在年龄相关性黄斑变性炎症机制:一个最新的遗传标志

文摘

年龄相关性黄斑变性(AMD)是最常见的导致不可逆转的视力损害超过50岁的人群中,占所有病例的50%的法律在西方国家失明。虽然衰老是AMD的主要决定因素,它必须考虑多方面的疾病造成的环境风险因素和遗传背景之间的交互。越来越多的证据和/或参数文档炎症和免疫介导的过程的至关重要的作用在AMD的发病机制。促炎效应继发于慢性炎症(如替代补体激活)和异构类型的氧化应激(如胆固醇体内平衡受损)可能导致退行性损害赔偿的重要黄斑结构,光感受器,视网膜色素上皮,布鲁赫膜。在最近几年,AMD的协会与基因,直接或间接地参与immunoinflammatory途径正日益成为一个重要的核心AMD知识。从基础研究的关键概念可检测的根源AMD发病机理,回顾了目前最新的最有名的和/或最具吸引力的基因的发现与这个复杂疾病的炎症的机制。

1。介绍

年龄相关性黄斑变性(AMD)是不可逆转的中央视力丧失的主要原因在老年人口在发达国家,和30 - 50全世界数百万人受到影响。在美国,据估计,AMD的患病率是13.4%在60岁以上的人(1,2]。AMD黄斑的影响所有视网膜层,负责中央视力涉及结构,在不同的退化模式,光感受器,视网膜色素上皮(RPE)和布鲁赫膜。AMD黄斑是主要特征的发展,病态细胞外存款RPE和布鲁赫膜之间主要是含糖脂,蛋白质,和细胞碎片。在黄斑区,存在些小困难点可以被视为一种正常组织衰老的一部分。另一方面,AMD由众多大型软点,RPE萎缩症,黄斑色素的变化,和/或增厚的布鲁赫膜(3- - - - - -8]。先进的AMD可以表现为干态或湿一个。在干旱的AMD,地理萎缩与RPE和感光细胞发生退行性变化。相反,湿性AMD的特点是与渗出性脉络膜新生血管(CNV)的存在和出血性现象导致纤维化瘢痕形成(8- - - - - -11]。

对AMD发展受遗传和环境因素的影响(12]。AMD实际上被认为是一种多因素疾病,引起多种后天因素之间的相互作用和多基因背景。最近的流行病学数据已经确定了很多风险因素,潜在的AMD的调节器;老化、吸烟、先前的白内障手术,AMD显示与疾病的家族史,而更高的身体质量指数,心血管疾病史,高血压,和更高的血浆纤维蛋白原导致温和AMD的风险(13]。尽管AMD的家族史是一个著名的风险因素,这不是一个常规的做法提醒那些有家族病史的风险增加和建议他们认识到早期症状的相关性。与家庭相关的准确量化风险的历史AMD已经报道在英国人口(14]。本研究证实,AMD家族史是一个强大的风险元素,强调遗传因素的重要性在AMD的发病机制。个人影响兄弟姐妹或父母影响据报道12疾病的几率增加。比值比(ORs)调整了年龄和吸烟更高:23%的兄弟姐妹造成受CNV或地理萎缩或10.8,增加到16.1调整病人的年龄。此前曾报导过类似的图在两大人群为基础的研究中,鹿特丹的眼睛研究[15)和海狸水坝眼研究(16]。第一个报告或14.3,表明AMD的风险增加到19.8如果吸烟是考虑。后者的研究导致了或10.3,可能被低估了,因为研究人员称,这项研究是靠孩子的兄弟姐妹至少有一人被免费疾病的基线和血亲关系,所有兄弟姐妹受到AMD被排除在外;当只使用了随机选择的血亲关系,或者是26岁。其他研究报告AMD的家族史与较低的口服补液盐,但可以归因于的情况下用更少的严重疾病(17- - - - - -20.]。英国最近的一项研究已经证明,疾病的发生是早些时候在AMD的影响比那些没有兄弟姐妹。这是典型的遗传因素为主的一种复杂的疾病,发病的疾病在年轻的时候在那些有家族病史14]。

