有用的Adalimumab耐火葡萄膜炎的治疗与青少年特发性关节炎有关

文摘

目的。评估患者的疗效和安全性的adalimumab幼年特发性关节炎(JIA)和耐火葡萄膜炎有关。设计。多中心、前瞻性病例系列。方法。39例(平均11.5(7.9)岁(SD))与JIA-associated葡萄膜炎是不响应标准免疫抑制治疗或不能容忍了。13 - 17岁的患者服用40毫克的adalimumab每隔一周4 - 12岁6个月,那些收到24毫克/米²身体表面。结果。前房炎症(2.02[1.16]和0.42[0.62])和后段的0.35(2.38[2.97]和[0.71]基线之间的显著降低,最后访问()。均值(SD)在基线黄斑厚度是304.54 (125.03)μ最后的随访230.87 (31.12)μ()。基线免疫抑制负载为8.10(3.99)与5.08(3.76)在最后的访问()。平均剂量的糖皮质激素也从0.25(0.43)下降到0 mg ((0.02))。没有明显的副作用需要停药的治疗观察。结论。Adalimumab似乎JIA-associated耐火材料的有效和安全的治疗葡萄膜炎,可能会减少类固醇的要求。

1。介绍

葡萄膜炎是一个著名的spondyloarthritides的关节外表现,这可能导致严重功能障碍(1]。童年葡萄膜炎是相对罕见,可能继发于多种原因。大部分孩子与葡萄膜炎有特发性葡萄膜炎,与葡萄膜炎继发于青少年特发性关节炎(JIA)是第二个最常见的诊断2,3]。葡萄膜炎发生在大约10 - 15%的患者,尽管大多数报告的回顾和描述转诊中心的经验而不是以人群为基础的研究(4]。它很大程度上认识到贾的葡萄膜炎是一种严重的表现。并发症与疾病的持续时间增加,潜在的白内障,青光眼,角膜病,粘连,黄斑水肿,重要的眼部损害视力下降,甚至失明的(5,6]。抗核抗体(ANA)阳性7岁以下女孩oligoarticular贾发展中风险最大的眼科疾病(7]。并发症的出现在第一次访问前葡萄膜炎表现关节炎已确定作为并发症的预测(8,9]。

JIA-associated治疗难治性慢性葡萄膜炎是一种挑战。局部和全身皮质类固醇是一线标准疗法,通常由传统钢筋疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)包括多种免疫调节药物,但甲氨蝶呤仍是最常用的药物(10- - - - - -12]。在过去的几年里,肿瘤坏死因子-α(TNF -α)阻断剂(英夫利昔单抗、服用依那西普和adalimumab)已经被用来治疗慢性难治性葡萄膜炎在童年12- - - - - -15),特别是葡萄膜炎与贾在孩子失败的局部和二线DMARD治疗(16,17]。Adalimumab, TNF -α对手,已经显示出非凡的功效在类风湿性关节炎,强直性脊柱炎,银屑病关节炎,克罗恩病,plaque-type牛皮癣。目前,有一个大的有利影响的经验adalimumab治疗这些条件在日常实践。自2008年以来,adalimumab已被批准用于治疗活跃青少年特发性关节炎(JIA)。

Adalimumab展示了有前景的结果在控制眼内炎症,尽管这已经使用主要作为耐火材料的抢救治疗葡萄膜炎(18]。非盲评估了童年adalimumab治疗葡萄膜炎的疗效[19,20.]。在最近的一次比较队列研究anti-TNF -α治疗影响视觉童年葡萄膜炎,adalimumab比英夫利昔单抗维持更有效缓解儿童慢性葡萄膜炎的3年以上(21]。最近数据的回顾性队列的JIA患儿和难治性慢性葡萄膜炎,治疗adalimumab平均2年与全面改善疾病活动在57%的情况下(22]。在最近的以证据为基础的跨学科指南与贾相关的抗炎治疗葡萄膜炎,adalimumab建议作为首选TNF -α抑制剂(23]。

前瞻性多中心研究是设计来评估adalimumab治疗的有效性和安全性群组的贾和相关的葡萄膜炎患者服用adalimumab在日常实践。

2。材料和方法

未来的非盲、noncomparative,多中心研究在眼科门诊服务中心或葡萄膜炎单位10在西班牙和拉丁美洲1中心(墨西哥,DF)在日常实践条件。这项研究的目的是评估的有效性和耐受性adalimumab治疗儿童和青少年与葡萄膜炎与贾。贾的诊断是基于2001年修订的《国际联盟对风湿病(ILAR)分类标准24]。贾的所有诊断儿科风湿病学家证实了。为这项研究被认为是合格的,病人需要疾病发病前16年,单边、双边或慢性、非感染性葡萄膜炎,耐火材料标准免疫抑制治疗葡萄膜炎,全身皮质类固醇和至少一个其他的免疫抑制药物,或者不能容忍这样的治疗。耐火材料被认为是持续活跃的葡萄膜炎至少3个月尽管全身性类固醇和免疫抑制治疗。葡萄膜炎分类在解剖学上根据国际葡萄膜炎研究小组(IUSG)分类25]。研究伦理委员会批准的协议是每个参与中心,和书面知情同意了父母的法定监护人以及病人年龄超过16岁。

