文摘
脂联素和瘦素可能参与的病理生理学类风湿性关节炎(RA),因此潜在的新治疗靶点。脂联素抑制有望增强心血管代谢危险。然而,未知是否RA发病变化的影响心血管代谢危险。我们决定是否RA对独立自主的循环关系的影响瘦素和脂联素浓度与心血管危险因素和颈动脉内膜中层厚度(cIMT’)在277年非洲黑人从人口发展对象;119 RA。RA的关系影响脂联素浓度与脂质浓度和血压、独立的混杂因素包括肥胖(交互)。这翻译成一个协会的脂联素浓度和更有利的脂质变量包括高密度脂蛋白胆固醇(),non-HDL胆固醇()和甘油三酸酯()浓度,cholesterol-HDL总胆固醇()和triglycerides-HDL胆固醇()比率,和较高的收缩压()、舒张压(),平均血压(在RA但不是non-RA科目。瘦素与代谢无关的风险调整后肥胖。测量没有相差RA状态和adipokine浓度无关的动脉粥样硬化。这项研究表明瘦素和脂联素抑制可能不会改变总体心血管风险和RA疾病。
1。介绍
自1994年瘦素的鉴别,脂肪组织不再是作为能量储存一个被动的储层(1]。相反,它包含一个高度活跃的代谢和内分泌器官,产生大量的生物活性肽(1- - - - - -4]。这些分子被称为发病和大幅度调节代谢的心血管风险因素包括胰岛素抵抗和动脉粥样化形成以及炎症和免疫反应(5- - - - - -9]。瘦素和脂联素是研究最多的发病。瘦素主要是参与食物摄入和能量消耗也促炎(1,2]。瘦素的生产增加肥胖和hyperleptinemia反映瘦素抵抗增强代谢风险(6]。相比之下,脂联素是抗炎,改善代谢风险,及其与增加产量减少肥胖(1,2,5,7]。
调查表明RA患者大多增加血清中瘦素和脂联素的浓度,和两个发病也产生发炎的关节(1,10- - - - - -19]。这些发现支持他们参与风湿性关节炎的免疫反应。事实上,瘦素诱发interleukin-8在RA滑膜成纤维细胞20.),但也有合成代谢的影响通过刺激软骨生长因子的表达(1,10]。与代谢综合征的抗炎作用,脂联素诱导基因表达和蛋白质合成几个参与风湿性关节炎的病理生理学效应细胞,导致生产大量的促炎和prodestructive分子(1,10,21- - - - - -23]。因此,提出了瘦素和脂联素在RA(潜在的新治疗靶点23,24]。然而,而类风湿关节炎(RA)是导致患心血管病的风险显著增强代谢和疾病(25- - - - - -27),抑制脂联素将进一步加强代谢风险(5,7]。
可用数据的潜在贡献adipokine新陈代谢增强化学汽相淀积在RA大多是白色的主题来自发达的人口。总体而言,血清adipokine浓度以及adipokine多态性被发现与动脉粥样硬化和心血管事件发生率在RA无关18,28- - - - - -31日]。重要的是在现在的环境下,自身免疫的存在可以改变在心血管代谢危险和疾病发病的影响(32,33]。的确,哈恩和他的同事在最近的一次调查,每周两次腹腔注射瘦素促炎高密度脂蛋白增加分数和动脉粥样硬化在高脂肪饮食喂养狼疮倾向的老鼠而不是nonautoimmune控制(32]。同一组也报道独立血清中瘦素和促炎脂质浓度之间的关系,以及红斑狼疮患者动脉粥样硬化(33]。额外的重要性在现在的环境下,黑人和白人之间的差异科目编码脂联素基因等位基因的频率以及身体类型和代谢危险因素根据ADPC基因型被报道(34]。RA发病修改的影响是否对代谢风险,目前未知和动脉粥样硬化。为了阐明预期的潜在影响瘦素和脂联素抑制在RA代谢心血管风险,在目前的调查,我们对RA的独立关系的影响各自的发病与代谢心血管危险因素和颈动脉内膜中层厚度(cIMT’)的非洲黑人主体形成发展中人口的一部分。
2。方法
2.1。病人
目前的调查是根据中概述的原则进行的《赫尔辛基宣言》。委员会研究人体威特沃特斯兰德大学的批准的协议(批准号:m02 - 04 - 72和新的m07 - 04 - 69在RA non-RA主题和M06-07-33科目)。参与者给通知,书面同意。本研究设计曾被描述35- - - - - -42]。简单地说,119年非洲黑人患者遇到了1988年美国风湿病学院的RA(标准43)为夏洛特Maxeke约翰内斯堡学术医院和Milpark医院(35- - - - - -38]。所有邀请患者同意参与。所有患者疾病改性剂用于风湿性疾病(DMARD)的研究。年龄和性别匹配non-RA主题()参与人口研究和疾病,心血管疾病的风险也在约翰内斯堡(进行39- - - - - -42]。这次调查由非洲黑人血统的随机招募核心家庭有兄弟姐妹年龄超过16年。血清中瘦素浓度测定non-RA和112 non-RA主题和脂联素的RA和77的non-RA科目。血清c反应蛋白(CRP)浓度和颈动脉内膜中层厚度(cIMT’)决定在123年和91年的non-RA科目。记录的其他变量没有non-RA学科差异和无脂联素、CRP和颈动脉超声评估。除了后者三个调查,只有不到5%的人失踪的数据记录的所有参与者的特征。