大量的基因组区域和各种各样的候选基因也被视为AMD易感性的影响。虽然遗传因素之间有着紧密的联系和AMD已经说明,很可能一个重要遗传的一部分AMD无法解释通过当前已知的机制(21- - - - - -23]。大量的遗传变异与AMD有关,和最近的全基因组关联研究(GWAS)提供了重要()19 AMD易感性位点的证据24]。荟萃分析的gwas AMD估计,目前识别位点占大约60 - 70%的遗传易感性临床上重要的AMD形式(24- - - - - -27]。巨大的安装数量的科学报告关于AMD-related基因变异抵消的机会任何明确的解释这些相关数据。在这个复杂的场景中,已建立了比以往任何时候都在过去的五年里,几个基因似乎是最具吸引力的扮演的角色在不同的步骤AMD发病机理(24- - - - - -37]。

在目前的审查,我们将关注最著名的基因变异参与immunoinflammatory AMD的发病机制,特别是考虑到监管的补充活动和胆固醇体内平衡。

2。补充活动

补体系统的一个主要组件的先天免疫反应和满足众多功能,如外国细胞的识别、沟通和激活适应性免疫,消除细胞碎片。补充由40多个蛋白质和细胞,包括一个平衡的循环网络和cell-surface-bound蛋白质,作为底物,酶,或一系列分层的胞外蛋白水解瀑布的调节器。著名的补体的激活机制有三种:古典、凝集素、和替代途径。由不同的刺激和每个通路被激活触发补体激活不同的初始步骤。最后阶段的酶促级联事件是细菌或病毒的细胞溶解和调理素作用,它由一种标记的细胞或分子由主机(删除38- - - - - -40]。

经典途径刺激的识别抗原抗体复合物C1q hexameric补充外部单元表面的组件。类似的模式识别受体,mannose-binding凝集素(MBL)和ficolins,与碳水化合物结合配体对微生物入侵者和启动凝集素途径。相反,另一种途径是刺激的自发水解本机C3或外国表面结构的存在。最近的研究结果表明,额外的过程,如C2-bypass和外在蛋白酶通路或properdin-mediated直接转化酶在微生物表面组装,也可以发起补体激活(41- - - - - -43]。

所有的补体级联最终在中央乳沟C3和碎片C3a和C3b代其活跃。调理素作用的外国表面共价结合C3b实现三大功能:(我)通过吞噬细胞间隙;(2)放大的补体激活表面束缚C3转化酶的形成;(3)C5转化酶的组合。乳沟的C5导致multiprotein孔隙的形成复杂的(MAC)、膜攻击复杂),从而导致细胞裂解。C3b和稳定的共价连接的C3转化酶补充监管机构备解素明显激活hydroxyl-rich病原体的表面。大量补充由白细胞受体调节调理细胞的识别,导致吞噬作用和刺激的适应性免疫系统(B和T细胞)。最后,过敏毒素C3a ca5的释放在补体的激活和触发一系列的趋化因子和促炎反应,如招聘微脉管系统的炎症细胞,提高渗透率。通过这种方式,补体级联也支持和促进下游的功能机制的免疫反应44,45]。

不利影响,以防发生夸张的补体激活的自我组织。除了立即网站激活定位和基于时间的限制,一套精细的可溶性和膜结合监管机构确保任何夸大补充对宿主细胞的作用是积极预防或抑制。有大量的补体激活的监管机构,包括补体受体1 (CR1), H (CFH)补充因素,因素H-like蛋白1 (FHL-1) C4-binding蛋白质(C4BP)衰变加速因子(DAF),辅助因子和膜蛋白(MCP) [46]。

