免疫调节脓毒症：内毒素去除由多粘菌素B固定化墨盒中的作用

摘要

严重的败血症导致发病率高和死亡率高。免疫调节策略可能是治疗败血症的辅助疗法。内毒素是革兰氏阴性细菌的成分，并且在免疫细胞识别时在脓肠休克的发病机制中起重要作用。去除内毒素可能是败血症管理的有效辅助方法。吸附内毒素或炎性细胞因子的装置被设计为治疗严重脓毒症的策略，特别是由革兰氏阴性细菌引起的败血症。Polymyxin B-固定的盒已成功地用于治疗腹部血症患者。虽然本胶片被构思吸附内毒素，但已经阐明了几种其他免疫机制，并且该器件还产生了非观呼吸衰竭患者的有希望的结果。在本文中，我们总结了Polymyxin B-固定筒的免疫调节作用，以探讨其超出内毒素消除的潜在有用性。

1.介绍

败血症是一个主要的医疗问题。尽管危重病人的支持性护理取得了进展，但败血症仍然是全世界成人和儿童死亡的一个重要原因[1-3.］．幸存的脓毒症运动（SSC），其标准化的方法来败血症，最近已更新[4.］．一些已经做出努力，以提高遵守SSC指导方针[5.那6.］．然而，死亡率和成本仍然很高[2那7.那8.］．败血症的特征在于对微生物病原体的复杂的全身炎症反应。首先，血液中微生物的存在引起了先天免疫应答，其特征在于刺激单核细胞和释放促炎细胞因子和不同免疫途径的激活的激活。Toll样受体（TLR）在这种初始免疫激活中发挥关键作用，通过识别各种微生物的高度保守组分来作用为先天免疫系统传感器[9.］．tlr的激活引发炎症反应以控制感染，从而导致局部血管扩张，释放各种细胞毒性化学物质，并有望破坏入侵的病原体。在某些情况下，许多对宿主防御感染有益的炎症成分可能是有害的，导致细胞和组织损伤，从而导致多个器官衰竭。内毒素又称脂多糖，是革兰氏阴性菌的一种成分，是TLR4的强激活剂。免疫细胞对内毒素的识别在脓毒性休克发病机制中具有重要意义[10那11］．

常规治疗如抗生素和外科手术以去除感染来源对于治疗败血症至关重要，但这些方法不能逆转已经释放到血液中的细菌毒素或宿主响应于细菌产生的内源介质的影响。近年来，许多尝试旨在介入炎症级联。尝试使用单克隆抗体或疫苗等抗毒素毒品策略来阻止炎症级联失败[12那13］．磷脂乳液中和毒素并不能改善脓毒症患者的预后[14］．最近的第2阶段试验发现，在用爱特兰毒素治疗的严重败血症患者中，患有患者的生存趋势是一种不显着的趋势，TLR-4拮抗剂[15］．

血液净化技术，包括血液灌流，血浆置换，和血液滤过与血液灌流与较低患者的死亡率相关的脓毒症，因为它已经在最近的荟萃分析已被证明[16］．清除内毒素是治疗严重脓毒症的有效辅助方法。清除内毒素或炎症细胞因子的装置已被设计为一种策略，以降低与败血症相关的发病率和死亡率，特别是与革兰氏阴性细菌引起的败血症。这些设备也已成功用于革兰氏阳性微生物引起的败血症患者和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者，表明它们除了内毒素消除外，还可能具有免疫调节作用[17-21］．实际上，许多研究报告了内毒素去除装置的额外有益免疫机制。本综述旨在总结多粘菌素B-固定筒的免疫调节作用，了解该器件超越内毒素消除的潜在有用性。

