文摘
非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是目前广泛应用于眼科减少眼睛发炎,疼痛,囊状的黄斑水肿与白内障手术有关。最近,新的局部眼局部非甾体抗炎药已经被批准使用,允许更大的药物渗透玻璃。因此,可以实现新的治疗效果,减少泌水等二级年龄相关性黄斑变性或糖尿病黄斑病变。我们提供一个更新检查视网膜疾病的非甾体抗炎药的临床应用,重点是未来潜在的应用程序。
1。介绍
非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是最常用的类药物之一,他们通常用于止痛、退热剂,抗炎特性。因为他们是强有力的环氧合酶(COX)酶抑制剂,他们减少促炎前列腺素的合成(后卫)。非甾体抗炎药已广泛使用的系统最近几十年来,有更多的可用局部眼科配方的形式(1]。在眼科,局部非甾体抗炎药大多是用来稳定瞳孔扩张在眼内手术,来控制术后疼痛和炎症(尤其是在屈光手术)和人工晶状体眼囊状的黄斑水肿治疗过敏性结膜炎和(CME) (2,3]。越来越多的证据表明,非甾体抗炎药也可能在糖尿病性视网膜病变(DR)是有益的,眼部肿瘤,和年龄相关性黄斑变性1,4- - - - - -8]。本文关注的潜在应用非甾体抗炎药治疗视网膜疾病。
2。非甾体抗炎药和环氧酶
考克斯炎症过程的酶是一个活跃的组成部分。他们从花生四烯酸催化类花生酸的生物合成产生动力的5类:,,,PGI2,凝血恶烷(1]。眼的行为动力是体现在三个方面9]。首先,他们作用于眼内压(IOP)。铂族元素2眼内压增加,局部血管扩张,增加血液渗透水障碍。另一方面PGF2α降低眼内压,这是归因于uveoscleral流出增加。其次它作用于虹膜平滑肌导致瞳孔缩小。第三,动力引起血管扩张,增加血管通透性的破坏与白细胞游走blood-ocular屏障,因此水肿形成(10]。根据定义,非甾体抗炎药缺乏甾核。
考克斯COX-1和COX - 2是主要的亚型,虽然还有第三个同种型,COX-3。COX-3是acetaminophen-sensitive或者拼接COX-1的变体,它还没有被很好地定义(11- - - - - -13]。COX-1调节正常的生理过程,主要表现在胃肠道,肾脏,血小板和血管内皮。cox - 2是主要的同种型的视网膜色素上皮(RPE) [14)和调节炎症过程中,疼痛,发烧,但也表示在正常情况下大脑和肾脏等网站(15]。还发现cox - 2在脉络膜新生血管(CNV)和[博士4,5,7,8,16- - - - - -19]。动力行为通过上调一些可溶性介质负责血管内皮生长因子(VEGF)的表达,起着关键作用的CNV和博士(20.- - - - - -22]。在许多实验模型已经发现cox - 2抑制抑制血管生成(23- - - - - -26)、CNV和博士(17,18,27,28]。
商用配方。非甾体抗炎药是一个化学异构群分子,其他地方的详细描述(29日]。有六大类:水杨酸盐,吲哚乙酸衍生物,烯醇的酸衍生物,fenamates,芳基乙酸衍生物,和芳基丙酸衍生品。然而,局部使用非甾体抗炎药用于眼科大多局限于可溶性形式:吲哚乙酸,芳基乙酸,芳基丙酸衍生物(9,16]。商业上可用非甾体抗炎药眼药水的列表中提供了表1。
大部分的非甾体抗炎药是弱酸性药物,电离在泪液的pH值,因此通过阴离子角膜渗透性有限的等电点(π)3.29]。减少配方的pH值增加的工会分数提高渗透的药物。因为他们的酸性性质,非甾体抗炎药本身就是刺激性(30.];进一步降低pH值增加他们的易怒和减少他们的溶解度。此外,非甾体抗炎药的阴离子性质导致的形成不溶性复合物与阳离子季铵防腐剂,如苯扎氯铵(31日]。因此,一个舒适当局部应用非甾体抗炎药配方有点难以制定。
3所示。药物动力学和药效学