补充是最重要的致病途径免疫系统的参与AMD (8,47- - - - - -53),清楚地表明补体的激活参与其发病机理(54- - - - - -58]。尽管AMD并不是一个典型的炎症性疾病,免疫活性的细胞,如巨噬细胞和淋巴细胞,存在于视网膜脉络膜组织与AMD (59,60]。具体的变更和/或先天免疫系统的失调在AMD眼睛补体水平的主要元素,如补充组件C3a ca5, C5和C5b-9终端补复杂,补监管机构或抑制剂(即。,CFH vitronectin clusterin), CR1、MCP和DAF,还在c反应蛋白的水平(61年- - - - - -68年]。激活产品C3a、C5a C5b-9也在患有AMD系统提升(69年- - - - - -72年]。由于遗传学证据从GWAS以及常见和罕见的变异分析,过于活跃的替代途径调查显示其过多的参与是一个关键的组件在AMD的发病机理24- - - - - -37,54- - - - - -58,73年- - - - - -77年]。在AMD,一些免疫病理现象发生在黄斑区结构,特别是由于补充系统的病理生理的影响,它有一个主要角色的parainflammation视网膜老化(8,47- - - - - -53]。特别地,可靠地,因为后视网膜层(即。,photoreceptor outer segment, RPE, and Bruch’s membrane) are more prone to environmental and/or blood-circulating oxidative stresses [78年- - - - - -82年),他们epigenetically代表预定网站基本AMD的发病病变(点)3- - - - - -8]。事实上,不受监管的脉络膜的血流量会增加氧气和/或脂质浓度的波动,导致高代的活性氧(ROS) (80年- - - - - -82年]。同样,光致氧化在光感受器与补体的激活有关,这可以增加MAC形成,一个重要的引发的凋亡诱导视网膜变性过程(83年- - - - - -86年]。在这种致病的背景下,必须强调补充的关键位置。事实上,完全互补的失调会导致自体损伤,在黄斑层面,引起黄斑的发展:AMD的最早标志作为焦点的慢性炎症8,49- - - - - -53]。

3所示。胆固醇体内平衡

最近的调查数组强调神经视网膜和RPE表达的大部分基因参与胆固醇体内平衡(87年]。事实上,据报道,视网膜可以合成胆固醇从内部(88年,89年)和表达蛋白介导胆固醇运输(90年- - - - - -92年)和删除(93年- - - - - -95年]。目前,几个cholesterol-related基因的检测表明,胆固醇体内平衡在视网膜上可能被认为是相对独立的人体的其他部分。在内部和外部分别参与blood-retina障碍,神经视网膜内皮细胞(NR)和RPE细胞合成并获得来自低收入和高密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)来自血液循环。然而,血源性胆固醇之间的比率和内生合成时还不知名87年,96年,97年]。

大量个人间变异性胆固醇和脂蛋白代谢是毫无疑问的,但这是有趣的RPE的事实具有更高的比NR cholesterol-related基因的表达变化。它可以占一种“把关”功能的RPE控制胆固醇和养分吸收从丁点儿得罪到NR和反向运输代谢物从NR体循环。RPE水平基因表达是立即血脂的调制响应波动。此外,这种调整不同每个人根据血液中血脂,年龄、性别、生活方式和遗传背景。有很多不错的监管机制与cholesterol-related基因在NR和RPE但是,尽管许多实验的发现,他们中的大多数目前不知名(87年]。在NR级别,似乎光感受器外节(OS)处理intraretinal胆固醇运输通过主动和被动机制(98年]。胆固醇的主动运输感光内段()操作系统部分通过细胞内胆固醇转运体发生尼曼C1-like 1 (99年- - - - - -101年]。胆固醇动员包括清道夫受体的另一个形态,尤其是叫清道夫受体1 B类成员,介导细胞之间的双向胆固醇通量和脂蛋白;在这种方式中,感光系统可以从HDL-like吸收脂质颗粒和减轻脂质相同的粒子(102年- - - - - -107年]。对于被动机制,众所周知,光感受器位于一个高胆固醇比操作系统环境;因此,可以为操作系统提供的胆固醇是通过被动扩散。因为效率损失的一些系统或吞噬作用,胆固醇积累的基础操作系统磁盘抑制phototransduction级联(106年,108年,109年]。

在视网膜上,RPE中扮演着重要角色在胆固醇体内平衡控制胆固醇的输入和输出(110年,111年]。实验结果显示不同通路的存在,即使通过载脂蛋白胆固醇卸载B-mediated运输被认为是AMD发病的主要机制之一。事实上,随着年龄增长,布鲁赫膜的载脂蛋白B-containing粒子池形成酯化和unesterified高脂质存款指定点。很少有人了解AMD和cholesterol-related基因的失调,但是它可能会认为一些个人可以影响载体蛋白质测定胆固醇吸收的特定代谢障碍(例如,3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA还原酶和低密度脂蛋白受体)和/或在这些调节胆固醇清除(例如,ATP结合盒转运体1 -ABCA1-cytochromes P450年)[91年,92年]。虽然需要进一步的研究来更好地阐明这些clinicogenetic关系,最近GWAS识别四个HDL-related AMD基因显著的危险因素:LIPC(肝脂肪酶),CETP(胆甾醇酯转运蛋白),ABCA1,LPL(脂蛋白脂肪酶)[25,31日,32]。