2.去除内毒素和炎症分子的装置

近年来，消除内毒素、炎症分子(如细胞因子和免疫细胞)的装置已经被设计出来，以减轻炎症级联的有害影响。这些体外装置通过对流或吸附作用。需要体外使用双腔导管。这些设备中的大多数都是将分子去除效果与肾脏替代疗法(血液过滤、透析或血液透析过滤)结合起来设计的。这些设备的生物相容性是其使用的主要限制，血小板减少和出血风险是潜在的副作用[22］．桌子1综述了各膜的作用机理和所去除的分子。

2.1。多粘菌素B固定化盒（Toraymyxin 20-R，东丽，日本）

多粘菌素B是阳离子多肽抗生素与抗革兰氏阴性细菌和内毒素的亲和性高的活性，但它的静脉内使用已经有限的，由于肾毒性和神经毒性[23］．自1994年以来，多粘菌素B已经固定并固定用聚苯乙烯纤维在血液灌注塔（PMX）中用聚苯乙烯纤维固定，允许内毒素去除而没有这种抗生素的毒性作用。这种治疗在日本广泛用于日本，由于革兰氏阴性细菌，其使用是在1998年欧洲授权的。最近的研究支持这种治疗的安全性和功效[16那24-26］．

２.２.LPS吸附器(Alteco Medical AB，瑞典)

该医疗器械设计用于体外使用，包含一系列多孔聚乙烯板涂有内毒素特异性肽，具有高吸附能力。它已被用于感染性休克患者[27-29］．Yaroustovsky等。[28]相比患者的革兰氏阴性败血症小样品在LPS吸附和PMX血液灌流。作者没有发现结果的差异。然而，由于该研究的局限性，作者认为，进一步的研究是必要的澄清LPS吸附的效果。

２.３.OXiris (Gambro-Hospal、法国)

这种基于AN-69(聚砜和聚丙烯腈)的膜可以吸附大量的血浆炎症介质，如内毒素和细胞因子[30.那31.］．迄今为止，该装置的临床经验是有限的，但脓毒症患者正在进行两次试验[32.]. 这两项试验的结果对于确定其与当前护理标准相比的有效性至关重要。

２.４.马蒂斯-费森尤斯体系(费森尤斯SE，德国)

基于人白蛋白的内毒素结合能力，该吸附剂含有固定在聚甲基丙烯酸酯珠粒上的人血清白蛋白。虽然体外实验很有前途，但第2期研究结果一直令人失望[33.］．

2.5。耦合等离子体过滤吸附，CPFA Bellco，意大利

这种体外治疗是基于细胞因子和其他促炎介质在特殊设计的树脂盒上的非特异性吸附，并结合血液过滤。该装置不吸附内毒素。一些研究在血流动力学和呼吸参数方面显示了有趣的结果[34.-36.］．这是一个有前途的治疗，尽管进一步研究是在脓毒症患者中确定其有用性的研究。一项临床试验，紧凑型2，正在阐明将高剂量的CPFA添加到目前的临床实践中是否可以减少脓毒症休克患者的医院死亡率（Clinicaltrial.gov数nct01639664.)[37.］．

2.6。美国CytoSorb公司

这种体外装置通过吸附到高比表面积的生物相容性多孔聚合物吸附剂来去除细胞因子。该装置不以内毒素为靶点，但在体外和体内实验中，通过吸附可快速清除几种关键细胞因子[38.那39.]. 这种装置很有前途，但还需要对脓毒症患者进行更多的研究。

由于多粘菌素b固定化药筒的安全性和有效性已有广泛的信息，我们将综述在这一治疗中描述的免疫机制。

3.免疫机制所述为多粘菌素B固定化墨盒

Polymyxin B-固定的盒（PMX）设计用于结合内毒素。然而，还描述了其他免疫调节机制。而一些这些机制源自内毒素消除，而其他机制来自其他炎症分子和细胞的直接作用或来自内毒素消除和对这些介质的直接作用的组合产生。桌子2总结了这些机制。