2.2。基线特征
我们记录的人口特征、生活方式因素包括饮酒(每月至少一个单位)和运动(至少每月一次),包括时间花在走路,例如,达到公共交通,心血管,非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)使用。身高、体重、腰围和臀围测量使用标准的方法。腹部肥胖与脂肪分布估计的腰围和腰臀比,分别。使用immunoturbidimetric c反应蛋白浓度测定方法。在RA患者,我们另外记录疾病持续时间、临床疾病活动指数(CDAI) [44),类风湿因子状态和使用传统的或合成DMARD。没有一个病人接受生物DMARD治疗的研究。
2.3。心血管代谢危险因素
高血压被定义为平均收缩压≥140或/和舒张压≥90 mmHg或/和当前使用的抗高血压药物。标准实验室血液检测肾和肝功能血液参数,脂质,葡萄糖进行。血脂异常时被诊断出患指数;即cholesterol-HDL胆固醇比率> 4,proatherogenic non-HDL胆固醇浓度的计算是通过减去高密度脂蛋白胆固醇从总胆固醇浓度35- - - - - -38,45]。我们记录了吸烟的习惯。糖尿病被确认为葡萄糖的使用降低代理或空腹血浆葡萄糖≥7更易/ L。
2.4。颈动脉动脉粥样硬化
颈动脉内膜中层厚度(cIMT’)测量是使用一个线性阵列7.5 MHz探头连接到一个高分辨率的b型超声机(SonoCalc IMT、Sonosite公司十分洗、美国)在RA和non-RA主题,最近描述(35,37,38]。该设备包括一个独特的半自动的边界检测的应用程序以前记录提供高度可再生的内部和评分者间信结果在其他以及我们的设置(35,37,38,46]。颈动脉斑块中确定目前我们的RA患者(35,37,38)而不是non-RA科目,因此结果没有显示斑块在目前的报告。
2.5。瘦素和脂联素浓度
瘦素和脂联素浓度测定用固相夹心酶联免疫吸附测定(ELISA) (QuantakineHS、研发系统,Inc .,明尼阿波利斯,MN,美国)。检测下限为7.8 pg / mL瘦素和脂联素0.246 ng / mL。国米和intraassay变异系数分别为3.2%和4.4,分别对瘦素和6.5和3.5%,分别为脂联素。
2.6。数据分析
二分变量表示为比例或百分比和连续变量的意思(SD)。非正态的分布特征进行对数转换之前统计分析和对这些变量几何方法(SD)。
风湿性关节炎患者基线特征差异和non-RA受试者使用学生相比以及和单变量逻辑回归分析。协会的RA代谢心血管危险因素和测量研究了多变量逻辑与连续回归模型一致的调整人口特征因为年龄不同数值的RA状况和抗高血压,他汀类药物,血糖降低治疗。
风湿性关节炎的关系与血清浓度adipokine首次评估学生以及随后在“调整多变量线性回归模型。
基线特征之间的关联和adipokine adipokine浓度和浓度与代谢调整“心血管危险因素和测量进行了线性回归模型。RA在这些关系的影响是由添加交互条款(RA×感兴趣的变量)和个人条件的模型和分层分析,也就是说,在RA和non-RA科目分开。
统计计算了使用GB统计程序(动态微系统公司,银泉,医学博士,美国)和SAS软件,版本9.1 (SAS研究所,卡里,NC)。
3所示。结果
3.1。在主题和RA基线特征
表1显示了研究对象的基线特征。Non-RA饮酒更频繁,运用更加广泛,比RA患者每天抽更多的烟。除了腰臀比值,肥胖指数在RA non-RA参与者相比减少了。RA患者经常使用降压药和在更大的数字。没有一个non-RA受试者使用他汀类药物。血清c反应蛋白浓度在RA和non-RA科目类似。意味着(SD)疾病持续时间和CDAI分别为12.8和8.1(1.6)(9.2)年,分别在RA患者;17.6%经历了风湿性关节炎临床缓解期(CDAI < 2.8) (44)的研究。百分之七十七检测类风湿因子阳性。甲氨蝶呤、氯喹、sulphasalazine leflunomide,硫唑嘌呤,四环素、环磷酰胺、青霉胺,和强的松受雇于91.1,79.8,24.4,20.2,16.8,10.1,5.6,4.2,1.7%的患者,分别;没有使用生物制剂。
