文摘
肿瘤坏死因子(TNF)和肿瘤坏死因子受体(TNFR)总科成员从事不同细胞现象,比如细胞增殖,形态发生、细胞凋亡、炎症和免疫调节。他们的作用在调节病毒感染已经被很好地记录下来了。病毒已经进化出许多策略来干扰TNF-mediated信号表明TNF的重要性和TNFR超科在病毒的发病机理。最近的研究报告表明,肿瘤坏死因子和TNFRs发挥重要作用在艾滋病毒的发病机理。TNFR信号调节艾滋病毒复制和艾滋病毒蛋白质干扰肿瘤坏死因子/ TNFR途径。因为免疫激活和炎症感染艾滋病毒的标志,使用TNF抑制剂对艾滋病毒疾病进展有重大影响。在本文中,我们将描述如何感染艾滋病毒是调制信号介导通过TNF和TNFR超科,反过来这些后者可以有针对性的艾滋病病毒的蛋白质。最后,我们将讨论新兴疗法选择基于调制的TNF活性可能最终导致艾滋病病毒感染者的治疗。
1。介绍
肿瘤坏死因子(TNF)这个词出现在1975年的工作-卡斯韦尔和他的同事们在研究出血性坏死,内毒素(1]。它被称为一个宿主因素,糖蛋白对内毒素诱导,有能力杀死肿瘤。随着时间的进展,肿瘤坏死因子被发现,而总科的成员管理绑定到他们的受体。肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子受体(TNFR)配体和受体超家族成员控制几个复杂的信号通路导致细胞凋亡,炎症、细胞分化和抗病毒的状态。肿瘤坏死因子超家族的第一个成员发现TNF(旧名cachectin)、多效促炎细胞因子,发挥关键作用在一些病理条件导致炎症和感染(2]。肿瘤坏死因子在恶性肿瘤中的作用和炎症条件像关节炎在别的地方有详细的综述3- - - - - -5]。
至今为止TNF超科包括19配体和受体(29日4]。所有成员是促炎在自然界中扮演不同的角色4]。大部分的成员像双剑,有利和不利的作用[4,6,7]。前两个肿瘤坏死因子配体(TNFL)总科的成员是TNF和TNF-beta,公认的第一次在蛋白质水平其次是识别各自的互补,而剩下的成员被发现基于cDNA序列同源性(4,8,9]。肿瘤坏死因子超家族的所有成员及其受体最近全面审查(4]。除了tnf和TNF-beta, TNFL总科包括CD40L、CD30L, FasL, TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL), lymphotoxin-beta (LT-beta),光受体的激活NF-kappaB配体(RANKL) 4-1BBL, CD27L, OX40L, TNF-related弱凋亡的诱导物(调整),proliferation-inducing配体(4),b细胞激活因子(金属),血管内皮细胞生长抑制剂(菜),ectodysplasin (EDA) a1, EDA-A2, GITRL [4,10]。TNFR超科包括TNFR1 TNFR2 LT-betaR, OX40、CD27, CD40, CD30, 41-BB (CD137), Fas, TRAILR1 (DR4) TRAILR2 (DR5) TRAILR3, TRAILR4,功能、等级、诱饵(DC) R3, TWEAKR, NGFR,跨膜催化剂和CAML关联(TACI) BAFFR, LIGHTR (HVEM) DR3、糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(GITR) EDAR, XEDAR,特洛伊RELT, DR6, b细胞成熟蛋白质(BCMA) [4,7]。细胞外的领域TNFR家庭成员有一个典型的半胱氨酸丰富的主题。然而,胞内域显示变化导致不同的功能(7,11]。的基础上是否存在胞内域的45个氨基酸长区域称为死域,TNFR成员分为两组(4]。存在死亡的领域是至关重要的交互与其他蛋白质导致细胞死亡。例如,TNFR1拥有这个死域另一方面,TNFR2没有死域。
表明TNF的配体与受体的配体与一个以上的受体来达到他们的目标(4]。肿瘤坏死因子配体和受体主要是表达的免疫细胞。然而,在某些病理生理条件下它们的存在已经被记载在其他细胞类型。
2。TNF-Alpha-Mediated细胞信号:概述