在一些与年龄相关的血管疾病,水平的提高oxysterols引发动脉粥样硬化中起关键作用和随后的地方和慢性炎症。在血管壁胆固醇体内平衡是必要的重要的调节胆固醇水平传播。动脉粥样硬化的发展的一个关键事件是不受控制的氧化低密度脂蛋白的巨噬细胞内皮下空间中招募。这些lipid-loaded巨噬细胞的异常增加,称为泡沫细胞,成为一个至关重要的条件诱发的高(炎症112年- - - - - -117年]。

关注脂蛋白在血管壁,保留动脉粥样硬化疾病之间的平行和AMD是可识别的。在动脉粥样硬化,载脂蛋白B穿过动脉内皮,结合蛋白聚糖,进行氧化和nonoxidative流程,并引发下游事件,如泡沫细胞积聚和细胞因子释放112年,118年,119年]。在AMD, lipoprotein-like粒子(富含酯化胆固醇)积累在布鲁赫膜,特别是RPE基板之间的空间和内部胶原层,形成病变能引发炎症,补体的激活,细胞毒性(即。lipid-rich病变基底线性存款和,最后,脉络膜小疣)[3- - - - - -8,91年,92年,120年- - - - - -122年]。吸收RPE生理上起着至关重要的作用,处理和卸载的视网膜脂质。它吸收的大部分氧化脂蛋白通过清道夫受体B类成员3和低密度脂蛋白受体的血液循环,但它也能够从内部合成脂蛋白。另一方面,年龄或强调RPE无法妥善处理氧化脂质,巨噬细胞,通常清理这些存款,变得不那么有效,慢慢陶醉的超标7-ketocholesterol (7 kch)和其他氧化脂质(87年- - - - - -89年,96年,97年,123年]。7 kch是胆固醇的氧化形式,也就是说,一个oxysterol由自动氧化胆固醇和胆固醇酯(124年- - - - - -127年];发现氧化低密度脂蛋白存款的形式oxysteryl酯、共价结合氧化不饱和脂肪酸(128年- - - - - -130年]。胆甾醇酯尤其容易氧化和胆固醇分子在这些可以氧化酯7 kch [131年- - - - - -133年]。灵长类动物的视网膜中,两个主要机制为氧化胆固醇7 kch描述:芬顿反应及光致氧化(134年- - - - - -136年]。芬顿反应需要一个过渡金属催化剂,如铁和铜。尽管这些金属的水平并没有以氧化脂蛋白存款,动脉粥样硬化斑块已知含有相对较高的他们(137年]。通过光致氧化和在一个适当的光敏剂,胆固醇可以转换的一系列氢过氧化物中间体7 kch可以进一步氧化。脂褐质荧光团A2E是一个著名的敏化参与胆固醇ROS-mediated氧化和抑制RPE细胞的正常胆固醇流出(138年- - - - - -140年]。在眼睛的病理评价受AMD, Lakkaraju和同事记录A2E诱发异常的胆固醇代谢在RPE [140年),这可能导致AMD发病或进展也通过炎症机制。

4所示。基因变异与AMD有关

自2005年以来,一些常见变异基因补体一直与AMD的发展有关。常见的编码变异p。Tyr402His基因编码补因子H (CFH)是第一个发现64年,141年- - - - - -143年]。其他一些多态性CFH(144年),以及其他基因替代补体级联,也被证明影响AMD的风险,包括基因补充组件2 (C2),补充组件3 (C3),我补充因素(CFI)[29日,144年- - - - - -147年]。最近,常见的变异基因编码cholesterol-related通路,如LIPC和组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP3),已报告与AMD在大型gwas [31日,32]。在下一个副标题,基因与表型的表达AMD将详细,特别是考虑到这些主要贡献的变异的基础immunoinflammatory失调,AMD患者,可以贴上inflammaging [148年]。

