社区获得性肺炎概述及炎症机制在严重肺炎球菌病免疫发病机制中的作用

抽象的

社区获得性肺炎(CAP)仍然是传染病发病和死亡的主要原因。尽管针对高危人群实施了以肺炎球菌多价疫苗为基础的国家免疫战略，肺炎链球菌肺炎料(肺炎球菌)仍然是引起CAP的最常见原因。尽管艾滋病毒流行，但控制CAP面临的主要挑战包括引起这种情况的细菌和病毒病原体的范围，全球日益严重的抗生素耐药性问题，以及发达国家人口老龄化导致的脆弱性增加。这些和其他的危险因素，以及诊断策略，在这篇综述的第一部分被涵盖。随后，本文重点综述了肺炎球菌，特别是这种微生物病原体的主要毒性因子及其在触发过度炎症反应中的作用，这有助于侵袭性疾病的免疫发病机制。的最后一节复习致力于药理的考虑,抗炎抗菌化疗策略与辅助潜在的帽子。这是专注于大环内酯类,糖皮质激素,和他汀类药物抗炎作用的模式,现状和局限性。

1.社区获得性肺炎概述

1.1。介绍

社区获得性肺炎(CAP)通常被描述为在社区获得性肺实质的急性感染。它是最常见的细菌性质，并与临床和/或放射学证据的部分或部分肺或双肺实变有关[1］．在世界大多数地区，CAP与相当大的疾病负担相关[2-6.］．它是最重要的严重传染病之一，占住院人数相当多，在世界许多地区发病率不断上升，严重并发症的发生率也不断上升[7.］．作为呼吸道感染负担的一部分，CAP被公认为传染病中最主要的死亡原因[6.那8.］．CAP如此普遍的原因与全球患者中这种感染的特定危险因素的患病率非常高有关[6.］．虽然导致CAP的微生物有很多，但实际上占主导地位的是相对较少的病原体，尤其是细菌肺炎链球菌肺炎料（肺炎球菌）是迄今为止最常见的[7.］．

通常对最常用的抗微生物剂的普通帽病原体之间的新出现抗性有相当担忧。有许多重要的决定需要在帽的患者的评估和管理方面进行，尤其是对感染严重程度的评估[6.］．在全球范围内发布了许多指导方针，描述了帽子患者的最佳治疗，目的是改善患者的结果。

本介绍性概述的剩余部分将专注于（i）疾病负担，（ii）危险因素，（iii）微生物学，（iv）抗菌化疗，（v）抗生素抗性和（vi）对疾病严重程度的评估单独使用临床评分系统和实验室生物标志物。

1.2。疾病的负担

在世界大部分地区，CAP仍然是造成相当高发病率和死亡率的一个原因，是美国和整个欧洲患者最常见的传染性死亡原因[9.］．由于老化是这种感染的重要风险因素，并且在世界上许多地区，如欧洲，人口衰老，预计未来几十年的发病率增加[9.］．老化与帽的风险相关的机制是多因素，而不仅与年龄年龄无关，而且与（i）潜在的合并症条件常见，更常见于衰老人群;（ii）感染抗生素病原体的更大风险;（iii）社会因素;（iv）甚至居住地6.］．在美国的研究[2)、欧洲(5.]，拉丁美洲[3.]，以及亚太地区[4.证明了CAP具有巨大的临床和经济负担，病原体中抗生素耐药率高，对当前和长期预后以及感染患者的生活质量都有显著影响。鉴于这一沉重的疾病负担，建议采取步骤，确保适当的治疗，持续监测常见病原体中的抗菌素耐药性，并采取包括接种疫苗在内的战略，以预防这些感染。

1．3．风险因素

如下面的列表所示，在世界各地的人口中存在的盖帽存在相当数量的危险因素，而大多数风险因素与宿主免疫防御效果的损害有关[7.］．许多这些风险因素也与更高的死亡风险有关[6.］．除了衰老之外，成人的共同风险因素是吸烟，存在各种潜在的合并症条件，包括慢性心肺病，肾和肝条件，以及至少在世界某些地区，伴随着人类免疫缺陷病毒（HIV）感染[7.］．还有一些证据表明男性患者和某些种族或族群的患者可能存在肺炎的风险[6.］．

社区获得的肺炎的危险因素如下：（一世）极端的年龄（非常年轻，老化），(2)男性的性别,(3)某些人口（各种种族或族群），（iv）生活方式因素（过度饮酒和吸烟），(v)潜在的共道条件，如（一种）慢性心肺疾病，（b）慢性肾病，（C）肝脏条件，(d)糖尿病,(e)肿瘤疾病，（F）人类免疫缺陷病毒感染，(vi)药物(如吸入皮质激素、质子泵抑制剂)(七)特别是与肺炎球菌感染相关的其他危险因素(如骨髓瘤、低伽马球蛋白血症(如IgG2缺乏)、外科无脾症或“功能性”无脾症(如镰状细胞病)。

活跃和被动（特别是儿童）的吸烟是帽的良好危险因素，特别是在艾滋病毒感染者中，以及许多其他传染病，最近全面审查了这一点[10.］．这个倾向的主要机制与抑制的影响,吸烟对呼吸道黏膜纤毛的清除机制的保护措施,各种组件的先天和适应性免疫系统的主机,以及直接影响微生物病原体,促进他们的毒性,可能还有抗生素耐药性[10.］．

几种合并因子与帽的风险密切相关，疾病更严重的可能性，以及更糟糕的结果的可能性[6.］．如上所述，慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、糖尿病、大量饮酒及吸烟是引致慢性阻塞性肺疾病最常见的合并症诱因[6.］．然而，各种其他条件，包括神经系统系统，肝脏，肾脏以及肿瘤疾病，代表着重要的风险因素。最近，对吸入药物（特别吸入的皮质类固醇）似乎是盖帽的危险因素，这已经有很大的兴趣，这已审查其他地方[11.］．