广泛地研究肿瘤坏死因子超家族成员,是TNF。tnf产生病理反应条件如炎症和感染主要是通过激活巨噬细胞和T淋巴细胞(4,7),但也由几个细胞类型包括自然杀伤(NK)细胞、肥大细胞、成纤维细胞。tnf与pro-TNF合成,25 kDa等离子体膜结合蛋白,进一步由金属蛋白酶处理被称为tnf酶转化为17 kDa可溶性形式(12]。两种形式的三聚物的形式通过绑定功能受体。相关数据表明,质膜25 kDa tnf形式结合TNFR2高亲和力而可溶性17 kDa形式与高特异性TNFR1 (13,14]。
tnf触发几个信号级联,包括凋亡通路,NF-kappaB刺激,p38 MAPK和激活,ERK和物4,7)(图1)。绑定的配位体tnf受体TNFR1导致招聘34 kDa适配器蛋白质叫做TNFR-associated死域(TRADD)。后者与细胞病变的死亡域TNFR1通过自己的死域(15)(图1)。进一步TRADD直接绑定到Fas-associated死域蛋白质(FADD)并通过半胱天冬酶激活细胞凋亡级联16)(图1)。另一方面,TRADD也与肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)蛋白2其次是顺序招聘受体相互作用蛋白(RIP) TGF-beta-activated激酶1 (TAK1),和我κB激酶(IKK)复杂(7,17,18]。IKK磷酸化IkB导致IkB的退化。结果,NF-kappaB把细胞核转录激活的效应分子包括炎症介质如趋化因子、白介素- 6 (IL),引发地震,cyclooxygensase-2 [4,7,17,19)(图1)。
此外,tnf可以通过诱导的转录因子诱导细胞增殖激活蛋白1 (AP-1)绑定到TNFR1 TRADD顺序的贡献,TRAF2-RIP, MEKK1, MKK7和物4,7,20.)(图1)。
细胞信号传导与TNFR2知之甚少。TNFR2缺乏死域,尽管它与TRAF2通过它可以激活转录因子NF-kappaB和AP-1(图1)。据报道,有几个报告TNFR2在参与细胞增殖,细胞凋亡,诱导集落刺激因子(gm - csf)分泌的21- - - - - -23]。
tnf的意义可以评估这一事实,已经开发出了多种人类病原体对感染机制应对TNF-alpha-mediated反应(24]。2013年被标记为30年艾滋病毒的发现。在本文中,我们将关注TNF和TNFR及其家属在上下文艾滋病毒感染和肿瘤坏死因子抑制剂可能如何调节治疗。
3所示。肿瘤坏死因子的作用和TNFR超科成员在艾滋病发病机理
3.1。TNFR1和TNFR2
3.1.1。肿瘤坏死因子和艾滋病毒进入
首先也是最重要的一部分,任何病毒生命周期是其进入受纳细胞。tnf已知目标HIV进入步骤专门在外周血淋巴细胞(巨噬细胞而不是25]。值得注意的是,在细胞培养,tnf是发布的主要巨噬细胞感染艾滋病病毒1型(HIV - 1)或治疗艾滋病毒包膜蛋白gp120 [26]。的一个合理的策略抑制艾滋病毒进入由tnf可能下调艾滋病毒受体的表达和coreceptors细胞表面(CD4和CCR5)这也许可以解释抑制艾滋病毒进入受纳细胞(27]。此外,gm - csf tnf分泌刺激,进而可以下调CCR5,可能抑制CCR5-dependent病毒进入巨噬细胞(28]。Herbein此外,据报道,同事,预处理组织culture-differentiated巨噬细胞(TCDM)与人类重组tnf (hrTNF-alpha)导致的延迟检测艾滋病毒DNA长末端重复(LTR)由于强烈抑制病毒进入细胞。此外,使用TNF-R1和TNF-R2突变体,他们证明了这种抑制介导通过TNF-R2不是TNF-R1 [25- - - - - -27]。
3.1.2。肿瘤坏死因子和艾滋病毒后补手续书阶段
