·弗朗西斯科·Fabene分享资深作者的立场。
承认
这项工作是支持的基金会Cariverona(比阿特丽斯米卡尔拉和国王拉),意大利教育部和研究(MIUR)(保罗·弗朗西斯科·Fabene)基金会圣保罗(朱塞佩·贝尔蒂尼和保罗·弗朗西斯科·Fabene),罗马尼亚的教育、研究、青年和体育(批准号PCE 117/2011 - 2014)(玛丽亚·路易萨Flonta)。