在世界上一些地区，如撒哈拉以南非洲，同时感染艾滋病毒是CAP的一个主要风险因素，已在其他地区进行了广泛审查[12.-14.］．引起艾滋病毒感染患者帽的细菌病原体的光谱与HIV-未感染的患者的含量非常相似肺炎链球菌肺炎料(肺炎球菌)心态占据主导地位13.］．感染爱滋病毒的病人，特别是肺炎球菌感染的病人，其临床表现与未感染爱滋病毒的病人相似，但病人通常较年轻，为女性，而且出现呼吸道症状的频率较高[13.那14.］．此外，疾病严重程度也有类似的范围，与未感染艾滋病毒的个人相比，常用的疾病严重程度评分似乎在预测结果方面具有同等的价值。然而，当细菌性肺炎球菌CAP病例按年龄和病情严重程度分层时，发现艾滋病毒感染者的死亡率明显较高，并随着CD4细胞计数的减少而呈上升趋势[14.］．因此，一些调查人员建议将艾滋病病毒感染患者的患者承认医院的艾滋病毒感染患者的决定应基于CD4细胞计数和疾病的严重程度，CD4细胞计数<200 /μL型血患者通常会入院治疗，CD4细胞计数较高的患者会根据病情的严重程度而入院治疗[12.］．

最近的研究已经鉴定了几种机制，特别是存在基因多态性的存在，包括编码先天免疫系统蛋白的基因中的单核苷酸多态性（SNP），这不仅有助于帽的发育易感性，而且还导致了更糟糕的结果。例如，据报道，IL-6基因中的SNP，特别是IL-6 174g / g，保护患有肺炎球菌帽的患者免受ARDS，脓肠梗缓冲和多器官功能障碍综合征的发育，导致严重的疾病和更低死亡率[15.］．此外，对表面活性剂蛋白(SP) A、B、C和D编码基因中SNPs的作用的研究表明，SNPs与CAP的发展和更严重疾病的易感都有关联[16.那17.］．与肺炎球菌帽患者的SP-A和SP-D报道类似，虽然统计学上微不足道，但据报道了结果[17.］．

1.4。上限的微生物学

导致帽的最突出的生物是肺炎球菌，而且仍然是真实的，而不管在重症监护室（ICU）中，住院患者都有感染的严重程度，甚至是需要ICU入场的案件11.那18.］．欧洲，美国，拉丁美洲，亚太地区以及其他地方的研究证明了肺炎球菌始终被证明是最主要的病原体[2-5.那9.］．有趣的是，虽然很好的描述，肺炎球菌感染通常使季节性和大流行性流感感染复杂化，但最近曾经记录过肺炎球菌是患有流感患者的常见细菌繁殖，患有帽子入院的H1N1感染患者[19.-21.］．在前两项研究中，肺炎球菌是细菌共感染的最常见的细菌原因，分别占62％和54.8％，分别与脓毒症休克或需求的更大风险相关，以及患者增加了机械通风的需求和更长的ICU留存[20.那21.］．

最近对肺炎球菌感染的研究侧重于导致疾病的肺炎球菌血清型问题，以及不同血清型与疾病严重程度的可能关联，特别是关于较新的肺炎球菌缀合物疫苗和延长指示它们在成人中使用的延长指示[22.-25.］．早期研究表明，宿主因素在决定肺炎球菌感染的严重程度和结果方面可能比分离血清型更重要[22.]，表明疫苗接种不太可能与这些终点的变化有关，最近的研究表明IPD结果是一个血清型相关的问题;例如，血清3型更常与感染性休克有关[24.那25.］．在考虑疫苗接种可能带来的好处时，考虑非细菌感染所涉及的血清型仍然很重要，研究表明，由于更大的血清型分布，目前可用的结合疫苗不太全面地覆盖[26那27］．

在肺炎球菌之后，第二常见的病原体是所谓的非典型病原体，呼吸道病毒，和嗜血杆菌流感[11.]。在这些病毒中，流感占优势，但其他各种呼吸道病毒的数量也较少[11.那28那29］．不太常见，记录了额外的病原体，特别是在呼吸相关的可血管疾病的情况下。这些包括金黄色葡萄球菌，假单胞菌铜绿假单胞菌，和肠杆菌痤疮[11.］．引起CAP的病原体已在其他地方广泛研究[11.］．

1.5。细菌帽的抗微生物化学疗法

对于疑似CAP的成人患者，根据相关的国家指南开始经验性抗菌化疗，年龄、共病和疾病严重程度是抗生素种类和给药途径的主要决定因素。在门诊治疗的情况下，美国传染病协会(IDSA)/美国胸科协会(ATS)推荐之前3个月未接受抗生素治疗的健康患者单药大环内酯或强力霉素治疗;对于有合并症和/或近期使用抗生素的患者，建议联合使用抗肺炎球菌药物-RACTAM和大环内德，或者，呼吸氟喹诺酮[30.］．在非ICU环境中的住院治疗的情况下，指南倡导A的组合-内酰胺和大环内酯，或者，也可以用呼吸用氟喹诺酮单药治疗。在接受重症监护的病人中，a- 推荐 - 具有大环内酯或呼吸氟喹啉的酰胺[30.］．

显然，这些治疗策略可以根据临床反应和收购微生物和其他实验室数据重新评估。

1.5.1。组合抗生素治疗

用于实施联合治疗的理由（各种组合，但最常是一个该研究在很大程度上基于1999年至2010年进行的一系列回顾性和前瞻性观察研究，这些研究表明，住院或ICU死亡率显著降低[31］．虽然支撑组合抗生素治疗的表观效果的微生物机制仍然未知，但对非典型病原体的大环内酯/氟喹诺酮类素/四环素的活性肺炎衣原体，嗜肺军团菌，和支原体肺炎，以及消除多微生物败血症的功效，已被提出[32］．当考虑这些可能的机制时，同样重要的是要注意在标准中加入大环内酯的好处-Actam疗法在病情患者中尤为明显，例如由于肺炎而具有严重脓毒症的患者，并且在插管患者中[31那33］．受益还包括感染大环内酯耐药病原体的病例(例如大环内酯耐药肺炎球菌感染，甚至是革兰氏阴性感染病例)[33］．上述研究以及其他几种未能确认在与联合治疗的单一疗法比较时生存效果的其他研究已被广泛审查其他地方[34-37］．