4.1。补体因子H

最初被称为β1 h球蛋白,CFH血清糖蛋白,调节补体旁路的作用在流体相,在细胞表面。绑定的CFH C3b降低补体C3激活,抑制C3a的形成,降低了生产的il - 6 (149年]。此外,CFH加速衰减的替代途径转化酶C3bBb,也充当CFI代数余子式,另一个C3b抑制剂(150年,151年]。的CFH基因位于染色体1问,跨越了94 kb,包括23个外显子。的CFH基因是位于一个集群的基因编码的监管补充组件C3的激活。这个基因簇包含因子H-related基因FHR1,FHR2,FHR3,FHR4,FHR5衰变加速因子,C4-binding蛋白(C4BPA和C4BPB),等等。

c。127年7 T-to-C transition in exon 9 of CFH gene (rs1061170) results in a substitution of histidine for tyrosine at codon 402 of the CFH protein (p.Tyr402His). This missense variant is located in the Short Consensus Repeat 7 (SCR7) that acts as a binding site of CFH to C-reactive protein (CRP) and heparin [152年]。绑定CFH CRP或肝素增加CFH C3b亲和力,会使补充活动(153年]。p。Tyr402His可以被认为是一种功能性蛋白变体,p。CRP His402等位基因会损害CFH的绑定,从而导致一个增强的补体的激活和顺向组织损伤。在网站的组织损伤,p。His402变种不抑制补体激活的替代路径p一样有效。Tyr402等位基因(154年- - - - - -158年]。在高加索人群欧洲血统的p。His402等位基因是很常见的,有一个基因频率在0.3到-0.4之间。p。His402等位基因可能取代主要因为在生命的早期,它提供了一种生存优势与链球菌感染;例如,CFH绑定到其表面微生物抑制补体激活(46,159年]。A组的CFH结合蛋白β溶血性链球菌具有较低的亲和力p。比p.Tyr402 His402。因此,宿主对病原体的补体系统有更大的活动如果主人表达p。His402,从而减少微生物的能力抵消另一种途径。CFH坚持受损真核细胞和组织碎片通过相同的阴离子(肝素)结合位点,采用附加到其表面微生物(160年- - - - - -162年]。如果一方面p。His402等位基因可能是给一些好处,另一方面它是一个最重要的遗传因素AMD疾病风险。在个人轴承p。His402 / His402纯合基因型,AMD的所有类别的风险估计三倍增加。更高的优势比(或)值,在3.5 - -7.4的范围,要是被发现先进的干燥和潮湿的AMD的形式被认为是(64年,141年- - - - - -143年]。p之间的关系。His402 / His402基因型和AMD可以解释为p的能力降低。His402变体CFH将碎片的视网膜受损。微分约束p。His402和p。Tyr402视网膜受损的多个成分已经证明了DNA, RNA,脂质,CRP、坏死和凋亡细胞,肝素和其他粘多糖,脂褐质,bis-retinoids,光致氧化副产品,β淀粉样蛋白。共同的发现是,p。比p.Tyr402 His402蛋白质结合能力较低。因此,在视网膜的p。His402 / His402纯合个体有一个更高层次的替代途径激活,导致视网膜碎片积累并最终AMD发展。

最近的证据支持报道存在多个AMD易感等位基因的染色体区域CFH基因(163年]。病例对照研究84个单核苷酸多态性位于1问包括123 kb的基因组区域CFH提供的证据表明,多个基因CFH单体型与AMD风险独立于p。Tyr402His [143年]。功能变体在这些单体型可能会影响的表达CFH基因也可能和其他邻近基因的C3-activation集群。特别是,一个活化的变体位于内含子的14CFH基因(rs1410996)据报道与AMD (144年]。在最近的GWAS Fritsche和同事的24),最强烈AMD-associated单核苷酸多态性CFHregion-rs10737680-was与p不均衡。Tyr402His,而不是被一个弱信号标记。这证据进一步支持多个功能基因变异的假设CFH轨迹作为AMD的危险因素。