tnf能激活在慢性感染HIV - 1 T细胞系和promonocytic细胞系通过易位NF-kappaB细胞核其次是激活的艾滋病毒LTR [29日- - - - - -33]。然而,矛盾的结果也已经报道,tnf表明抑制hiv - 1复制在几个细胞类型包括新感染的外周血单核细胞、肺泡巨噬细胞,TCDM [25,34,35]。这些发现表明tnf可能对比影响hiv - 1在慢性感染细胞和细胞中复制进来首次接触到病毒(35]。此外,tnf诱导几个HIV抑制因素如咆哮的淋巴细胞(36,37和肺泡巨噬细胞35)、MIP-1alpha MIP-1beta在人类胎儿小神经胶质细胞38,39,或许可以解释在艾滋病毒复制tnf的负面作用。
3.1.3。肿瘤坏死因子和艾滋病病毒导致细胞凋亡和转换
CD8 + T细胞凋亡发生在艾滋病发病机制之间的交互可能导致macrophage-membrane绑定tnf与TNFR2在CD8 + T细胞(40]。此外,hiv - 1乙被诱导的表达在人类B-lymphoblastoid TNF-beta细胞系(Raji细胞)。蛋白质有可能hiv - 1诱导的生长通过TNF-beta感应卡波济氏肉瘤细胞(41- - - - - -43]。
3.2。CD40
CD40的成员TNFR超科,45 - 50 kDa积分膜糖蛋白上发现b细胞,单核细胞、树突状细胞、内皮细胞、上皮细胞(44,45]。对CD40配体CD40L (CD154) 33 kDa跨膜糖蛋白,主要表达了激活b细胞、t细胞和血小板45,46)(图1)。CD40-CD40L介导信号在细胞和体液的发展中扮演不可或缺的角色反应(46]。膜分离截断可溶性CD40L (sCD40L)发布的激活细胞与靶细胞上的表达CD40分子结合激活它(46,47]。
有趣的是,水平的提高sCD40L脑脊液和血浆中感染艾滋病毒的患者认知障碍有记载46,48]。在体外实验与重组CD40L (rCD40L)和hiv - 1乙表明他们协同作用来提高收益率tnf的小胶质细胞和单核细胞46]。这种增强可能是由乙增加CD40表达能力通过NF-kappaB激活(46,49]。此外sCD40L与CD40导致CD40-mediated NF-kappaB的信号级联导致激活小胶质细胞和单核细胞46]。这导致生产大量的炎症介质如tnf可能解释艾滋病痴呆(46]。
答是一个多功能的艾滋病病毒的蛋白质。值得注意的是,血小板激活已经被记载在HIV-1-infected个人(50- - - - - -52]。答报道激活血小板释放CD40L通过与趋化因子受体CCR3 beta3互动整合素在体外和在活的有机体内(52]。Ig Tat-stimulated CD40L激活b细胞导致增加产量(52]。因此有公平的可能性,Tat-stimulated CD40L在血小板可能导致与艾滋病毒相关的血小板减少症(52]。此外,答是提高肿瘤坏死因子配体超家族成员FasL的表达和记录在巨噬细胞和T细胞。因此可以诱导细胞凋亡在旁观者细胞(53- - - - - -55]。
值得一提,CD40L可以嵌入hiv - 1病毒粒子表面生成的外周血和通过出芽刺激CD4 + T细胞在细胞培养以及在hiv - 1感染的病人56- - - - - -58]。CD40L-associated病毒可以引起强烈的b细胞激活和调节基因包括肿瘤坏死因子超家族成员(FAS、A20 TNIP1, CD40,淋巴毒素α,β和淋巴毒素),细胞因子和转录因子(57,58]。另外,巨噬细胞表达Nef或由CD40L-CD40激活受体相互作用释放因子(CD23和可溶性ICAM)使T细胞出现在他们附近容易感染艾滋病毒,因此扩大艾滋病毒细胞储层(59]。
3.3。Lymphotoxin-Beta受体(LT-betaR)
增长的另一个重要成员TNFR超科是lymphotoxin-beta受体(LT-betaR)管理涉及的信号通路在淋巴组织和功能的器官形成滤泡树突细胞的方式有别于TNFR信号通路的激活NF-kappaB [60- - - - - -65年)(图1)。LT-betaR刺激有利于hiv - 1复制在单核细胞(62年]。此外,当肿瘤坏死因子受体和LT-betaR各自配体激活(TNF和LT-alpha1beta2),一个添加剂影响hiv - 1复制[U1细胞中观察到62年]。
3.4。CD27