显然，CAP的最佳抗菌化疗问题仍有待解决，并将取决于从大型、控制良好的多中心随机临床试验中获得的数据[37-39]。一项此类试验，即CAP-START研究，目前正在荷兰进行[38那40］．这是一项“多中心、群集随机交叉试验”，涉及7家荷兰医院和2100名住院的非重症监护病房(ICU)患者。它旨在比较(i)的治疗效果内酰胺单一疗法;(2)内酰胺/大环内酯物组合;(iii)氟喹诺酮单药治疗。主要结果是入院后90天的全因死亡率[38那40］．

1.6。抗菌抗性

有相当多的文献致力于引起CAP的常见病原体的抗菌素耐药性问题，特别是关于肺炎球菌[41-44］．许多研究描述由帽子引起的疾病负担证实，许多帽病原体之间存在出现和越来越多的抗性，这是全世界发生的现象，涉及所有类别的抗微生物剂，到更大或更小的程度[2-5.那41］．因此,它被建议限制患者经验性抗生素治疗的选择必须基于预测最可能感染病原体一起全面升值这些病原体的常见的药敏模式在一个特定的地理区域(单位、病房或实践)。

虽然很明显，CAP病原体，特别是肺炎球菌，正在出现耐药性[42]，目前尚不清楚是否仅存在抗菌素耐药性就与不利的治疗结果有关[41］．有许多研究和各种评论讨论了肺炎球菌帽的管理和结果中的抗生素抗性问题[41那45-49］．虽然已经有一些研究表明，与青霉素易受肺炎球菌肺炎相比感染青霉素抗性感染的患者的较高死亡率[47]，大多数其他研究或评论并没有得出类似的结论[41那45那46那48那49］．

在大型研究患有菌肺炎球菌帽的844例住院病例中，作者未能将青霉素抵抗记录为死亡率的危险因素[45］．此外，这些作者指出，不和谐的治疗（在患有对肺炎球菌的阳性血液培养后的前2天收到患有青霉素，头孢噻肟或头孢噻隆的血液培养物的前2天收到）不会导致较高的死亡率。其他人证实，对青霉素和第三代头孢菌素的抗性没有与显着增加的死亡率有关[48］．对文献的一个批判性审查仅记录了肠胃外青霉素类抗生素的单一微生物衰竭，治疗患有肺炎球菌肺炎的患者[49］．有些人认为，面临耐抗生素病原体风险的患者(由于条件如高龄，或潜在的共病条件)可能已经存在宿主风险因素，导致更高的死亡率[42］．然而，重要的是要认识到，自那时以来，青霉素和第三代头孢菌素的断点定义发生了变化[50因此，许多以前被描述为耐青霉素的病原体现在被认为是易感的。尽管如此，先前建议对这些患者继续使用大剂量青霉素和广谱头孢菌素的治疗在当前的指南中仍然是推荐的[46那49］．

含大溴化物和氟喹诺酮酮的情况较少清除[41那46］．大环内酯耐药水平可能较低，与外流机制有关(Mef.基因），或高水平，与核糖体靶位突变相关（嗯基因)，虽然后者明显与治疗失败有关，但前者也有一些失败的案例，尽管数量相对较少[41那46］．出于这个原因,建议对肺炎球菌大环内酯物阻力水平和模式在一个特定的地区,以及风险因素在个别病人为大环内酯物抵抗,显然决定管理的大环内酯物单一疗法的效用与呼吸氟喹诺酮类原料药、肺炎球菌帽。显然，实验室记录的耐药性很可能与临床失败有关，但不太为人所知的是，实验室记录的微生物是易感的，有时在喹诺酮类药物耐药决定区存在一步突变，可能在治疗过程中发生进一步突变，从而导致耐药[41］．

清楚地，需要进行抗生素抗性肺炎球菌感染的新选择，并且在此目的近期引入了几种新试剂，其具有增强的抗性肺炎球菌感染的活性。本主题已审查其他地方，包括Ceftaroline，Linezolid，Telavancin和Tigecycline的潜在作用[51］．

1.7。疾病的严重程度

感染的严重程度决定了帽子患者的许多重要问题。疾病的严重程度决定了护理部位（内或门诊），微生物疗法的程度，以及初始经验抗菌治疗的选择[6.］．增加感染的严重程度与更高的医疗保健需求和成本有关。虽然在很大程度上评估感染的严重程度仍然是基于声音临床判断，但研究人员一直试图制定机制，通过这些机制可以客观地评估，例如使用临床评分系统，各种生物标志物或测量微生物加载。

1.7.1。疾病评分系统的严重程度

已经制定了许多疾病评分指数的严重性，以协助评估肺炎的严重程度，其中最常用的是肺炎严重性指数（PSI）和Curb-65 [6.那7.那52那53］．PSI使用20个变量，包括患者年龄，性别，存在或没有共用条件，和/或生命符号异常，以及各种实验室和射线照相参数[6.那54］．CURB-65仅使用5个变量，即是否存在意识模糊、尿素>7 mmol/L、呼吸频率≥30次/分钟、低血压(收缩压<90 mmHg或舒张压≤60 mmHg)和年龄≥65岁[6.那54］．通过评分系统，案例可以分层为低，中等或高风险群体。PSI主要开发，以协助识别可以在家中安全管理的患者，而Curb-65是制定给文件更严重的患者，包括那些需要被ICU入学标记的患者[55］．Curb-65评分系统的一个优点是它易于使用，但有限性的是，它可能低估了患有患者的合并症患者的肺炎严重程度[55］．PSI已得到很好的验证，在低死亡率风险患者的评估中表现良好，但它计算复杂，需要评估一些实验室参数，可能会限制其在医院以外的使用[55］．