非甾体抗炎药是吸附胃肠道,血清浓度1 - 3小时后到达顶峰。他们是由肝脏代谢和排泄尿液和胆汁;他们是高度蛋白结合的等离子体(> 95%),通常白蛋白;因此他们的体积分布的方法,等离子体的16]。局部服用非甾体抗炎药遵循这个分布,因为它们是由鼻泪流出系统吸附系统和粘膜表面。
Nepafenac是一个前药,迅速转化为更强的amfenac人工水解酶。由于nepafenac是普通弓箭分子,它展品角膜渗透性比其他非甾体抗炎药。这是一个证明在体外研究显示6倍大的角膜穿透,nepafenac比双氯芬酸(34]。amfenac Bromfenac也有类似的结构,除了一个溴原子的C4的位置。这一修改增加bromfenac渗透到眼部组织,增加其抗炎活性。
COX-1 Ketorolac据说最有效的抑制剂,而bromfenac和nepafenac / amfenac最有效的cox - 2抑制剂(9,35,36]。然而,ketorolac 0.45%抑制铂族元素2更强烈和nepafenac bromfenac 0.09%和0.1%,达到大大增强水浓度(37,38]。Bromfenac一直一3 - 18倍比双氯芬酸更强大的cox - 2抑制剂,ketorolac和nepafenac / amfenac,尽管这些数据仍有待证实在随机对照临床试验1,9,39]。可能COX-1也可能在炎症中发挥作用(1,16]因此COX-1的具体角色和cox - 2在这种情况下需要进一步调查。
大量的研究测量眼内非甾体抗炎药后局部管理水平。后一个滴眼剂,水性药物水平峰值检测0.1%双氯芬酸(82 ng / mL;2.4 h峰),flurbiprofen 0.03% (60 ng / mL;2.0 h峰),nepafenac 0.1% (205.3 ng / mL;后30分钟),峰值amfenac(管理药物前体nepafenac 0.1%;70.1 ng / mL), ketorolac 0.4% (57.5 ng / mL;60分钟)峰值,bromfenac 0.09% (25.9 ng / mL) (35,40]。
更持久和更频繁的非甾体抗炎药会导致更高的水管理的水平。十二支ketorolac 0.4% 2天据报道导致水1079 ng / mL,水平和相同的给药方案是nepafenac 0.1%导致353 ng / mL;所需的浓度远远超过,据说抑制COX-1和cox - 2,这是50 ng / mL (41]。
而局部管理非甾体抗炎药达到房水的治疗水平,从而减少的合成在虹膜睫状体和动力,这样的治疗效果不太明显的视网膜和脉络膜。很少有研究测量了非甾体抗炎药水平在人类玻璃腔后局部管理。海尔et al。42]。测量玻璃病人药物水平QID ketorolac 0.4%, bromfenac 0.09%报价,或nepafenac TID 0.1%玻璃体切除术前3天。玻璃水平ketorolac bromfenac,据报道amfenac 2.8 ng / mL, 0.96 ng / mL,和2.0 ng / mL,分别,但只有ketorolac导致显著降低玻璃铂族元素2水平相比安慰剂。
非甾体抗炎药抑制COX酶的表达,从而减少内生动力,虹膜和睫状体诱导血管舒张,blood-ocular屏障破坏,白细胞游走,疼痛刺激,眼压控制和减数分裂(2,3,16,43]。商用PGF2α类似法案通过增加uveoscleral睫状体中流出,而铂族元素2据报道增加眼压通过血管舒张和部分破坏blood-ocular障碍(43]。管理的局部非甾体抗炎药对眼压没有任何影响,因为它不是选择性对PG类。然而,非甾体抗炎药可能有轻微的累加效应当PGF一起管理2α类似的(44,45]。非甾体抗炎药和糖皮质激素的关键区别在于后者对眼压的影响和脂氧合酶,促进一个更大的抗炎效果,尽管有一个关联的IOP升高的可能性增加。
4所示。白内障手术后黄斑水肿