CD27, TNFR超家族成员,是一个55 kDa 1型跨膜蛋白,存在于homodimeric形式(66年]。配体对CD27 CD27L (CD70)、肿瘤坏死因子配体超家族的成员。CD27中发挥着重要作用的T细胞的激活和感染hiv - 1的T细胞(67年,68年]。hiv - 1生命周期的一个关键特性是使用病毒编码整合酶整合到宿主基因组。有报道称描述偏好的艾滋病毒融入转录活跃基因(68年,69年]。最近的一项研究表明,hiv - 1整合CD27基因的编码区中CD4 + T细胞可能扰乱CD27开放阅读框,因此阻碍了可以帮助CD4 + T细胞的反应(68年]。这可能导致效率低下的hiv - 1的CD4 + T细胞细胞毒性CD8 + T细胞(68年]。
3.5。CD30
TNFR超科成员CD30存在激活T细胞,b细胞,其他几个改变了淋巴细胞,NK细胞(70年- - - - - -72年]。CD30在导致b细胞发育过程中扮演的角色通过CD30-CD30配体相互作用[72年,73年]。结扎的CD30 anti-CD30单克隆抗体(功能相当于CD30L)长期HIV-1-infected人类T细胞系ACH-2报道提高艾滋病毒基因表达通过绑定激活NF-kappaB HIV - 1的LTR [74年,75年]。调查的分子机制负责感应NF-kappaB透露,NF-kappaB易位到原子核是由TRAF2,独立于tnfα/β(图1)。
3.6。Fas
Fas也称为Apo-1, CD95和TNFSF6 TNFR家族成员管理细胞凋亡时由其配体激活FasL(图1)。Fas-FasL信号级联在艾滋病发病机理中的作用被广泛审查(55,76年]。生产的Fas和FasL增加CD4 + T细胞与艾滋病毒感染者(77年,78年]。Fas表达增加是b细胞中观察到,CD4 +和CD8 + T细胞而FasL表达增加与巨噬细胞,NK细胞,单核细胞(78年,79年]。在体外研究表明,艾滋病毒感染巨噬细胞可以诱导细胞凋亡在Jurkat T细胞和外周血T淋巴细胞通过FasL可以负责淋巴细胞耗竭的一个因素在艾滋病毒发病机理(78年,80年]。
3.7。4-1BB (CD137)
4-1BB (CD137)是一个TNFR表达主要在T细胞,NK细胞,肥大细胞,中性粒细胞(4]。结扎的4-1BB论争的单克隆抗体已被证明有效提高hiv - 1复制与hiv - 1感染的CD4 + T细胞的患者。有可能4-1BB受体可能参与艾滋病病毒的激活延迟的CD4 + T细胞(81年]。
3.8。OX40 (CD134)
OX40 (CD134)的成员TNFR超科,表达在活化的CD4 + T细胞和中性粒细胞。生存是至关重要的抗原特异性CD4 + T细胞(4,82年]。自然这种受体配体是OX40L(也称为CD252 gp34), TNFL家族的成员。OX40-gp34互动,在hiv - 1感染(急性和慢性)T细胞系导致hiv - 1复制,增加独立于tnf或TNF-beta生产。病毒复制的增加已被证明调解NF-kappaB其次是hiv - 1的刺激激活的LTR [33]。最近的研究表明,OX40激活抑制CCR5-tropic (R5) hiv - 1感染PBMCs通过生成抗艾滋病beta-chemokines [83年]。
3.9。4和5博士
死亡受体(博士),DR4(也称为TRAILR1, TNFRSF10A和Apo2)和DR5(也称为TRAILR2和TNFRSF10B)的第四和第五成员TNFR超科,分别。他们的表达在大多数正常以及转化细胞(4]。他们管理活动通过结合配体轨迹(肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体或Apo2L)导致受体齐聚反应,组装死亡的诱导信号复合体,最终控制半胱天冬酶的激活途径(4,78年]。小径在NK TNFL家族成员表示,T细胞和树突细胞。在艾滋病毒感染CD4 + T细胞,参与感染细胞的凋亡绑定DR4和DR5 [4,78年]。等离子体水平的痕迹被发现高hiv - 1感染者,而hiv - 1感染的患者接受抗逆转录病毒疗法证明降低水平在等离子体和病毒载量下降表明关键作用的小道在hiv - 1发病机理84年]。在体外检测重组小道(rTRAIL)对感染艾滋病毒的感染hiv病毒的患者外周血淋巴细胞和巨噬细胞monocyte-derived孤立导致靶细胞的细胞凋亡。然而,rTRAIL显示没有影响对目标细胞与未感染的患者(84年]。这引发了利用跟踪的可能性为抗艾滋病的代理。