3.1。内毒素去除

内毒素是革兰氏阴性微生物外膜的主要成分[40］．免疫细胞通过TLR识别内毒素和其他细菌化合物，TLR是一组跨膜蛋白，在宿主防御入侵病原体中起关键作用[41.］．在革兰氏阴性感染，TLR-4识别内毒素和起源于脓毒症全身炎症反应与宿主潜在的致命效果。因此，促炎分子例如白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子α（TNFα)被释放，并在炎症级联反应中产生其他细胞反应(图1）.细胞因子的这种增加之后是组织因子的主要表达，其激活凝固，并通过促进血管诱导的一氧化氮合成增加[42.］．败血症患者的内毒素水平很高[43.那44.]，但在无脓毒症的危重患者中，如接受体外循环的患者以及患有慢性心力衰竭、慢性肾脏疾病和其他疾病的患者中，它们也很高[44.-47.］．在没有革兰阴性感染的关键患者中，由于肠道屏障功能障碍而升高的内毒素水平与肠道细菌抗原和内毒素的易位与血液中的内毒素相关[48.-50］．

多粘菌素B通过疏水和离子相互作用与内毒素结合。多粘菌素B的疏水氨基酸（Phe，Leu）与内毒素中的脂质A脂肪酸形成疏水键，多粘菌素B的氨基与脂质A的带负电的磷酸基团形成离子键[51］．这种结合导致抗生素内毒素复合物是在中和内毒素的有害作用非常有效。

许多研究报告了PMX血液灌流对脓毒症患者的多种益处，包括改善血流动力学[24那25那52-60，动脉血氧分压和吸气氧比值(PaO)增加₂/ fio.₂)[24那54那55那57那58那60那61，降低28天死亡率[24那52那53那59，并降低内毒素水平[52那53那55那58那59那62-64］．在一个多中心的研究，文森特等人。[25]发现PMX血液灌流安全，可改善脓毒症或脓毒性休克患者的心功能和肾功能;然而，他们不能证明从基线到治疗结束死亡率或内毒素水平有所降低。在对28项研究的系统回顾中，Cruz等人[65结论，PMX血液熔化与降低死亡率（RR 0.53,95％CI：0.43-0.65）和平均动脉压（MAP）的改善，使用inotropes和pao₂/ fio.₂．在这些研究中，在PMX血液灌注后，测量内毒素水平的研究中，内毒素水平降低了33％至80％[65］．最近，同样的作者发表了euphas研究[24]，这是一项前瞻性多中心随机对照试验，纳入了64名因腹腔感染而接受急诊手术的严重脓毒症或脓毒性休克患者。患者随机接受常规治疗或常规治疗加两次PMX血液灌流。在计划的中期结果之后，分析显示PMX血液灌流显著改善了血流动力学和器官功能障碍，降低了28天死亡率；这项研究被中止，因为剥夺高危患者潜在的有益治疗被认为是不道德的；然而，早期停药导致样本量适中。本研究未测定内毒素。目前正在进行两项具有充分动力的前瞻性试验，这些试验的结果应阐明去除内毒素的益处（ClinicalTrials.gov）NCT01046669和NCT01222663)[66那67］．

３．２．细胞因子和炎症分子的消除

一些研究报告PMX血液灌流后患者血浆中的细胞因子和炎症分子减少[54那56那61那68-70］．

3.2.1之上。细胞因子和炎症蛋白

在严重脓毒症患者中，Tani等[54发现内毒素TNF减少α、IL-6、IL-10和纤溶酶原激活物抑制物-1 (PAI-1)活性。在ARDS患者中，Kushi等[61]发现PMX血液灌流后PAI-1、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和IL-8水平降低。NE是一种水解肺弹性蛋白的蛋白酶。在这些患者中，PaO₂/ fio.₂作者认为这种增加与IL-8和NE的消除有关。在另一项研究中，同一组报告20例经PMX血液灌流治疗的败血症患者NE降低[71］．在12名脓毒性休克患者接受常规治疗加PMX血液灌流，Zagli等人的两个会话。[72]发现IL6，IL10和TNF减少α在治疗后患者的血清，特别是在幸存者中。大多数作者将细胞因子和炎症分子的降低归因于去除内毒素和这种去除对炎症级联的影响。