4.2。C2 /循环流化床集群

的C2补充组件2基因编码,跨度18 kb,包括18个外显子。的C2基因地图6 p21.33毗邻循环流化床B基因,编码的补充因素,是由271个核苷酸。常见的变体在C2 /循环流化床集群最近确认与患AMD的风险显著相关(164年]。

错义G-to-C变体的外显子7 C2 (rs9332739)的频率为0.067在欧洲的更换,导致谷氨酸残基与天冬氨酸的密码子318 (p.Glu318Asp)。C2的C-to-A替换在基因内区10 (rs547154)欧洲人之间的频率为0.062。小等位基因rs9332739和rs547154有保护作用,减少一半的风险发展AMD。最近的一项荟萃分析估计或C-allele rs9332739是0.55(95%可信区间(CI): 0.46, 0.65),而小等位基因在rs547154携带的或0.47(95%置信区间CI: 0.39, 0.57)27]。

招标文件:c。26T-to-A transversion (rs4151667) in exon 1 of循环流化床结果在密码子替换9亮氨酸与组氨酸(p.Leu9His),欧洲人之间的频率为0.067。在第二个错义变体循环流化床基因,招标文件:c。95年G-to-A transition (rs641153), is located in exon 2 and determines a substitution of arginine at position 32 with a glutamine residue (p.Arg32Gln). The minor A-allele of CFB:c.26 T-to-A and the A-allele of CFB:c.95 G-to-A carried estimated risks of 0.54 (95% CI:0.45, 0.64) and 0.41 (95% CI:0.34, 0.51), respectively [27]。

单体型分析使用两组独立的AMD患者发现了一个统计上显著的常见风险单体型和两个保护单(145年]。C2的单体型包括微小等位基因:c。954 G-to-C和招标文件:c。26T-to-A (H10 haplotype) and the haplotype including A-allele of rs547154 variant in intron 10 of C2 and the A-allele of CFB:c.95 G-to-A (H7 haplotype) confer a significantly reduced risk for AMD [145年]。H7单体型的保护作用已被证实在独立的研究中,和证据报道表明微小等位基因的变异提供独立的保护作用。迄今为止还不清楚rs547154变体基因内区10 C2的功能活动或与因果变异不均衡,但很可能轻微等位基因可能与较低的表达C2。流化床蛋白含有谷氨酰胺在位置32报道减少溶血活性与精氨酸包含形式,导致低效率的补体激活(165年,166年]。这种低补反应取决于H7单体型可能解释AMD发展保护作用。的综合分析C2 /循环流化床单和CFH变异表明,这两个位点的变化可以预测临床结果在74%的受影响的个人和56%的控制(167年]。

4.3。补充组件3

的C3基因编码补充组件3,在古典中扮演重要的生物作用的因素,选择,和凝集素激活通路。的C39号染色体上基因跨度41 kb p13.3,由41个外显子组成。包括一个主动C3因素α链,由过去的26个外显子,编码β链,由第一个16个外显子,编码外显子16编码α和β链。C3的合成因素是诱发急性炎症。C3生产主要由肝脏还通过激活单核细胞和巨噬细胞。成熟C3乳沟的因素是获得一个链200 kDa前体α(C3α),β(C3β)单元由二硫键连接起来。C3因素补充系统中一个关键的角色,和C3不足使得人们更容易受到细菌感染。c。304 C-to-G substitution in exon 3 ofC3基因(rs2230199)是一种常见的错义变异导致更换精氨酸残基与甘氨酸的密码子102 (p.Arg102Gly)。这两个等位基因对应C3的慢速和快速电泳变异因素。p。Gly102等位基因的频率为0.175在欧洲,是由30%以上的个体。p之间的联系。Arg102Gly和AMD在许多研究证实了高加索人群(55,146年,147年,164年,168年,169年),但不是在亚洲人口,可能由于低频率的p。Gly102等位基因(170年]。在欧洲,或AMD已经1.7 p。Arg102 / Gly102杂合子和2.6 p。Gly102 / Gly102比如,估计人群归因风险p。Gly102 (22%147年]。