4所示。艾滋病毒蛋白质模仿TNF / TNFR信号
一些艾滋病毒蛋白质尤其是冲程体积,答,Nef展览分子拟态对肿瘤坏死因子信号在感染艾滋病毒的细胞特别是巨噬细胞(图2)。
病毒蛋白R(冲程体积)是一个小(kDa 14日)多功能virion-associated附属蛋白参与进口病毒preintegration核复合体。此外,冲程体积施加在艾滋病毒感染的细胞凋亡作用另一方面,它周围的细胞发生凋亡85年]。除了这些功能之外,冲程体积也触发线粒体功能障碍(86年,87年]。尽管冲程体积是可有可无的艾滋病病毒复制的T细胞,它是至关重要的:艾滋病毒复制的细胞,例如,巨噬细胞(10)(图2)。有一些报道,冲程体积已经证明使用血清刺激hiv - 1生长派生或合成冲程体积(88年,89年]。病毒粒子派生(hiv - 1)冲程体积激活NF-kappaB原发性T细胞,巨噬细胞以及promonocytic细胞系U937 [90年]。同样,合成冲程体积可以激活NF-kappaB, AP-1,物在初级巨噬细胞U937细胞导致增加在病毒复制10,89年)(图2)。此外,重组冲程体积刺激艾滋病毒生产利用toll样受体4 (TLR4)和il - 6分泌(87年]。协同效应的冲程体积和乙导致hiv - 1 LTR增强刺激91年]。即使乙单独模仿tnf。像tnf,答触发易位NF-kappaB AP-1 / cJun的成核和激活MAPK激活物,p38, ERK1/2 [10,92年)(图2)。
相比之下,有几个报告描述NF-kappaB活动的抑制冲程体积。它已经表明,糖皮质激素受体和冲程体积在和谐抑制NF-kappaB通过通路介导基因表达抑制的聚(ADP-ribose)聚合酶(PARP) 1核贩运回应tnf (85年,93年]。
艾滋病毒新艾滋病毒附件表达的最丰富蛋白质,是一种多功能27 kDa myristoylated细胞质蛋白表达在病毒生命周期的早期阶段94年]。Nef有助于建立艾滋病毒持续感染的细胞(95年和干扰几个信号事件10]。重组Nef (rNef)已被证明诱导表达和释放几个NF-kappaB激活细胞因子介导的文化monocyte-derived巨噬细胞(mdm) [96年,97年]。在U937细胞和mdm,体内添加rNef触发NF-kappaB激活导致艾滋病毒LTR激活(98年)(图2)。此外,rNef诱导,几种炎症基因的转录反应添加rNef mdm。可说服的,分析rNef mdm浮层显示感应和释放tnf和其他巨噬细胞炎性蛋白质(MIP-1alpha和MIP-1beta)和白细胞介素6 (96年]。promonocytic细胞U1,此外,在慢性感染的rNef导致增加hiv - 1复制(98年]。此外,rNef能够快速瞬变诱导磷酸化的几个关键信号分子包括α/β亚基Ikappa B激酶,ERK1/2,物,p38 mdm (97年]。信号场景中观察到post-rNef治疗或多或少类似于tnf治疗后观察到的是什么(10对艾滋病毒感染]暗示他们类似的影响至少在单核巨噬细胞(图2)。
5。针对肿瘤坏死因子和TNFR超科在hiv - 1感染
在本节中,我们将讨论当前状态和未来的潜在的治疗使用TNF治疗hiv - 1和hiv - 1相关疾病和他们的优缺点。
肿瘤坏死因子信号的目标已被证明最成功和临床有效的治疗在减少一些疾病的炎症。几种肿瘤坏死因子相关的炎性细胞因子及其受体同源现在在临床前或临床阶段的发展作为一个可能的目标治疗各种疾病,如癌症、自身免疫、炎症性疾病。艾滋病毒感染的特点是免疫激活和炎症(99年]。因此,TNF阻断剂和/或肿瘤坏死因子抑制剂治疗可能有助于调节艾滋病毒疾病。