3.2.2。高迁移率组Box-1蛋白

脓毒症患者高迁移率组box-1蛋白(HMGB1)增加，这是一种由免疫细胞分泌的触发炎症介质的细胞因子[73］．晚期糖基化终末产物受体(RAGE)参与HMGB1信号传导。抑制HMGB-1-RAGE轴可能是感染性休克的有效治疗策略。中村等[63]相比IL-6，HMGB1，和RAGE在15例有PMX血液灌流和健康志愿者治疗脓毒性休克之间的血清。三个分子的水平PMX灌流后下降，并与内毒素的降低相关。Abe等人[74]研究PMX血液灌流对特发性肺纤维化急性加重患者HMGB1的影响。PMX血灌流可显著降低血清HMGB-1水平，改善PaO水平₂/ fio.₂比率此外，在PMX柱的洗涤介质中检测到HMGB-1，表明该分子的减少不仅是内毒素去除的次要原因，而且也是设备直接去除的原因。最近一项研究探讨了60例接受PMX血液灌流治疗的感染性休克患者HMGB-1水平的意义，发现序贯器官衰竭评估（SOFA）评分与HMGB-1水平之间存在显著的正相关(）.作者的结论是，HMGB-1在PMX血液灌流患者败血症诱导的器官衰竭中是一个有用的预后生物标志物，但HMGB-1作为预后生物标志物的正式建立仍有待执行[68］．

3.2.3。血管和凝血蛋白

PAI-1是内毒素和细胞因子激活血管内皮细胞的标志，是纤溶抑制因子之一。PMX血流灌注后PAI-1水平降低，减少对血管内皮细胞的刺激[54那55那61］．PMX血液灌流可能在脓毒症中调节纤溶和抑制缺血器官功能障碍的发生。

血管生成素-1是血管发育、重塑和成熟的正调控因子。血管生成素-2是血管生成素-1的竞争性抑制剂。血管生成素-1和-2在脓毒症患者急性肺损伤(ALI)的发病机制中起重要作用。血管生成素-1可降低肺部炎症和渗透性。血管生成素-2干扰血管生成素-1，导致肺部炎症和通透性增加。Ebihara等人[75]报道PMX血液灌流可改善脓毒性ALI患者血管生成素平衡。

血管内皮生长因子（VEGF）是具有对内皮细胞功能的广泛的影响多能生长和渗透因子。VEGF还在一些急性和慢性肺病[作用76］．Oishi等人[69]最近研究了9例与连续两天常规治疗和PMX血液灌流6小时/天治疗特发性肺纤维化的急性发作。他们发现细胞因子和血管内皮生长因子在从用于PMX盒纤维洗脱液的高浓度，并且在这些患者中的临床改善与VEGF在洗脱液的量相关。这是第一项研究证明细胞因子和血管内皮生长因子可以直接由PMX血液灌流从去除内毒素吸附独立。作者提出，细胞因子可以直接通过内毒素等离子/疏水性相互作用或间接地通过肝素涂层在纤维结合PMX血液灌流纤维。

3.2.4。其他分子

Anandamide是一种内在的大麻素，其与脓毒症休克的低血压有关，但目前其直接链接到败血症仅在小患者人群中建立。多粘土-B在体外直接结合Andamide [77］．24例患有PMX血液灌注治疗的24例化脓性休克患者的一项研究发现，在幸存下的九名患者的PMX血液灌注后，Aandamide水平降低;作者得出结论，通过PMX血液灌注除去Anandamide，无论是直接还是由于内毒素消除，都可能是成功的化粪池休克治疗的关键[78.］．需要进一步的研究来阐明PMX血液灌流对anandamide的影响，以建立它作为一种有效的低血压治疗方法。