3.2。心血管代谢危险因素资料和颈动脉动脉粥样硬化在主题和RA
表2给出了代谢心血管危险因素和动脉粥样硬化导致受试者有无RA。高血压,糖尿病的患病率、血压值,和葡萄糖浓度参与者之间没有显著差异,没有RA。相比之下,脂质特征都更有利与RA相比那些没有RA科目。RA地位的cIMT’没有差别。
3.3。在受试者血清中瘦素和脂联素浓度,没有RA
几何平均数(SD)循环瘦素和脂联素浓度是330.88(2.75),28日12 114.63 (2.35)pg / mL, 11.25(1.83),和7.28(2.05)在non-RA ng / mL, RA参与者,分别为(两个)。
在所有参与者中,基线特征(表81)与瘦素和脂联素浓度:年龄调整分析,女性性与瘦素和脂联素浓度(部分有关()和0.141 (),职责。);在调整年龄和性别分析、BMI、腰,血管紧张素转换酶抑制剂,他汀类药物使用与瘦素浓度(部分有关(),部分(),部分(),部分()、职责),和BMI、腰,腰臀比,CRP浓度和血管紧张素转换酶抑制剂,利尿,他汀类药物使用与脂联素浓度(部分有关,),部分(),部分(),部分(),(部分(),部分(),部分(),职责)。
当年龄以及潜在的混杂因素性别、体重指数(瘦素),腰(脂联素)、c反应蛋白浓度和血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂,和他汀类药物使用进行调整,瘦素和脂联素浓度仍然较高non-RA相比RA主题(和0.0002,分别地)。
3.4。风湿性关节炎的影响血清Adipokine浓度之间的关系,代谢和颈动脉动脉粥样硬化危险因素
表3给出了年龄、性别、抗高血压药,他汀类药物,血糖降低药物使用条款(如属适用)调整协会adipokine浓度与代谢心血管危险因素和测量。类风湿性关节炎影响瘦素浓度与血压之间的关系,脂质和葡萄糖浓度和测量。这些结果翻译成一个协会的瘦素浓度高舒张压和平均血压在RA而不是non-RA主题和瘦素浓度的关系与比例高cholesterol-HDL总胆固醇,甘油三酯浓度和triglycerides-HDL胆固醇比率在non-RA但不是non-RA参与者。类风湿性关节炎影响脂联素浓度之间的关系,以及血压和血脂浓度。这些结果翻译成一个协会的脂联素浓度高收缩压和平均血压低的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇浓度高和低total-HDL胆固醇和triglycerides-HDL胆固醇比率在RA而不是non-RA主题,和脂联素浓度更强烈与non-HDL胆固醇浓度和triglycerides-HDL胆固醇比率相比,RA non-RA科目。
我们反复的分析表3进一步调整肥胖指数以及其他潜在的混杂因素(见上图)。如表所示4瘦素浓度与代谢危险因素的关联在RA或non-RA不再重要科目。仍密切相关,然而,脂联素浓度高收缩压,舒张压,平均血压以及低密度脂蛋白和non-HDL胆固醇和甘油三酯浓度低,高密度脂蛋白胆固醇浓度高,胆固醇和低total-HDL RA和triglycerides-HDL胆固醇比率,而没有对代谢危险因素non-RA科目的出现了。脂联素浓度保持在RA和non-RA参与者与测量无关。缺乏意义的关联adipokine浓度与甘油三酯浓度和triglycerides-HDL胆固醇比率尽管存在相对较大的偏相关系数non-RA主题是由于大型标准误差的存在相应的回归系数的模型(> 0.135比< 0.096在RA和non-RA主题,职责)。
我们重新评估,脂联素浓度的关联与高血压RA(表中的值4在额外的模型。这表明,当其他潜在混杂因素包括生活方式因素(吸烟、运动状态和酒精使用)和leflunomide使用(47]另外调整的,是不变的(部分各自的关系、0.270和0.329、0.007和0.0008为收缩压、舒张压和平均血压、职责)。
4所示。讨论
在目前研究人们在非洲黑人从人口发展,全面的心血管风险因素评估残疾人和没有RA允许我们比较循环adipokine浓度与代谢的关系心血管危险因素和测量两组之间。最新奇的发现了这个调查是RA的影响一直在几个重要的潜在的独立脂联素concentration-metabolic心血管危险因素的联系转化为在RA non-RA相比差距在各自的关系。瘦素浓度没有心血管风险独立相关。瘦素和脂联素浓度与动脉粥样硬化有关。瘦素对抗疾病严重程度降低风湿性关节炎的临床前动物模型(24,几项研究表明,脂联素参与了RA的发展(1,10,21- - - - - -23,48,49]。因此,我们的研究结果有重要的潜在影响在RA尽可能相关的管理使用的瘦素和脂联素抑制RA [23,24]。