有几种类型的药物靶向肿瘤坏死因子和TNFR超科,被用于治疗应用程序(One hundred.]。五个不同的抗体或基于受体的药物靶向肿瘤坏死因子和LTalpha批准用于治疗各种炎症性疾病。嵌合抗体,英夫利昔单抗肿瘤坏死因子靶向药物,在1998年被批准之后,服用依那西普(101年]。完整的人抗体adalimumab和golimumab批准了在2002年和2009年,分别。Certolizumab pegol,聚乙二醇的另一个治疗性单克隆抗体Fab片段在2008年被批准。随着聚乙二醇不穿过胎盘,这种药物可以管理到孕妇自身免疫性疾病和治疗需要anti-TNF-alpha [102年]。这些药物的生物活性中和tnf通过结合具有高亲和力的可溶性tnf以及跨膜的形式。因此他们防止tnf的绑定天然受体。值得一提的,药物adalimumab和英夫利昔单抗有可能溶解细胞参与炎症。除了可用性和负担能力,这些药物的免疫抑制类下降可能有严重的并发症如血液疾病、感染、肝损伤、皮肤病变,复活的肺结核(One hundred.]。
5.1。Anti-TNF疗法和hiv - 1感染
hiv - 1感染诱发肿瘤坏死因子表达式,和高的肿瘤坏死因子存在于hiv - 1感染的所有阶段(29日,103年,104年]。这种高水平的血清TNF与增加有关病毒复制和损耗的CD4 + T细胞(105年,106年]。治疗hiv - 1感染患者萨力多胺(一种弱TNF抑制剂)降低血清TNF水平,导致较低的病毒载量(107年,108年]。此外,它已被证明,lmp - 420,一个小肿瘤坏死因子抑制剂,抑制肿瘤坏死因子的转录和生物合成,最终抑制hiv - 1的复制(109年]。多个研究报告,使用anti-TNF治疗hiv - 1似乎并不增加患者死亡率(110年]。风险理论,免疫抑制药物增加机会性感染的风险和发展为hiv - 1的疾病,多项研究表明,anti-TNF疗法可以改善症状相关的hiv - 1 (111年]。此外,道,被用作anti-TNF治疗hiv - 1感染患者治疗风湿性疾病。在大多数情况下,治疗耐受良好。此外,没有机会性感染HIV - 1感染的风湿病患者中观察到,除非他们已经不受控制艾滋病毒(112年,113年]。类似的结果通过使用英夫利昔单抗等anti-TNF代理和adalimumab在hiv - 1感染的病人。这些药物是安全的和有效的与正常CD4 + T细胞计数(114年,115年]。因此,在病人的艾滋病的抗逆转录病毒的治疗的疾病控制,anti-TNF疗法可能有助于治疗自身免疫性疾病没有增强等离子体病毒血症(111年,116年]。值得一提的,高于临床研究是基于一个小数量的病人;因此,结果必须分析基于大型群组维护一个安全的和真正的社区受益。
5.2。Costimulatory TNFRs HIV-1-Specific T细胞反应
几项研究已经进行了比较不同的功效costimulatory TNFR家人HIV-1-specific激活的T细胞在体外。可以用这些costimulatory信号通路激活CD8 T细胞反应艾滋病毒在活的有机体内(图3)[117年]。OX40L的信号通路起着重要costimulatory DC / T细胞的相互作用。OX40绑定由人类OX40L-IgG1提高CD4 + T细胞体外扩大hiv - 1特异性CTL的hiv - 1感染者[118年]。这种机制诱导的CTL扩张是独立的细胞因子如- 2或任何对CD4 + T辅助细胞的抑制作用,但与直接影响CD4 + T细胞的增殖。这OX40的作用机制代表了一种潜在的新型免疫治疗策略,可以防止持久hiv - 1感染(118年]。像OX40, 4-1BB短暂地表达了TCR结扎后(119年,120年]。此外,结扎4-1BB / 4-1BBL增强细胞毒性t淋巴细胞扩张,具有抗病毒和抗肿瘤活性121年]。此外,双重聚集有关,OX40L结合4-1BBL导致改进的扩张和效应功能的细胞毒性t淋巴细胞聚集有关与个别costimulatory分子(122年]。此外,urelumab单克隆抗体,特别结合并激活4-1BB表达免疫细胞和刺激对肿瘤细胞的CTL反应。虽然4-1BB配体(4-1BBL)可能是一个重要的costimulatory分子疲惫的CD8 + T细胞的慢性感染患者,anti-4-1BB疗法与几个相关免疫脾肿大等副作用,肝炎,和一些免疫疾病(123年,124年]。此外,据报道,在T细胞刺激4-1BB提高hiv - 1复制(81年]。是一个有效的疗法,4-1BB受体激动剂应该引起hiv - 1特定的CD8 + T细胞反应,也不应引起病毒复制。这个问题可以通过整合解决4-1BBL连同CD8 + T细胞抗原表位疫苗载体。4-1BBL合并成一个fowlpox向量与hiv - 1 Gag增强产生CD8 + T细胞反应,表明这可能是一个有用的方法在治疗性疫苗125年]。