一氧化氮的标高（NO）起着脓毒症患者中起重要作用，血管舒张产生和低血压。中村等[79.]相比NO分解产物在尿中20例PMX血液灌流，15例与常规疗法，和20个健康对照。他们发现，脓毒症患者增加NO的产生和血液灌流PMX降低NO水平，从而导致血压上升。

肌钙蛋白是一种生物标志物，在脓毒症患者中可能由于亚临床心肌细胞损伤而升高。中村等[80在相比于非脓毒症患者和年龄匹配的健康对照脓毒症患者]发现增加肌钙蛋白T;有趣的是，肌钙蛋白T PMX灌流后下降．

败血症患者的促红细胞生成素水平可能更高;PMX血液灌注后促红细胞生成素水平降低，并且可以是脓毒症休克患者的预后指示剂[70］．

3.3。去除细胞和表型变化

在败血症期间，不同的白细胞群被激活并改变其粘附表型。通过体外血液净化捕获白细胞可能改变对脓毒症的免疫反应[81.］．离后的在实验室电路从患者脓毒症和脓毒性休克肝素化血液通过血液灌流PMX体灌注，Kumagai等人。[82.发现中性粒细胞(78%)、单核细胞(70%)和淋巴细胞(10%)明显减少。这种白血球的显著减少应主要归因于诱导细胞激活和增殖的促炎细胞因子循环的减少，而不是由药盒直接去除这些细胞。Nishibori等[83.]在治疗败血症4例患者后检查PMX血液灌注过滤器;PMX血液灌注从外周血白细胞中染色单核细胞。PMX血液熔化可以通过降低单核细胞和功能相关细胞之间的相互作用来产生有益效果，包括内皮细胞。

败血症中的炎症反应涉及血小板的激活。在败血症中观察到高水平的血小板活化剂因子（PAF）。中村等[52]研究PMX血液灌流的效果上血小板活化，比较与常规疗法加PMX血液灌流和20例单独常规治疗30例患者。存活率为60％接受PMX血液灌流和30％仅接受常规治疗组中的组中使用。脓毒症患者增加了PAF（P-选择素，血小板因子4，和β血小板球蛋白），和PMX血液灌流减少PAF的水平。

3.4。对免疫分析的影响

人体在败血症中经历了双相免疫反应。发生促炎反应，由释放促炎细胞因子（如TNF）标记α，作为对细菌毒素的反应。另一方面，产生反逆炎症反应。该阶段通过抑制促炎细胞因子作为对炎症的负反馈。标记的补偿性抗炎反应的持续存在称为“免疫分析”（图1）.这种明显的免疫抑制状态对免疫功能产生不利影响，使患者容易受到机会性感染[84.］．败血症的这两种相可以同时发生在后期阶段的持久的抗炎反应[85.]. 大多数脓毒症患者在最初的促炎症阶段存活下来，但在第二阶段死亡。IFN刺激脓毒症免疫麻痹期的策略-γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)已经在动物身上得到了开发，但还需要广泛的临床研究来测试它们的安全性和有效性[86.］．

最近，ono等。[56]表明感染性休克患者的表面抗原，单核细胞上的HLA-DR和粒细胞上的CD16的表达极为降低，PMX血液灌流有益地增加了这些白细胞上的这种表达。因此，PMX血液灌流可能有助于脓毒症患者从免疫麻痹中恢复。