所有患者接受了protein-purified导数(产后抑郁症)皮肤试验和入学前胸部x线摄影,因为肺结核活化与肿瘤坏死因子-相关的风险α抑制。病人诊断为潜伏性结核病,定义为产后抑郁症皮肤硬化的转换包括5毫米或更大的传播没有影像学或临床证据或肺病,公开接受预防前至少3周的第一剂量adalimumab。

在所有患者中,治疗adalimumab发起,因为活跃耐火葡萄膜炎。13和17岁之间的儿童和青少年服用40毫克的adalimumab(抗,雅培,马德里,西班牙),皮下注射(南)每隔一周为6个月。4到12岁的儿童,疫苗接种(即表明产品标签。24毫克/米²身体表面的最大单一剂量40毫克南卡罗来纳州每隔一周)。选择的注射量根据病人的体重和身高。病人(或父母的孩子)被一个专业护士指示adalimumab的自治制度。

结果变量包括眼内炎症、视力、免疫抑制负载和黄斑厚度。炎症活动分级根据太阳工作组分级方案(26)前(细胞和耀斑)和后(玻璃细胞和霾)室,从0到4年级。恶化被定义为一个两步的水平增加炎症或增加从3 + 4 +(这也是采用定义随访期间复发)。改进被定义为一个两步减少炎症的水平或降低等级0。

最佳矫正视力(BCVA)测量根据年龄ETDRS协议适应相关眼病研究[27]。三行(logMAR;字母)的变化被选为标准恶化或改善视力,因为报道前葡萄膜炎的临床试验,这是必要的最低数量,以反映临床明显的变化。

免疫抑制负载与半定量的评估量表每个药物被Nussenblatt et al。28]。分级方案提供了一个组合,单一数字分数总免疫抑制负载每天每单位体重。成绩为每个代理(强的松、环孢霉素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和苯丁酸氮芥)从0到9的规模不等。接受多种药物的病人,评分分数之和为每个总免疫抑制药物被用来计算分数在基线访问最后的随访规模从0到15。局部或眼周的皮质类固醇治疗免疫抑制的被排除在计算负载。免疫抑制负载的减少≥50%被认为是显著减少相关的免疫抑制治疗。

黄斑厚度测量的光学相干断层扫描(OCT)(层场外,卡尔蔡司Meditec制造、都柏林、钙、美国)。变化意味着中央视网膜中央凹视网膜厚度为1毫米评估减少囊状的黄斑水肿(CME)。

统计分析。分类数据表示为绝对数量和百分比和连续数据平均值和标准偏差(SD)。分析了连续变量配对学生的以及(如免疫抑制负载和黄斑厚度)和定性变量(眼内炎症程度)Wilcoxon符号秩检验。统计学意义是。分析使用社会科学统计软件包(SPSS)对Windows 12.0版本。

3所示。结果

共有39个病人,11个男生和28个女生,平均11.5(7.9)岁(SD)是包括在这项研究。所有患者最初提出了关节炎。关节炎的诊断年龄介于18个月至6年,中位数为4.4年。葡萄膜炎的表现了大约8个月后贾的诊断。

所有患者随访至少6个月。29例(74.4%)患者慢性前葡萄膜炎,1例(2.6%)中间值和前葡萄膜炎和9 (23.1%)panuveitis与二次后葡萄膜炎(前)。右眼参与2(5.1%)患者中,5例(12.8%),左眼和剩下的32例(82.1%)患者的双眼。

结果变量的变化与adalimumab疗法如表所示1。显著降低眼内炎症的年底adalimumab后续观察。基线前房炎症程度为2.02(1.16)和后腔的炎症程度为2.38(2.97)在标准化的规模,和随访结束时他们0.42(0.62)和0.35(0.71),分别。有一个统计上的显著差异的平均程度的眼内炎症之间的前房初始访问最后的随访()。均值的差异程度的眼内炎症后室也具有统计学意义()。

视力提高logMAR (字母)4(12.5%)眼睛32的眼睛,保持稳定在26个(81.2%)的眼睛,恶化了logMAR(−15个字母)2(6.25%)眼睛随访结束时。基线视力()logMAR和logMAR随访结束时。没有统计上的显著差异之间的平均基线的视敏度和平均视力随访结束时()。