5.3。肿瘤坏死因子和TNFR超科和hiv - 1水库
hiv - 1储层的持久性是一个主要挑战完成根除病毒hiv - 1感染患者(126年- - - - - -128年]。到目前为止,休息或内存CD4 + T细胞是最良好的hiv - 1储层(128年]。在内存中CD4 + T细胞的发展,NF-kappaB信号确保T细胞生存在最初的效应细胞到内存中T细胞的分化。OX40连同CD30诱发NF-kappaB-dependent bcl - 2这样的凋亡基因的表达和Bcl-xL反过来中扮演重要角色的生存记忆CD4 + T细胞在小肠固有层(129年]。低水平的NF-kappaB活动控制TNF和TNFR超科成员可能导致潜在的hiv - 1的建立和维护水库在内存中CD4 + T细胞。激活诱导清除HIV - 1的患者接受HAART一直提议机制来消除潜在的HIV池(130年]。tnf被用来激活hiv - 1从潜伏感染的细胞,但它不是最优再生治疗(131年]。在基于Jurkat hiv - 1延迟模型,tnf持续激活潜在的hiv - 1病毒。然而,在主要的CD4 T细胞模型,tnf并不显得过于有效清除hiv - 1从潜在的水库132年,133年]。此外,还有一些担忧与TNF治疗相关的毒性(78年]。由于tnf是只有疲软的增强剂的HIV - 1活化清除细胞水库、新方法已经用于艾滋病毒基因表达的表观遗传调控目标(图4)。许多研究报道,结合HDACIs(组蛋白脱乙酰酶抑制剂)和tnf协同复活hiv - 1从延迟134年,135年]。等HDACIs trichostatin (TSA), trapoxin (TPX推算),丙戊酸(VPA)和丁酸钠(NaBut)改造nuc-1 hiv - 1转录激活的hiv - 1启动子(136年,137年]。因此,一个理想的艾滋病疗法在消除潜伏性细胞的池将包括由HDACIs和tnf诱导迫使hiv - 1基因表达,同时保持一个有效的HAART疗法(131年,136年,138年]。此外,HDACIs加强tnf介导NF-kappaB激活,我也推迟κBalpha细胞质再现(139年]。因此,使用tnf和HDACIs的鸡尾酒疗法不仅可以清除hiv - 1潜在的水库,还可能进一步抑制血浆病毒血症和形成新的病毒宿主。除了HDACI,组蛋白甲基转移酶的抑制剂(HMTI)最近也被重新激活显示延迟的hiv - 1感染hiv病毒的HAART-treated患者CD4 + T细胞(休息140年]。此外,物抑制剂,如AS601245,防止hiv - 1激活延迟尽管有力NF-kappaB活动(141年]。因为刺激CD40和4-1BB诱发物激活(142年),使用兴奋剂4-1BB或CD40可能导致延迟的hiv - 1的复活。tnf治疗结合HDACIs / HMTI可能显著影响hiv - 1的间隙蜂窝水库,最终可能导致艾滋病病毒感染者的治疗(143年]。
6。结论
肿瘤坏死因子配体和肿瘤坏死因子受体超家族是我们的免疫系统的组成部分。肿瘤坏死因子对艾滋病毒生命周期信号施加重大影响。反过来,艾滋病毒编码的蛋白质也调节肿瘤坏死因子信号通路导致艾滋病毒感染细胞的生存和旁观者的细胞死亡。Anti-TNF疗法已成功地应用于一些炎性疾病。组合疗法涉及HAART, anti-TNF疗法,以及使用HDACIs / HMTI可能是一个可行的选择治疗HIV感染达到最终目标,HIV - 1的间隙蜂窝水库。
确认
这项工作是什孔泰大学的赠款支持(生)和该地区什孔泰(Georges Herbein rech - fon12 - 000013)。Amit Kumar的博士后奖学金收件人区域什孔泰Wasim阿巴斯是一个接受者的博士奖学金高等教育委员会,巴基斯坦。