调节性T细胞(T_注册)表达CD4、CD25和Foxp3的t淋巴细胞在免疫系统中占一小部分，但它们对维持免疫稳态和耐受至关重要。在脓毒症患者中，T_注册增加，这可能有助于败血症诱导的免疫抑制。多粘菌素b诱发T_注册通过嘌呤能P2X7受体调控小鼠细胞死亡[87.］．Ono等[88.]研究PMX血液灌流对感染性休克免疫抑制恢复的影响。T_注册脓毒症患者的患者IL-6和IL-10比患有败血症患者的患者更高。PMX血液灌注后，T_注册Il-6和IL-10降低。幸存者的T_注册细胞伴随着增加CD4 +细胞。虽然需要进一步的研究以确认T之间的因果关系_注册枯竭和败血症患者的血液灌流PMX，这种机制可以解释为什么PMX血液灌流患者可以没有有用的内毒素血症或在那些与革兰氏阳性败血症89.那90］．作者还表明，第二次PMX血液灌注处理可能为从免疫分析中恢复提供额外的益处。本研究揭示了对治疗脓毒症患者的益处血液灌注超越内毒素去除的益处。

凋亡，程序性细胞死亡，是能量依赖性的过程[91］．内毒素可能导致败血症期间免疫细胞中凋亡途径的不恰当激活，这可能有助于败血症表征患者的免疫应答[92］．内毒素还可以通过Fas介导和半胱天蛋白酶介导的途径引起肾小管细胞的凋亡[93］．Cantaluppi等[94[测试PMX血液灌注可能通过降低促凋亡循环因子的活性来防止PMX血液灌注可能预防革兰氏阴性败血症诱导的急性肾功能衰竭。他们随机化16例革兰阴性脓毒症患者接受标准护理或标准护理加上PMX血液灌注。PMX血液灌注组的血浆中促凋亡活性显着降低，FAS上调和Caspase活性降低，这些患者还改善了肾功能。

4.用于急性呼吸衰竭

一些研究发现，血液灌流PMX在患者氧合有益的作用与败血症24那61那65］．此外，PMX血液灌流在A型流感感染患者中已取得成功[89.那95]、药物致损伤的急性呼吸窘迫综合征[96那97，间质性肺炎[19那20.那98]，和特发性纤维化18那69那74那99］．除内毒素去除以外的机制可以解释PMX血液灌注在呼吸衰竭患者中的​​有益作用。

化学介质在ARDS的发病机制中具有重要作用，通过直接或间接清除化学介质对ARDS患者有帮助。Kushi等[61]发现PMX血液灌流后ARDS患者PAI1、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和IL-8降低。Abe等人[74]研究特发性纤维化急性加重患者PMX血液灌流后HMGB1降低的作用。在对160例特发性肺纤维化或间质性肺炎急性加重患者的回顾性多中心研究中，同一作者调查了PMX血液灌流的影响，他们发现PaO₂/ fio.₂PMX血液灌流后明显增加[18］．他们得出结论，PMX血液灌注可能是这些患者有效的辅助治疗，尽管待遇效益的机制是不确定的。同样，Hara等人。[20.]报道PMX血液灌流可改善PaO₂/ fio.₂比72小时，治疗33例间质性肺炎的急性发作后1周。对马岛等。[One hundred.]治疗20例与PMX灌流ARDS并与历史对照组的结果。他们发现提高动脉血氧分压₂/ fio.₂比和生存;然而，这项研究的方法限制了它得出结论的能力。

共同地，基质金属蛋白酶（MMP）是能够降解各种胞外基质蛋白组成。MMP-9是涉及在基底膜，与肺泡上皮和血管内皮相关联的细胞外基质的一部分的降解的蛋白酶。MMP-9是用于基底膜的各种炎症性肺部疾病，包括ARDS重塑是必不可少的。在脉管系统中MMP-9的增加量是可能提高血管通透性，并促进细胞归巢和炎性重塑。中村等[62[]通过对12例ARDS患者进行两次PMX血液灌流，并与健康对照比较，研究PMX血液灌流对ARDS患者MMP水平的影响。治疗后，PaO₂/ fio.₂比值和血流动力学参数明显改善。ARDS患者的MMP-9水平明显高于对照组。PMX血流灌注后MMP-9降低，胸片表现改善。然而，其确切机制仍不清楚。作者建议需要更多的研究来阐明PMX血液灌流在ARDS中的有益作用。在一项对16名患者的初步研究中，Abe等人[101]研究PMX血液灌流对间质性肺炎急性加重的影响，显示中性粒细胞吸附和MMP-9下降。