还开发了许多额外的评分系统，包括为评估更严重的病例而设计的额外评分系统，特别是那些为ICU入学标记的案例，包括IDSA / ATS标准，智能警察，Piro-Cap和SCAP，其中在这种情况下，似乎具有比PSI或Curb-65更好的歧视价值[7.那54-56］．已经开发的每个评分系统具有各种优势和潜在的弱点，因此没有系统是理想的，无法识别风险的所有患者，或取代临床判断;尽管如此，它们是评估病例的有用附件[6.那53那55］．同样令人担忧的是，已经开发了评分系统，以评估患者的入学患者，并且显然需要在其住院过程中评估患者，特别是在临床恶化的环境中进行评估[53］．

1.7.2。生物标志物

最近，一些生物标记物被测试以确定其对CAP患者风险分层的能力，有时作为临床评分系统的辅助手段[7.那55］．其中包括炎症标记，例如白细胞计数，急性相反应物，如C-反应蛋白（CRP），细胞因子，如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子 -α，压力荷尔蒙和其他各种分子[6.那53那55］．其中，C-反应蛋白（CRP）和ProCalcitonin（PCT）已经特别研究，并且已经在许多研究中报道是有用的工具，有时具有与Curb-65或其他评分系统之一类似的准确性，当与这些评分系统结合使用时，增加严重性评估的准确性[7.那55那57］．例如，CRP是普遍可用的，在一些研究中已显示在预测28天死亡率和治疗失败的护理场所决策中有价值[7.那55］．在一些研究中已显示PCT比CRP更有用，以预测帽患者的严重程度和结果，但在许多医疗保健系统中没有广泛使用，可能是因为它的成本更高了[7.那55］．据说PCT应该被认为是预后指标而不是诊断因素，但有证据表明它可以安全地帮助减少不必要的抗生素使用，降低细菌抗性和遏制医疗保健成本而不会增加死亡率[57-60］．其他生物标志物包括初步利钠肽（ProAnp），B型Natrietic肽（BNP），Genasopressin（ProVP），肾上腺髓素（ProADM），精氨酸瓦塞尔蛋白（AVP），皮质醇，D-二聚体，Copeptin和可溶性在骨髓细胞-1（Threg-1）上表达的触发受体[7.那53那55］．

1.7.3。细菌负荷

最近的一些研究记录了肺炎球菌细菌DNA负荷与感染的严重程度良好相关，并且具有预后价值，从而确认已经提出的概念，并且在获取更可靠的测定时变得更加准确[41那47]。也有人认为，重复测量细菌DNA载量可以准确监测治疗进展；然而，需要更多的研究来证实这些发现[41］．

1.8。临床结果和死亡率

1.8.1。临床稳定/失败

肺炎患者临床结果的评估是医疗护理的一个重要方面，已在其他地方进行了回顾[61］．临床稳定性的实现要求重要的管理问题，如从静脉注射到口服治疗的改变，医院出院的时间，和可能的病人结果的评估。已经确定了许多临床失败的危险因素，但大多数人不认为肺炎球菌病因是一个重要问题[61］．例如，在一项研究中，即使肺炎球菌血症的存在也不会增加不良结果的风险[62］．

1.8.2。死亡率

呼吸道感染，其中CAP发挥着大作用，是全球死亡的主要原因[8.］．虽然许多关于CAP死亡率的研究集中于住院或30天内的死亡率，但也有一些研究评估了长期死亡率(如一年)。一项针对老年患者的研究指出，医院死亡率为11%，对照组为5.5%(病例对照组的年龄、性别、种族相匹配)，而一年期死亡率分别为40.9%和29.1% [52那63］．在此之前及之后，有大量额外的研究记录了CAP患者的高长期死亡率[64］．一项研究记录概念患者高长期发病率和死亡率的研究指出，它特别发生在具有高初始PSI分数的这种情况下[65］．虽然已经记录了许多易估计机制，但存在心血管疾病的存在[66]和其他共病条件，包括艾滋病毒感染，随后的原发性或继发性肿瘤的记录，以及免疫功能的改变[64］．心血管事件是研究最多的事件之一，许多报告记录了在严重感染期间和之后心血管事件风险的增加，如CAP [64那67-69］．

本综述的其余部分重点是（i）肺炎球菌的主要毒力决定簇，最常见的帽最常见的原因，以及他们参与触发有害炎症反应的参与[70-113.以及(ii)使用药理学、抗炎策略进行控制。

2.毒力决定因素肺炎链球菌

肺炎链球菌在生命的前几个月中殖民鼻咽癌。人类气道采用许多机制来保护气道免受定植和侵袭性肺炎球菌感染。在先天免疫防御的情况下，这些包括咳嗽反射，粘液杂机和一系列模式识别受体（PRRS）[100.］．PRRs包括toll样受体(TLRs)、核苷酸结合寡聚结构域受体(nod样受体，nlr)、rig -1样受体(RLRs)和多种胞质DNA传感器(见[114.])。PRRs识别病原体相关的分子模式(PAMPs)。此外，受感染的细胞，或应激的细胞，释放宿主来源的分子，称为损伤相关分子模式(DAMPs)或警报。在感染期间，DAMPs和PAMPs已被证明协同导致促炎细胞因子和趋化因子的合成和分泌，包括IL-1和IL-8，以及刺激细胞分化和细胞死亡[115.］．

尽管这些机制保护呼吸道免受肺炎链球菌，抗体介导的机制和细胞介导的免疫对于清除该病原体的较低气道至关重要。细胞介导的鼻咽殖民化的分辨率涉及TH1和TH17响应[116.那117.由多种表面毒性决定因素如细菌荚膜、菌毛和其他黏附素以及毒素、肺炎溶菌素引发。