缺乏独立的瘦素浓度的关系非风湿性关节炎和风湿性关节炎non-RA科目的科目和脂联素浓度与代谢风险,作为我们的研究发现,表明瘦素和脂联素是脂肪量的标志而不是独立的代谢危险因素的各自的团体。相比之下,脂联素浓度相关的强烈和良好记录除了总脂质变量和低密度脂蛋白胆固醇在人口的报道1,2,5,7),但始终高收缩压和舒张压以及平均血压在RA科目。后者的关系在RA坚持即使额外的潜在高血压的决定因素包括生活方式因素和leflunomide使用入账。我们发现脂联素concentration-metabolic RA状态的不同危险因素关系表明,脂联素对代谢的影响心血管风险因素识别non-RA学科不能仅仅推断RA患者。
测量出类似在RA与non-RA科目。因此,相对潜在不良循环脂联素对血压的影响可能抵消了其有益对脂质代谢的影响,从而导致整体中性在RA对动脉粥样硬化的影响。综上所述,我们的研究结果表明,干预措施,改变生产或抑制脂联素可能会影响个体代谢危险因素的影响,但不是在RA adiponectin-mediated总体心血管风险和疾病。有趣的是,糖皮质激素(50]和合成和生物DMARD [51- - - - - -53在RA)也可以改变脂联素的生产。瘦素抑制预计不会影响在RA leptin-mediated代谢风险或动脉粥样硬化。
先前的研究报告或类似的血清中瘦素和脂联素浓度在RA non-RA受试者相比1,10- - - - - -19]。在目前的研究中,我们发现RA与减少发病的循环浓度有关。一致的发现和可能的重要性在现在的环境下,Ukkola和他的同事们最近报告身体成分的差异,胰岛素对血糖和血浆脂质浓度根据不同等位基因的基因编码脂联素在黑白主题34]。报告结果和我们的结果因此强烈建议RA adipokine生产和循环发病对代谢的影响心血管疾病的风险因素是人口具体,因此,也反对外推的结果adipokine新陈代谢人口从一个到另一个在心血管风险管理。
高血压与降低脂联素的浓度,和低脂联素水平显示增加高血压的风险在人群5,54,55]。强大和独立的协会脂联素浓度与血压的RA患者因此意想不到的。我们只包括非洲黑人,而人口肥胖对心血管风险的影响可能不同的分组(35]。事实上,在之前的调查在33个白色RA患者治疗与肿瘤坏死因子-α拮抗剂英夫利昔单抗,我们发现脂联素浓度呈负相关动脉脂质比率和血浆葡萄糖浓度而不是血压(56]。
我们排除了横断面研究设计,然而,绘图推论因果关系的方向。因此,我们的研究结果在RA adiponectin-blood压力关系在概念上也可能导致补偿增加脂联素生产耐火高血压,作为我们的患者观察到,比脂联素和其他因素造成的,为了降低血压值。补偿增加脂联素生产优质的存在炎症,为了减少炎症以前还假定基础在RA患者血清脂联素浓度增加从发达国家人口(10,11]。需要进一步的前瞻性纵向和机械学的研究阐明循环脂联素浓度与血压之间的关系在RA。同时,积极的脂联素concentration-blood压力关系是否在RA作为调查发现在当下翻译加速心血管风险事件和疾病值得进一步调查。
本研究进一步限制。颈动脉斑块比测量与CAD和脂质密切相关,关系更密切的中风和高血压(35]。然而,测量和斑块预测未来心血管事件在RA和non-RA主题无论人口分组(57- - - - - -60]。我们测量循环总脂联素浓度。在不同的亚型,是高分子量脂联素,据说授予vascular-protective活动在一般人群61年]。
总之,考虑到之前报道发现,这项研究表明,改变在RA人口特定adipokine生产。RA修改脂联素concentration-metabolic危险因素的关系。个体心血管危险因素,尤其是需要密切监测血清脂质浓度在使用干预措施,改变脂联素的生产或抑制其影响在RA。然而,与瘦素和脂联素抑制可以改善疾病活动,这种干预也可能不会导致改变整体心血管和RA疾病。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。这包括他们没有直接的经济关系中提到的商标。
确认
这项研究是由南非医学研究理事会和国家研究基金会。作者感谢琳达女士曾为她宝贵的援助与数据录入、管理和统计分析。