同行评审的文献中有令人信服的临床证据证明能力的局部非甾体抗炎药以减轻眼科手术后的术后炎症(1,2,16,46]。随机对照临床试验,bromfenac 0.09%, nepafenac 0.1%,双氯芬酸0.1%,ketorolac 0.5%, flurbiprofen 0.03%,吲哚美辛1%都证明可以降低术后白内障手术后炎症(34,41,47- - - - - -58]。术后糖皮质激素也广泛使用以减少炎症;因此研究2类药物进行比较。在显著差异减少白内障手术后眼内炎症没有观察到55,56,59),非甾体抗炎药更有效地重建blood-aqueous障碍的爆发,这是通过测量裂或荧光光度测定法16,46,52,59]。因此,集体证据表明局部非甾体抗炎药可用于局部皮质激素治疗白内障手术后或,或许最好,除了他们;许多临床试验报道一起进行协同效应,非甾体抗炎药、糖皮质激素(49,50,58,60,61年]。
尽管在技术进步和手术材料,囊状的黄斑水肿(CME)是最常见的导致视力下降现代白内障手术后平淡无奇,看似罕见的发生率为0.1 -2.35%临床上重要的芝加哥商品交易所(62年- - - - - -64年]。也称为Irvine-Gass综合症,主要积累造成的视网膜内的细胞外液由于扩张毛细血管渗漏(1,16,63年]。它的发病机制尚未完全清楚,但被认为是手术创伤的导火索眼内组织,涉及blood-aqueous屏障破裂;这可能导致扩散的动力和其他炎症介质进入玻璃腔,诱发炎症的级联事件和随后的血视网膜屏障破裂,导致芝加哥商品交易所在一些病人64年]。因此,它似乎是合理的采取有力措施来减少炎症过程,可能包括皮质类固醇和非甾体类抗炎药在一起的管理。最近的一项研究Ersoy et al。65年],定量评估报告后乳化水弹,患者CME耀斑值明显高于那些没有,说明炎症发病机制和blood-ocular屏障的破坏可能涉及。
芝加哥商品交易所可以诊断和临床分类,在荧光素血管造影和光学相干断层扫描(OCT)。报告发病率的范围宽(0.10 - -2.35%临床上重要的芝加哥商品交易所,定义为一个视网膜增厚在500微米的黄斑中心造成重大视力障碍)(62年,64年),这可能是由于不同的患者群体,白内障阶段,手术技术,特别是诊断方法,利用相关的研究。值得注意的是,小切口白内障手术后的报告率CME从9到19%基于荧光素血管造影和高达41%是由10月(66年- - - - - -68年),尽管临床上重要的CME不常见(1,69年]。
许多研究报告的有效性局部预防非甾体类抗炎药的CME白内障手术后(2,16,63年,70年- - - - - -74年),尽管据报道,芝加哥商品交易所的血管造影减少最明显的术后月,手术后一年不再显著。然而,非甾体抗炎药的独立影响的解释结果的基础上可用的研究是困难的,由于糖皮质激素的共同伴随的政府。一个审判Flach et al。73年)报道,预防性使用ketorolac 0.5%是有效减少CME不使用糖皮质激素。宅一生et al。75年]前瞻性的影响相比局部双氯芬酸0.1%氟甲龙0.1%(皮质类固醇有限的眼内渗透,因此可以合理近似安慰剂)的预防手术CME和报道,5周后,血管造影CME diclofenac-treated的眼睛出现在5.7%和54.7%的fluorometholone-treated眼睛。
随机比较局部ketorolac 0.4% +皮质类固醇和皮质类固醇单独显示显著降低利率的CME与超声乳化吸出术联合治疗后(58]。然而,确切的发病率或可能的CME(明确的CME是囊状的变化与≥40的存在μ10月m视网膜增厚明显,而可能的CME是视网膜轮廓的变化和增加黄斑厚度相对于术前基线,但是没有明确的囊状的变化)两组低(2.4%皮质类固醇组和0% ketorolac /皮质类固醇组),在视觉的结果没有差别。这样的结果提出日常管理的成本效益问题CME预防性治疗皮质类固醇和非甾体类抗炎药的患者较低的芝加哥商品交易所的风险。然而,成本效益比当然是降低糖尿病和uveitic患者据报道,芝加哥商品交易所的风险和受益于日常伴随使用非甾体抗炎药和糖皮质激素(76年]。