主要毒力决定因素和破坏宿主防御的机制肺炎链球菌汇总于表1[70-113.］．这些毒力因子中最重要的是下面更详细描述的。

2．1.荚膜多糖

抗吞噬多糖胶囊被认为是肺炎球菌毒性的主要决定因素，对鼻咽定殖至关重要[71.那72.那84.］．已经确定了九十二种不同的囊状血清型[100.］．荚膜形态在两个截然不同的阶段交替，即透明表型和不透明表型[118.］．相对于不透明变体，透明表型具有降低的荚膜厚度，并且在较高水平的主要粘合剂，胆碱结合蛋白A（CBPA）和自溶素的情况下表达较少的肺炎球菌表面蛋白A（PSPA），Lyta，偏爱粘附和殖民化[119.］．囊膜厚度的进一步减少预示着上皮细胞从定植到侵袭的转变[120.那121.］．不透明的形式是流通中发现的主要变体。这种高度抗吞噬变异增加了囊膜厚度和PspA的表达，在CbpA表达减少的情况下，有利于肺外传播[119.］．

细胞壁碎片和囊多糖肺炎链球菌被抗体识别和结合，抗体又绑定补体[84.]，C1Q结合与细菌表面上C3B和C3BI的沉积紧密相关[122.］．囊状血清型相对于侵袭性而不同，主要是囊状多糖对荚膜多糖的补体沉积的差异，以及补体因子H的结合[123.］．

肺炎链球菌已被发现以可变长度的链生长，除荚膜多糖外，更长的链似乎有利于粘附和定植[124.］．

2.2。肺炎球菌菌落

Pili还促进肺炎球菌毒力。这些仅被某些菌株表达并使细菌能够在肺中存活并结合上皮细胞[74.]菌毛处理的菌株也会诱导更大的TNF依赖性炎症反应，增加产生肺损伤和侵入宿主组织的可能性[73.］．

2.3。生物膜

虽然肺炎链球菌生长并持续存在，因为生物膜没有反映毒力潜力[125.]，它仍然是有利的，因为生物膜包裹的细菌对抗菌药物的敏感性降低和对免疫识别的耐药性。Domenesch和同事发现，由于C3b沉积受损，肺炎球菌生物膜的吞噬作用减少。生物膜的形成,肺炎链球菌它不仅能有效防止由于C反应蛋白和补体成分C1q结合减少而引起的经典补体途径的激活，而且还能抑制肺炎球菌表面蛋白C-(PspC-)依赖的补体途径的激活[78.］．

最近的研究表明，生物膜不会导致侵袭性肺炎球菌疾病的发展，但似乎在定植过程中提供了一种静态生长模式[101.］．囊状多糖在生物膜形成中的作用尚未结束地确定，尽管在一项研究中缺乏囊状多糖，以支持生物膜形成[126.];然而，另一项研究表明，降低的囊状多糖形成与生物膜产生降低有关[78.］．最近的一项研究表明，吸烟导致肺炎球菌生物膜形成的增加可能有利于微生物定植和持久性[127.］．

２.４.过氧化氢(H₂O.₂）

肺炎球菌是H₂O.₂这是丙酮酸氧化酶活性的结果，这是令人惊讶的，因为这种过氧化氢酶阴性的病原体并不具备对氧化剂解毒的能力[128.］．肺炎球菌不仅利用H₂O.₂作为一种毒力因子，导致对纤毛性呼吸上皮的显着损害和粘液膜自动血管仪的损伤活性[79.]，但也可消除鼻咽中的微生物竞争者[81.］．此外，有报道称丙酮酸氧化酶可以作为微生物环境氧化状态的传感器，调节抗吞噬囊的营养能力和厚度[129.］．

2．5．表面蛋白

通过肺炎球菌的宿主组织的粘附和定子由表面粘附素和酶介导[83.那84.]这也是重要的毒力因子肺炎链球菌．下面描述这些中最重要的。

2.5.1。Autolysins.

自溶素是细胞壁降解蛋白酶。这些酶分解了肽聚糖骨架，使能细胞生长和细胞分裂。然而，高糖苷的过度活性导致导致细胞裂解的细胞壁的降解[86.那87.］．N-乙酰壁酸l -丙氨酸酰胺酶，又称LytA酰胺酶，是主要的自溶酶肺炎链球菌[130］．LytA裂解部分细菌细胞壁可能会增加毒力肺炎链球菌通过促进潜在的致命毒素如肺炎素[84.那86.］．

已经鉴定出另外三种细胞壁水解酶v.LytB、LytC和胆碱结合蛋白E（CbpE）[84.，所有这些都与鼻咽定殖有关[88.］．

2.5.2.胆碱结合蛋白A

胆碱结合蛋白(Cbp)有一个c端结合模块，后面是一个灵活的富含脯氨酸的片段和一个功能强大的n端模块[83.］．CBPA与存在于表面上存在的Teichoic或Lipoteichoic酸的末端胆碱残留物结合肺炎链球菌，将病原体固定在人类细胞醣缀合物上，有利于病菌从定植到入侵的转变[83.］．

2.5.3。肺炎球菌表面蛋白A

肺炎球菌表面蛋白A（PSPA）也是一个重要的毒力因子肺炎链球菌，抑制C3b在细菌表面的沉积，从而干扰补体激活和补体依赖的吞噬作用[91.]PspA还结合并干扰乳铁蛋白，增加细菌生长所需的游离铁的可用性[92.］．

2.5.4。肺炎球菌的粘附和毒力因子A和B

粘连蛋白，PavA和B肺炎链球菌，促进宿主细胞的入侵和肺炎球菌的传播。PavA已被证明与细胞外基质成分纤维连接蛋白结合，而PavB同时与纤维连接蛋白和纤溶酶原结合。这些粘附效应是由指定的链球菌表面重复序列(SSURE)介导的[95.那96.］．已经提出了Pava可以通过调节毒力因子的表达或功能来影响肺炎球菌定植肺炎链球菌[95.］．

2.5.5。神经氨酸酶

在肺炎球菌中发现了三种形式的神经氨酸苷酶，它们被命名为NanA [105.那131]，纳米[104.那131]和nanc [131］．神经氨酸酶a从粘蛋白、糖脂和糖蛋白等细胞表面聚糖中切割末端唾液酸[131]，在宿主细胞表面上产生结合位点的接触有助于肺炎球菌粘附和殖民化[83.那104.那105.那132]纳纳菌在生物膜形成中也起着重要作用[92.那95.］．NanB参与了肺炎球菌作为碳和能量来源的唾液酸代谢利用，而NanC具有调节作用[131那133］．