4.4。我补充因素

我补充因素(CFI)基因地图4 q25染色体上,跨越了63 kb,包括13个外显子。前8个外显子编码CFI的重链,而CFI的轻链由过去五个外显子编码。这两个链是由二硫键连接起来。CFI是一种丝氨酸蛋白酶,扮演一个角色在补体裂解C4b和C3b,使其失去活性。C-to-T过渡(rs10033900)位于下游的3′UTR 4.3 kbCFI相关基因已被证明是独立与AMD (29日,31日]。这种变体可能作用在影响CFI表达水平或在连锁不平衡功能监管的变种。

4.5。ARMS2 / HTRA1轨迹

在10 q26.13轨迹(LOC387715)已被确定为第二个最重要的轨迹在AMD的病因(170年,171年]。这个轨迹包括年龄相关性黄斑病变敏感性(ARMS2)基因和基因编码丝氨酸肽酶1的高温需求因素(HTRA1)。一个G-to-T颠换的第1外显子中ARMS2 (rs10490924)是一种常见的错义变体,取代丙氨酸残基的丝氨酸(p.Ala69Ser)。p。Ser69 /据报道Ser69该患AMD的风险显著增加7.6倍(171年),和这个协会已经确认在独立的病例对照研究。只有4.2 kb单独ARMS2来自附近的基因HTRA1基因,ARMS2: p。Ala69Ser变异位于6.3 kb G-to-A变体的HTRA1基因的启动子区域(rs11200638)。这两个变量是在强大的连锁不平衡(),很难确定哪一个可能的因果变异位点(24]。因此,它仍然在争论中明确确定哪些基因,ARMS2,HTRA1或者也可能其他人,遗传协会负责与AMD (8]。

的HTRA1基因编码胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶家族的成员。HTRA1蛋白是一个50 kDa分泌补体裂解底物参与的酶,如凝聚素vitronectin fibromodulin,理论上可以在AMD的发病机制中发挥作用。G-to-A替换在启动子区域HTRA1的最初考虑功能变体,因为它位于守恒的CpG岛和驻留在一个假定的转录因子的结合位点complex-2 adaptor-related蛋白质和可能调节HTRA1的表达水平172年,173年]。然而,后来的研究表明,这种变异不影响转录水平的HTRA1在几个细胞系(174年)也不改变HTRA1信使核糖核酸或蛋白表达在人类retina-RPE-choroid样本(175年]。因此,不太可能rs11200638功能变体,占之间的强有力的协会ARMS2/HTRA1轨迹和发展中AMD的风险。

ARMS2是一个小的变异基因2.7 kb之大,以至于只包含两个外显子和一个单一的基因内区。编码107 -氨基酸肽表达在线粒体的外膜和citosol。p。Ala69Ser变异可能影响蛋白质的构象和最终修改线粒体功能(174年]。第二个变量,一个插入/删除(indel)多态性(3′UTR)在3 '端非翻译区ARMS2(ARMS2: c.372_815del443ins54),已经与患AMD的风险密切相关()[164年]。之间的关联del443ins54 indel和AMD已经复制在不同人群176年]。这种indel变异删除聚腺苷酸化信号的3′UTR ARMS2并替换一个54个基点元素协调快速mRNA营业额。ARMS2成绩单丢失的表达的纯合子运营商del443ins54 indel。这变种位于ARMS2之间:c。269 G-to-T HTRA1: c。-625活化,单体型包括轻微的等位基因(T-indel-A)据报道,被关联到一个AMD[风险显著增加三倍176年]。考虑的有害影响del443ins54 indel的表达ARMS2记录,我们可以认为这indel多态性可能是实际的变异导致AMD相关的风险增加ARMS2 / HTRA1轨迹。

ARMS2蛋白质的实际功能是未知的,但它被认为在疾病在老年人中发挥作用8]。ARMS2成绩单已发现在视网膜和各种各样的其他组织和细胞系(174年),它提出了ARMS2可以发挥关键作用在AMD mitochondrial-related通路(164年]。到目前为止,很少有人了解ARMS2功能,和需要更多的研究来确定这种基因的变异因果在AMD的发病机制中的作用。