近年来，S100A12和RAGE作为ALI的特异性标志物引起了人们的关注[102］．内毒素存在时，中性粒细胞中S100A12的表达增加。Takahashi等人[103]研究脓毒性休克术后PMX血液灌流后血清S100A12和RAGE的变化。他们发现PMX血液灌流后血清中S100A12显著降低，PaO改善₂/ fio.₂比率，但没有减少愤怒。作者将S100A12的减少归因于伴随的内毒素的减少。

如上所述，Oishi等人[69]发现用于治疗肺纤维化急性加重患者的PMX血液灌流盒洗脱液中含有细胞因子和VEGF，这为PMX血液灌流治疗非脓毒性患者氧合改善提供了新的解释。

5.结论

近年来，许多研究表明PMX血液灌注是脓毒症休克免疫调节的有希望的策略，两项持续的临床试验将是确定其有用性的关键。

虽然大多数研究集中在去除内毒素作为PMX血液灌流改善败血症预后的主要机制，但其他研究揭示了PMX血液灌流改善败血症预后的机制涉及多种免疫途径，PMX血液灌流不仅可以改善败血症的预后，也可以改善非败血症呼吸衰竭的预后。然而，这些研究受到样本小、观察性设计(在某些情况下是回顾性设计)以及在许多情况下缺乏对照组的限制。为了证实这些发现，需要设计良好的更大样本的临床研究。

有趣的是，内毒素的消除导致参与炎症级联反应的许多炎症分子和细胞的减少。内毒素去除装置在这个复杂的级联反应开始时起作用，它们在免疫调节方面的好处是令人鼓舞的。本文仅对内毒素消除的部分后果进行了研究和总结。未来的研究可能会揭示与脓毒症有关的其他介质和细胞在内毒素去除后可能会发生改变。

这里审查的一些研究发现从PMX血液灌浆盒中或通过直接检查过滤器中的溶剂中的介质和细胞。进一步的研究是为了阐明PMX血液灌注如何消除这些分子，无论是通过内毒素去除还是间接地通过涂覆纤维的肝素，可以通过离子/疏水相互作用。

额外的机制可能解释了为什么PMX血液灌流可以是革兰氏阳性败血症或非感染性呼吸衰竭有益。内毒素可以在其他医学状况从革兰氏阴性感染升高开，并且将其移除也可以部分地解释这样做的好处。PMX血液灌流治疗肺纤维化的间质性肺炎和急性加重的免疫调节作用是特别有趣，因为与这些病症相关的死亡率高。然而，需要精心设计的临床试验，以评估在这些医疗条件PMX血液灌流的功效。

未来潜在的方向是联合不同的血液灌流设备治疗脓毒症患者，以在多个步骤中改变宿主的炎症反应，目前尚处于推测阶段。从技术上讲，这是可行的，但迄今为止还没有相关经验报告。

综上所述，抗菌治疗、感染病灶外科治疗和血流动力学稳定在严重脓毒症的治疗中是至关重要的。PMX血液灌流是感染性休克的有效辅助治疗方法。PMX血液灌流除清除内毒素外，似乎还有其他有益的免疫机制;然而，有限的证据表明，我们必须谨慎对待PMX血液灌流的其他适应症，未来的研究是必要的。

信息披露

埃斯特班和费雷尔作为费雷尔·法玛的科学顾问获得了酬金。Artigas曾受邀出席由Ferrer Farma, Toray Co.和Thermo Fisher组织的研讨会并获得酬金。Artigas作为Ferrer Farma, Almirall和Gambro Co.的科学顾问获得了酬金。

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