2.5.6。透明质酸酶

透明质酸酶被肺炎球菌分泌，并分解宿主结缔组织和细胞外基质的透明质酸组分[84.］．透明质酸酶作用引起的上皮通透性增加有利于扩散和定植肺炎链球菌[84.]，特别是与溶肺素协同作用时[134］．

2.5.7。Pneumolysin

肺炎球菌蛋白毒素，肺炎溶菌素，是硫醇活化细胞溶菌素家族的一员，是病原菌的关键毒力因子[85.］．毒素与真核细胞的细胞质膜中的胆固醇结合，然后插入膜中，导致形成大孔和细胞分解[83.那84.］．在感染的早期阶段，肺敏素通过其抑制呼吸上皮细胞的抑制作用促进鼻咽殖民化[83.］．此外，毒素已被证明破坏紧密连接，从而破坏单层上皮的完整性，有利于病原体的侵入[82.］．

在高，细胞毒性浓度下，肺炎蛋白还可以抑制先天和自适应免疫系统的细胞的保护功能，以及树突细胞的成熟[135］．然而，在较低的非细胞溶解浓度下，由于亚细胞孔的形成和钙的内流，毒素具有促炎活性²⁺进入免疫细胞和炎性细胞。这反过来导致吞噬细胞过度活化、促炎性细胞因子产生和炎症体激活，所有这些都因毒素的补体激活特性而增强（如下所述）。

3.过度激活抗肺炎球菌宿主防御的有害影响

在肺炎球菌CAP过程中，较高的细菌载量，加之采用抗菌药物进行抗菌化疗，以促进病原体的解体，导致促炎细菌细胞壁产物、毒素和DNA的过度释放。这些事件的结果是宿主防御机制的过度激活，构成了炎症介导的肺损伤和肺炎球菌肺外扩散的潜在威胁。过度炎症反应的主要贡献者包括:(i)肺炎溶酶与中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞的促炎、形成孔的相互作用，由毒素的补体激活特性增强;(ii)肺溶酶素、脂磷壁酸、蛋白多糖和DNA与PRRs的相互作用，特别是在天然免疫系统细胞和上皮细胞上的相互作用;(iii)肺炎球菌不恰当地诱导中性粒细胞细胞外陷阱(NET)形成α- 蛋黄酶，可能是肺炎素和h₂O.₂;（iv）通过肺炎球菌H可能不适当的氧化氧化性激活免疫和炎症细胞中的氧化铈信号机制₂O.₂．

3．1.Pneumolysin-Mediated机制

除了由于其对气道上皮和内皮细胞的细胞毒性作用而直接引起急性肺损伤[136]，肺溶素通过其补体激活活性和与中性粒细胞和巨噬细胞的亚溶解、形成孔的相互作用，还通过促进细胞外Ca的运动，增强活性氧(ROS)、颗粒蛋白酶、白三烯B4和前列腺素E2的释放²⁺进入细胞[137那138］．由于Ca²⁺涌入，几个细胞内信号传导级联被激活。这些涉及P38和丝裂原激活的蛋白激酶，转化生长因子 --激活激酶1-丝裂原蛋白激酶3/6-p38α/，加利福尼亚州²⁺-calcineurin，核因子κB（NFκb）和活化剂蛋白1（AP-1）[139-142］．其结果是IL-8和TNF的产生增加，两者都促进中性粒细胞流入气道[140-143］．此外，肺炎蛋白还在树突细胞中激活NLRP3炎性，并且可能是其他免疫和炎症细胞类型，从而增强了Caspase-1介导的Pro-IL-1的转化率成熟的细胞因子[144］．

肺炎素蛋白的上述直接细胞溶解作用，与毒素的间接促炎活性作用，促进了促进肺炎球菌的上皮/内皮损伤。

3.2。模式识别受体

肺炎球菌与先天免疫系统细胞和上皮细胞表达的各种PRR的相互作用是最近审查的主题[114.］．肺炎球菌细胞壁成分、肺炎溶酶素和DNA都已被报道与几种不同类型的prr相互作用并激活。在toll样受体(TLRs)的情况下，脂磷壁酸，可能还有蛋白多糖，是TLR-2配体[114.]，有报道称肺溶菌素与TLR-4相互作用并激活[145]，而肺炎球菌含有cpg基序的DNA可被TLR-9检测到[114.］．在每种情况下，TLRs的触发都伴随着NF的激活κB和促炎趋化因子/细胞因子的合成，特别是IL-8和TNF [114.］．

此外，肺炎球菌蛋白多糖通过并激活核苷酸寡聚化结构域样受体，NOD2 [114.]，而微生物DNA则可由大量的由病原体来源的核酸组成的胞质传感器检测[146那147］．这些事件的结果是NF的激活κB，以及干扰素调节转录因子3和7 (IRF 3/7) [114.］．

３．３．中性粒细胞胞外诱捕器(NETs)的诱导

净形成是一种主要用于死亡和染色中性粒细胞和其他几种细胞类型的延迟策略，包括单核细胞/巨噬细胞和嗜酸性粒细胞，以通过捕获浸渍有抗微生物颗粒蛋白浸渍的柑橘类固定的组蛋白的细胞外基质来分离和杀死微生物病原体[148］．在肺炎球菌的情况下，病原体衍生的α-烯醇化酶已被报道在中性粒细胞暴露于病原体后诱导NET形成[149］．虽然未经证实，但肺炎蛋白和病原体衍生的H似乎很可能₂O.₂也是网络形成的潜在诱导剂。然而，与患有有效的抗痘痘宿主防御机制相反，肺炎球菌似乎特别擅长从网逃脱[150]显然是由于内切核酸酶产生的结果，介导网的降解[107.］．除了颠膜网外，肺炎球菌还可以利用受监管的净形成，作为促进因网状组成部分介导的上皮和内皮细胞毒性而促进侵袭和传播的策略[151］．