4.6。的金属蛋白酶组织抑制剂3

金属蛋白酶组织抑制剂的3 (TIMP3)基因属于一个家庭的基质金属蛋白酶抑制剂基因编码,一群锌结合肽链内切酶参与细胞外基质的降解。TIMP3也是一个强有力的血管生成抑制剂,因为它阻碍了绑定VEGF VEGFR2和抑制下游信号导致VEGF-mediated血管生成(177年]。的TIMP322号染色体基因横跨55 kb q12.3,包括5个外显子。TIMP3突变是导致一种孟德尔早发性黄斑变性通常由CNV复杂,被称为成员的眼底萎缩症(MIM # 136900)。TIMP3一直被认为是公认的候选人AMD易感性,但早期的研究未能发现TIMP3之间的联系和AMD (178年,179年]。最近的证据已经表明一个报道a到c替换位于远TIMP3基因的上游(113 kb) (rs9621532) synapsin三世基因的内含子(SYN3)与降低患AMD的风险(31日]。这种变体影响TIMP3成绩单的表达在人类胎儿RPE细胞,培养主要的保护性C-allele rs9621532与mRNA表达(180年]。然而,基因之间的联系rs9621532和AMD在亚洲人口还没有得到证实,以及TIMP3的作用在AMD病因仍然是有争议的181年]。

4.7。肝脂肪酶

LIPC小说AMD基因,参与高密度脂蛋白胆固醇代谢。15号染色体上的基因跨越60 kb q21.3,包括9个外显子,编码表示在肝脏的肝甘油三酯脂肪酶。LIPC酶也是一个甘油三酸酯水解酶和配体/受体介导脂蛋白摄取的连接因素。LIPC的罕见缺陷与病理相关的循环脂蛋白水平。表达LIPC在视网膜上被报道(167年]。两个变量LIPC假定的启动子,一个活化替换(rs493258)位于14 kb LIPC转录起始站点和C-to-T替换(rs10468017) 22 kb的上游LIPC,据报道与先进的AMD在两个独立的欧洲军团,表明LIPC基因的常见变异可能发挥作用的遗传风险因素AMD (31日,32,182年]。这些变异被认为规范的表达LIPC因此影响高密度脂蛋白胆固醇的代谢。的T-allele rs10468017据报道有一个先进的湿和干AMD的保护作用影响LIPC表达式在血清和增加高密度脂蛋白水平32]。

5。最后的评论

这etiogenotypic附记已经首先旨在大胆的互连两种不同类型的基因多态性,这能够改变补充或胆固醇通路和,因此,使通过炎症和parainflammation AMD。几个clinicogenetic研究表明增加或AMD发展个人携带更多的风险基因型(167年,183年]。特别是,结合特殊的载体CFH,ARMS2 / HRTA1,C2 /循环流化床已报告基因型高或价值观,尽管这些发现的显著性水平相对较低,主要是由于较低的患者数量包括在调查。计算风险评分包括遗传信息在19个主要位点造成最近GWAS [24],Fritsche和同事报道,多个基因型的组合可以区分AMD患者与健康对照组(接收机运营商曲线下的面积= 0.74)和建议类似的分数可以用来识别和优先高危个体,为了提供预防性治疗在疾病发作之前。发展的一个有效工具能够预测AMD强烈期待的发展,因为它可以产生显著影响卫生系统。然而,一些偏见可以抵消预期实现可靠的数据在这个复杂的话题。许多小clinicogenetic研究,尽管适当的统计从多个比较,保护一些gwas偶然发现的风险或高估标记的影响184年,185年]。因此,正确的转化信息从基因组标记研究到临床实践的AMD将更迅速如果生物医学社区工作在开展大型财团的试验设计与此同时验证临床的重量(13和基因型的24AMD患者的危险因素,最近由Seddon人口和同事在一个相当大量的样品(186年]。不久,风险预测模型的验证,包括蛋白质组生物标记物,将有用的管理的研究,临床试验,和个性化的医学不仅在AMD,但也在其他频繁法定失明的原因如糖尿病视网膜病变、青光眼、和病理性近视1]。特别是,AMD风险得分仅基于简单的基因型不太可能被证明有效,可能是因为AMD病因包括协同交互的复杂性两个基因变异和在这些和环境条件。更全面的探索性方法首席AMD-risk基因型之间的关系,底层immunoinflammatory表型,和网络的交互获得或表观遗传因素可能提供,在不久的将来,知识的发展有用的预测算法,能够指导的方向AMD的一个有效的初级和二级预防。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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