10月黄斑检查显示,3眼(7.7%)在基线,CME最后的随访中,有完整的CME在所有情况下(图的分辨率1)。均值(SD)在基线黄斑厚度是304.54 (125.03)μ最后的随访230.87 (31.12)μ。有显著统计学差异预处理和最终黄斑厚度()(图2)。

基线免疫抑制负载为8.10(3.99)与5.08(3.76)在最后的访问。有显著差异的意思是免疫抑制负载之间的基线和随访结束()。

治疗adalimumab也与下降的平均剂量糖皮质激素从0.25(0.43)在预处理访问0(发布)mg随访结束时()。

Adalimumab很容忍在所有患者在6个月随访期间除了一个9岁的女孩的情况下,在政府的第五个月Adalimumab有严重的葡萄膜炎激活需要一个切换到英夫利昔单抗治疗来控制这一事件。在注射部位出现的轻微副作用,如疼痛、红斑、局部皮疹,或轻微的出血是最常见的副作用。在随访期间,3例(7.8%)患者经历了复活的葡萄膜炎,严重的在1病人(3.1%),停止了adalimumab治疗和改善英夫利昔单抗治疗。其余2例不停止adalimumab与眼周的类固醇注射治疗,因为炎症控制受影响的眼睛。

4所示。讨论

这项前瞻性研究在临床开展一系列39儿童和青少年与JIA-associated葡萄膜炎证实adalimumab的价值作为患者的治疗选择不回应传统治疗葡萄膜炎。adalimumab被证明的有效性显著减少前房和玻璃腔的炎症程度,减少黄斑厚度,减少免疫抑制的负载。

大多数报道治疗小儿葡萄膜炎是回顾性病例系列研究中,这也可能被解释成相对罕见的葡萄膜炎与贾,紧急治疗,防止并发症,难以检查年轻孩子,缺乏控制的临床试验(4]。葡萄膜炎是慢性的起伏活动,和随访时间应该足够长来评估治疗的效果(4]。肿瘤坏死因子-α似乎在葡萄膜炎的发病机制中发挥作用(29日- - - - - -31日),因此TNF -α封锁是一个理性的治疗葡萄膜炎耐火材料标准治疗(16]。

Adalimumab目前被认为是最有效的肿瘤坏死因子-α阻滞剂童年葡萄膜炎和首选生物药物治疗葡萄膜炎与贾(23]。在这方面,本研究的数据收集在一系列潜在的贾和耐火葡萄膜炎患者增加证据的优惠作用adalimumab治疗医疗设备的条件。adalimumab减少眼部炎症的有益效果和良好的耐受性这个代理数据保持一致,先前发表的文献。然而,以往的研究通常是回顾或小系列的案例研究,包括8个病人报告的森et al。32),6例被Katsicas和Russo33),3例报道Foeldvari et al。12]在47 JIA-related葡萄膜炎患者治疗anti-TNF -α收集在一个跨国公司的调查中,患者和9 Vazquez-Cobian报道等。17]。其他临床研究更多的病人包括一组17个病人报告Biester et al。20.)和20的回顾性观察研究贾和慢性葡萄膜炎患者报道Tynjala et al。34]。发现这些研究儿童与贾很差对传统治疗葡萄膜炎符合眼部炎症,减少持续反应,减少或中断其他免疫抑制剂。在最近的一次回顾性队列54贾adalimumab对待患者的活动相关的葡萄膜炎,改善眼部炎症被记录在28%的情况下(21]。在这项研究中,治疗adalimumab给出平均2年的随访结束时,只剩下4病人adalimumab单药治疗和联合强的松治疗,其余部分甲氨蝶呤、环孢霉素a,或其他抗代谢物的药物。

三个肿瘤坏死因子-α拮抗剂(服用依那西普、英夫利昔单抗和adalimumab)出现在类风湿性关节炎(JIA)也有类似的功效,但这似乎没有葡萄膜炎,英夫利昔单抗的情况似乎比道更有效,比英夫利昔单抗和adalimumab更有效。非盲前瞻性比较英夫利昔单抗和adalimumab与耐火材料非感染性葡萄膜炎33名儿童,22岁的贾有关,在40个月的随访中,60%的儿童在adalimumab相比,18.8%的儿童仍在缓解英夫利昔单抗治疗(21]。

总之,adalimumab至少6个月的治疗,改善症状,减少炎症活动39耐火葡萄膜炎患者与贾联系在一起。它还允许显著减少伴随的免疫抑制治疗。

利益冲突

作者宣称他们没有财务利益冲突。

作者的贡献

所有作者的贡献研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;和准备、审核和批准。

确认

研究方案是每个参与中心的伦理委员会批准。作者感谢玛尔塔Pulido,医学博士,for editing the paper and editorial assistance.

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