3.4。过氧化氢

虽然它在微生物毒力中的作用已被证实，但肺炎球菌衍生的H₂O.₂在CAP和其他感染过程中激活有害炎症反应的作用尚待确定。然而，这似乎是可能的，因为细胞可渗透的H₂O.₂是许多细胞类型中氧化还原细胞内信号机制的有效激活剂，包括先天和适应性免疫系统[152那153］．

表中总结了肺炎球菌CAP过程中炎症反应过度激活的各种机制2．

4.重症CAP的辅助抗炎治疗策略

重症CAP，特别是重症肺炎球菌病的辅助药理学策略的主要目的是抑制过度的、有害的、病原体激活的炎症反应，从而减轻炎症介导的肺损伤和功能障碍。在这种情况下，引起最大兴趣的三类抗炎药物是大环内酯类、皮质类固醇和最近的他汀类药物[31那32那34-39］．其他类别的抗炎剂，其仍然很大程度上是未测试的，包括各种类型的3'-5'-环状腺苷一磷酸 - （阵营）升高剂，以及非甾体抗炎剂（NSAIDs）[34］．

4．1.大环内酯类

尽管缺乏无可辩驳的有效性证据，大环内酯类药物纳入当前CAP治疗指南推荐有几个理由。尽管它们的主要抗菌活性，补充了那些大环内酯类具有公认的抗炎特性。这些都是病原体和宿主导向的，最近在其他地方有详细的综述[34那35］．简单地说，大环内酯类以病原体为目标的抗炎活性是通过这些药物对细菌蛋白质合成的抑制作用实现的，从而减少促炎毒素的产生，如肺炎球菌中的肺炎溶菌素[35那154］．此外，由于细胞壁成分和内毒素的释放，突发性的细菌溶解和伴随的过度炎症，如可能发生的杀菌抗生素，也被大环内酯的主要抑菌活性所对抗[35］．

大环内酯类次级抗炎特性的主要目标，与抗菌活性无关，是中性粒细胞募集。大环内酯介导的中性粒细胞动员抑制主要是通过抑制中性粒细胞动员细胞因子/趋化因子IL-8、IL-17和TNF的产生来实现的，不仅通过先天免疫系统的细胞，而且通过各种类型的结构细胞[35那155］．大环内酯类化合物对促炎细胞因子/趋化因子合成的抑制作用，虽然尚不完全清楚，但似乎是在基因转录水平上实现的。这是核因子κ B (NF)等转录因子拮抗的结果κB)，可能通过(i)干扰氧化还原信号机制;(ii)组蛋白去乙酰化酶活性增强[35那156-158］．

大环内酯类的这些不同的病原体和宿主导向的抗炎活性的有益治疗活性在几种气道慢性炎症性疾病中很明显，特别是闭塞性细支气管炎、弥漫性全细支气管炎和囊性纤维化，以及可能的慢性阻塞性肺疾病(在[35])。虽然难以证明，几种证据，临床和实验，也支持抗炎活动的抗炎活动在控制严重的败血症和/或炎症介导的急性细菌感染中的肺损伤。至少有两个值得注意的研究支持这种争用。其中的第一个据报道，即使在感染的抗抗原病原体（如革兰氏阴性生物）的患者中，患有肺炎和严重脓毒症的患者的死亡率降低有关。33].第二项研究，主要针对大环内酯类耐药的革兰氏阴性败血症和呼吸机相关肺炎（VAP）患者，报告静脉注射克拉霉素（1克/天）持续3天可加速VAP的解决，提前停止机械通气，延迟但不能预防死亡率[159］．最近，在试验条目后24小时内给予大环内德，但不是在大多数病例中，-内酰胺或氟喹诺酮类抗生素对继发于肺炎的急性肺损伤患者的治疗，与显著降低180天死亡率和成功停用机械通气的时间有关[160］．

大环内酯类和类大环内酯类抗菌药物的有益抗炎活性也已在急性细菌感染的各种实验化疗动物模型中得到证实(综述于[35])。在一项这样的研究中，Karlström等人报告。，使用继发于流感病毒感染的肺炎球菌肺炎的小鼠模型，单独使用阿奇霉素或克林霉素的动物或与氨苄青霉素组合的动物导致与用氨苄青霉素处理的动物相比，生存率显着改善[161］．氮杂霉素/克林霉素的这些有益效果与降低的气道促炎细胞因子和炎性细胞中的浓度降低有关，在不太严重的组织病理学变化中[161］．

因为大胶质剂结合了病原体和寄生虫的抗炎活动，因此对这些药剂的治疗似乎是严重帽的理想辅助策略，可能在Ali发育风险风险的患者的子集中。尽管如此，在该临床环境中广泛接受大溴化胶种的辅助作用取决于收购来自前瞻性，随机的受控临床试验的引人注目的数据[36-39那162那163］．

4．2．糖皮质激素

皮质类固醇(CS)是广谱抗炎药，但与大环内酯不同，它们在靶向中性粒细胞方面效果较差[164］．虽然全身性CS在成人青霉素易感肺炎球菌脑膜炎的临床管理中的辅助作用已得到公认[165，它们在重度CAP的辅助治疗中的作用尚未得到证实。几个相对较小的潜在/回顾性试验在住院患者进行了2005年和2007年之间严重的限制,接收系统CS剂量不同从40到200毫克/每天的3天,时间,这些代理的有利影响,在别人,住院期间,和死亡率166-168］．然而，在最近的几项研究中没有确认系统CS的这种辅助承诺。在大型随机，双盲，安慰剂对照试验中，Snijders等．未能检测到全身给药泼尼松(40 mg/d，持续7天)对CAP患者预后的有益作用，晚期失败(入院72小时后>)的频率显著()在接受cs治疗的患者中更为常见[169］．同意这些发现,Polverino et al .,在占地大约10.5年的回顾性研究3257名病人平均系统性CS的45毫克剂量不同时间的报道,CS管理不影响临床稳定或死亡率(170.］．然而，有些令人担忧的是，CS管理CS显着延长了住院住宿（9与6天，）[170.］．