CME后乳化可能是治疗早期(少于6个月)或晚(6个月以上)后诊断,分别定义急性和慢性芝加哥商品交易所(1,16]。治疗慢性CME白内障手术后一直在评估许多研究[16,77年- - - - - -80年]显示整体有益影响的非甾体抗炎药治疗,尽管最近的一项荟萃分析(81年)报道,急性CME,还没有确凿的证据。这一发现与最近的一项研究一致阿尔梅达et al。82年]。评估ketorolac的功效和nepafenac对预防术后平淡无奇乳化后芝加哥商品交易所。作者得出结论,预防局部非甾体抗炎药不推荐常规手术的病人没有风险因素。
在慢性疾病,试验Flach et al。63年,79年,80年]表明,局部ketorolac 0.5%有效,治疗3个月时间提供了一个更持久的好处比治疗2个月。然而,很少有发表的试验和他们倾向于小样本大小;因此,需要进一步的控制研究。
四个局部非甾体抗炎药(双氯芬酸0.1%,ketorolac 0.4%, nepafenac 0.1%,和bromfenac 0.09%)一直在评估结合intravitreal皮质类固醇和注射贝伐单抗治疗人工晶状体眼CME(慢性83年]。结果表明,显然非甾体抗炎药提供额外的好处,由糖皮质激素和抗,只有nepafenac - bromfenac-treated眼睛显示减少视网膜厚度在12和16周,只有nepafenac导致视力明显改善。同样,在回顾和不受控制的研究,改善视网膜厚度和视力nepafenac 0.1%慢性CME患者(84年]。
在所有报告研究非甾体类抗炎药管理使用传统的报价,TID, QID方案。还需要进一步的研究来启发如果不同药物剂量的影响在CME决议非甾体抗炎药的功效。
总之,虽然没有具体的人工晶状体眼芝加哥商品交易所批准治疗,整体证据支持局部管理的非甾体抗炎药,也表明,结合局部糖皮质激素产生协同效应。然而,明智的CME预防非甾体类抗炎药的患者低风险因素是有争议的,鉴于临床上重要的发病率和成本效益比率较低。
5。年龄相关性黄斑变性
在发达国家,年龄相关性黄斑变性(AMD)患者视力损害和失明的主要原因超过60岁(85年]。新生血管性AMD的典型特性包括黄斑下脉络膜新生血管(CNV),与相关视网膜出血和肿胀。新船的退化是伴随着纤维上皮化生,永久光感受器丧失,和椭圆形的疤痕,这常常导致丧失中央视力(86年]。大规模临床试验证明,每月intravitreal注入抗vegf可以防止视力丧失,甚至可能改善患者视力新生血管性AMD (87年,88年]。
VEGF CNV的并不是唯一的原因。炎症中扮演一个重要的角色,有些病人表现出抗血管治疗的反应不足,加上持续的渗出物(89年]。特别是,最近大量的基因分析人类AMD患者支持补充因子H在它的发病机理中的作用在50%的情况下(90年- - - - - -93年]。
补充先天免疫系统是一个主要因素。有几个补充组件(C3、C5 C5b-9膜攻击复杂(MAC),和CD46)脉络膜小疣。这表明补充组件和监管机构可能导致黄斑的形成和上调VEGF表达(94年- - - - - -96年]。尽管AMD并不是一个典型的炎症性疾病,炎症细胞在AMD发病机制有重要的作用和发展94年,97年]。自身免疫,也被认为有在点形成和AMD发病机制中的作用。有人建议,存在许多antiretinal自身抗体如anticarboxyethylpyrrole和antiastrocyte抗体是AMD发病的早期特征(98年,99年]。最近,Morohoshi et al。One hundred.)表明,94%的患者早期AMD和83%的晚期AMD患者视网膜血清自身抗体水平升高,相比之下,只有9%的正常对照组。
非甾体抗炎药可能有保护作用对阿尔茨海默病,减少其发病率(101年,102年),同样的一个前瞻性组患者在长期的抗炎治疗类风湿性关节炎发病率很低的AMD (103年]。此外,一个更大的回顾性研究报道降低利率的AMD患者CNV接受阿司匹林治疗(104年]。甚至连坊间使用loxoprofen钠脚趾蜂窝织炎改善CNV(据报道105年]。然而,最近澳大利亚以人群为基础的研究报告,定期服用阿司匹林与事件的风险增加有关新生血管性AMD (106年]。这是符合新兴欧洲眼科研究报告(107年),频繁服用阿司匹林与早期AMD和晚期湿性AMD和优势比上升增加消费频率。然而,证据支持非甾体抗炎药治疗CNV的添加剂作用,具有保护作用,可能是由于炎症的控制,和cox - 2这是一个已知的促进血管生成,可以发现在CNV (8,19,24,108年]。药物抑制COX似乎减少人工培养的RPE细胞VEGF表达(8,109年]。金等。17,18]证明了局部和intravitreal ketorolac大大降低泄漏和视网膜血管造影的铂族元素水平2和VEGF在CNV的动物模型。
因此,抗炎剂的加入可以有效选项控制CNV,只是抑制VEGF地址CNV的多因子的发病机理和VEGF生产的根本原因。
尽管证据来自人体临床试验比起源于动物模型不一致,良好的添加剂的影响局部控制的非甾体抗炎药治疗对vegf渗出性AMD最近报道3前瞻性,随机,对照临床研究(表2)[4,5,7]。
Russo et al。7)表明,局部ketorolac行为结合intravitreal vegf治疗;中央黄斑厚度(CMT)显著降低(−37.1μ米)在患者接受联合治疗6个月后,虽然没有视力或注射的数量上的差异在两组之间。这样的结果部分在与无味的结果等。5],作者也公布之初的频率减少注射超过6个月局部bromfenac时作为辅助治疗之初。然而,除了bromfenac的药理性质的差异和ketorolac,另一点不同的是,无味et al。5管理只是一个初注入,然后按治疗病人;所以注射接种的数量是不一致的。类似的结果在另一个最近发表的试验报告(4)评估使用局部bromfenac结合之初与之初。显著减少更大的CMT被发现在联合治疗组12个月后(与−−28.3% 18.9%),未伴有视力变化差异2武器(4]。
这些调查结果与2相比以前的回顾性研究[32,33),没有发现任何改善视力或在CMT,外加bromfenac或nepafenac抗vegf结合管理。然而,这些不一致的结果可能是由于不同的研究设计(短回顾性设计和小样本大小)和顽固的存在和持续流出的AMD检查军团,这使直接比较的问题。
整体文献支持随之而来的标示外政府与标签上的局部非甾体类抗炎药抗vegf intravitreal疗法,而非甾体抗炎药协同作用减少CNV的CMT。这将是重要的评估非甾体抗炎药的长期疗效,AMD是一种慢性疾病。特别是,小心要注意局部的角膜并发症长期使用非甾体类抗炎药。
6。糖尿病性视网膜病变
博士的法律是最常见的致盲原因工作年龄的个体在发达国家(110年]。除了博士,糖尿病患者患糖尿病黄斑水肿(测距装置),这是由故障引起的血视网膜屏障导致泄漏的等离子体和水从小型船舶111年]。这些泄漏导致肿胀和黄斑视网膜增厚,中部的视网膜视觉歧视发生。在2型糖尿病患者,测距装置是温和的和法律失明的主要原因112年]。
越来越多的科学证据表明,一个免疫学博士级联的发病机制的研究中具有重要的作用[113年]。增加水平的炎症介质和后卫博士已经发现在动物和人类研究玻璃腔(22,114年,115年],铂族元素的水平2与玻璃的VEGF水平显著相关(116年]。炎症的作用的发展也间接支持博士在最近的一项研究[117年)糖尿病性视网膜病变的临床研究网络,作者得出结论,intravitreal去炎松似乎与减少增生性博士恶化的风险。