相反，Meijvis等人．报告称，从入院时开始，对不需要进入ICU的非免疫缺陷患者进行系统性地塞米松(5 mg/d，较低剂量，持续4天)的系统给药，与住院时间显著缩短相关(7.5天vs 6.5天)）[171.］．这些观察结果表明,系统性CS的剂量和免疫状态病人的潜在的决定因素的成功辅助治疗患者CS帽。此外,病原体的类型也可能成功的结果的行列式CS疗法,与非典型病原体引起的感染,而不是由S.肺炎，对政务司司长的有益行动作出更积极的回应[172.］．

然而，正如最近的荟萃分析中的结论，在严重概率的辅助治疗中的全身CS的重组证明是依赖于从充分动力随机试验中获取引人注目的数据[173.］．三项此类研究正在进行中，一项在美国(CAPe-ESCAPe的扩展类固醇，预计完成日期2017年1月)[174.欧洲有两个[38］．

4.3。他汀类药物

他汀类药物是一组3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶)的药理学抑制剂的统称，用于控制高胆固醇血症，预防心血管疾病和中风。除了降低胆固醇外，据报道他汀类药物还具有显著的抗炎活性，这归因于两个主要机制。首先，干扰小g蛋白Rac、Ras和Rho的前酰化，从而减弱多种细胞类型(包括免疫细胞和炎症细胞)中g蛋白偶联受体的信号传递和激活[175.-177.］．其结果是NF的活化减弱κB并产生对编码各种促炎蛋白质的基因的转录，例如诱导型一氧化氮合酶，环氧化酶-2和基质金属蛋白酶-9 [176.那178.］．其次，通过诱导血红素加氧酶-1的表达，也导致NF的活化减弱κB，以及在抗炎IL-10产生增加的情况下ROS的产生减少[178.那179.］．

有趣的是，2005年至2011年进行的一些主要回顾性研究报告称，他汀类药物用于预防心血管疾病与改善CAP患者的预后相关，这可能是这些药物的抗炎活性的结果。最近，Corrales-Medina和Musher对这些研究进行了回顾[36]他汀类药物的用途与死亡率降低约50％。除此之外，Doshi等人。在对患者的回顾性研究中（)，报告他汀类药物与大环内酯类药物相比，在入院后4、14、20和30天死亡率降低相关[39］．这些发现表明，除了上述那些机制外，他汀类药物可能保护侵袭性肺炎球菌疾病。通过降低上皮细胞、内皮细胞和免疫/炎症细胞的质膜胆固醇浓度，他汀类药物可能限制肺溶素的结合，从而减弱毒素的细胞毒性和促炎活性。

尽管上述研究具有相当的潜在重要性，但也存在一些显著的局限性:(i)它们没有解决他汀类药物在出现CAP时的辅助作用;(ii)同时使用他汀类药物可能会掩盖大环内酯类和CS的治疗潜力;(iii)他汀类药物的使用可能与“健康使用者”效应有关，以区分可能有更好结果的亚组患者[157］．再一次，大规模的随机，前瞻性，受控临床试验是评估他汀类药物作为概率潜在的辅助治疗的使用[36那39］．

4.4。其他潜在的辅助疗法

在CAP的临床环境中，其他大部分未经测试的辅助疗法包括(i)增加免疫和炎症细胞中环核苷酸cAMP的细胞内浓度的药理学药物和(ii)非甾体抗炎药。环磷酸腺苷被描述为“天然免疫细胞功能的主要调节器”[180.];因此，增加该环状核苷酸细胞内浓度的药理剂具有广谱抗炎活动。落入此类别的代理包括营养特异性和非特异性磷酸二酯酶抑制剂，以及磷酸酯酶抑制剂以及激动剂- 肾上腺素，腺苷受体，以及E型前列腺素受体，EP₂和EP._4.．虽然这些制剂的潜力尚未在CAP中测试，但值得注意的是-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇，静脉或气雾剂，已证明在治疗ALI无效[181.那182.］．至于抗炎活性，沙丁胺醇可能不是最有效的在这个临床环境中使用的重要性[183.］．

据报道，给健康人服用非甾体抗炎药萘普生，可增强全血对青霉素耐药菌株的杀菌作用体外肺炎链球菌[184.］．NSAID的这些增强效果与血吞噬细胞的吞噬活性增加，以及这些细胞的增加的抗微生物RO的产生，可能是抑制免疫抑制前列腺素E的产生₂通过EP激活Adenylyl Cyclase₂/ EP_4.受体[184.］．然而，在某种矛盾的情况下，NSAID的这些抗撕雾球体作用可能通过干扰脉冲介导的免疫调节活性倾向于炎症介导的组织损伤。

帽中上述辅助抗炎疗法总结在表中3.．这些和其他类型的辅助疗法，大多不成功，也成为最近几篇综述的主题，包括(i)静脉注射丙种球蛋白(未经证实的益处);(ii)针对IL-1或PAF受体以及TNF的单克隆抗体;(iii)重组人活化蛋白C (drotrecogin alfa);(iv)重组组织因子途径抑制剂替法原[34那162］．

5.结论

从帽子的科学文献的审查中，这是非常明显的，并且由于肺炎链球菌,给世界人口带来了相当大的疾病负担。肺炎球菌是CAP最常见的微生物病因，不仅在轻度感染中，而且在需要住院治疗的患者中，甚至在危重病例中。肺炎球菌感染和CAP在世界各地如此普遍的原因与普通人群中这种感染的风险因素的高患病率有关，这包括老龄化、生活方式因素、潜在的共病疾病，以及至少在世界上的一些地区，伴随的艾滋病毒感染。肺炎球菌性肺炎造成相当高的发病率和死亡率，由于该微生物对常用抗生素出现耐药性，这些感染的治疗可能受到影响。肺炎球菌表达大量的毒力因子，这些因子不仅使微生物非常有效地引起感染，而且还通过其细胞毒性和促炎活性促进疾病发病。将这些致病因子作为整体治疗的一部分加以靶向，有可能改善此类感染的结果。

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