在动物模型中后卫刺激VEGF表达(17),在培养Muller细胞激动和铂族元素的对立2受体增加,降低VEGF的产量,分别以剂量依赖性的方式(118年]。事实上,非甾体抗炎药治疗已被证明,以防止或延缓发展博士在动物模型(21,27,28,119年]。
虽然没有好处被发现在发达在早期治疗糖尿病性视网膜病变的研究[博士120年检查650毫克阿司匹林的效果,博士的发病率减少人类对类风湿性关节炎病人服用水杨酸盐(121年与渗出性AMD),正如之前报道,证明考克斯博士这样的发展的贡献研究结果证实了在双嘧达莫阿司匹林糖尿病微血管病研究(DAMAD) [122年),评估990毫克阿司匹林博士在早期的影响;一个重要保护作用与高剂量的阿司匹林,减缓视网膜microaneurisms的发展。随后,要么2前瞻性随机研究证实这些发现与苏灵大政府和塞来昔布123年,124年]。
局部非甾体抗炎药治疗控制博士的好处主要是报道有趣或不受控制的回顾案例研究。Pseudophakic测距装置显示改善视网膜厚度和治疗后视力nepafenac 0.1%病例报告(6个月84年]。同样,在一个案例系列的6眼睛和测距装置处理nepafenac 0.1%,视网膜中央凹的平均厚度从417年显著下降μm - 267μ米后的178天。此外作者报道,四眼获得视觉和保持两只眼睛视力,有统计上显著的平均视力从0.78 logMAR改进到0.67 logMAR [125年]。这样的结果表明,nepafenac 0.1%可能对糖尿病黄斑水肿和展览活动值得进一步调查在较大,控制研究中,可能有或没有相关的抗血管治疗。在这方面一项安慰剂对照研究评估的影响nepafenac 0.1%在眼睛的视网膜黄斑体积与非中心测距装置进行(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01331005)。
intravitreal路线是一个特权路线药物后的眼睛,它提出了作为非甾体抗炎药的给药途径治疗测距装置。证据从集体发表案例报告建议增加视力CMT没有显著变化。Soheilian et al。126年)评估的影响单剂intravitreal双氯芬酸(500μ0.1 g / mL)眼睛和临床上重要的糖尿病黄斑水肿和5日报道突出改进在CMT视力无明显降低。类似的结果是做报告的Ceu阿方索Reis et al。127年)的一项研究中,涉及20测距装置难治性患者视网膜光凝术,治疗与intravitreal ketorolac (500μ0.1 g / mL)只在一只眼睛。这些发现符合Maldonado等的研究。128年)治疗25 ketorolac剂量的3000患者μg。另一方面,Elbendary和萨因129年)随机32眼1:1的比例与500治疗μ0.1克/毫升的双氯芬酸0.1或4毫克/毫升去炎松和报告显著减少CMT与治疗,但视力的改善只是去炎松组明显。
7所示。结论
最初的黄斑水肿的病理变化出现在黄斑光感受器,RPE,布鲁赫膜,choriocapillaris [97年]。尽管他们的病因并不是完全理解,这是无可争议的炎症有至关重要的作用的各种表现黄斑水肿及其进展。炎症是人工晶状体眼,一个公分母渗出性老年性黄斑病变和糖尿病黄斑水肿可以解释为什么消炎药预防或辅助治疗有益。
考虑我们不断增长的动力分配的潜在作用的理解,补充眼部疾病和炎症,临床使用的局部非甾体抗炎药可能会继续扩大。更新的、更有力的外用剂型新兴也可能造成这一扩张。
总之,人工晶状体眼CME局部非甾体抗炎药可以单独使用或作为一个有利的兼职一起抗vegf渗出性老年性黄斑病变。必须考虑成本效益比人工晶状体眼CME低风险患者的发病率低;然而,注射vegf的沉重的经济负担,如果未来的研究可以减少支持非甾体抗炎药的使用也应该被考虑。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版这篇文章。