文摘
吲哚胺2,3-dioxygenase 1 (IDO1) L-tryptophan-degrading酶起着关键作用,对几种类型的免疫细胞免疫调节的影响。最初以其监管功能在怀孕期间和在肿瘤发生慢性炎症,IDO1的活动似乎修改传染性疾病的炎症状态。犬尿氨酸,色氨酸代谢产物的病理生理的活动是公认的。因此,了解IDO1的规定和随后的生化反应是至关重要的设计在某些免疫性疾病的治疗策略。摘要当前知识IDO1及其代谢物的作用在各种传染病。特别是,监管的I型干扰素(ifn)生产通过IDO1病毒感染进行了探讨。本文提供了洞察新的治疗策略在病毒感染的调制和一些免疫相关疾病。
1。介绍
炎症是对有害刺激身体的生理反应,如损伤、病原体,受损的细胞,或刺激物。可以是急性或慢性炎症反应,导致病理。先天免疫细胞的主要功能是有害的标识和识别和/或外来物质导致防御反应。巨噬细胞积极参与各个阶段的炎症,和他们的角色效应和监管细胞被广泛认同。巨噬细胞的另一个有趣和重要的角色是他们高水平的专业化和组织特异性。尽管所有tissue-bound从循环单核细胞巨噬细胞分化,他们收购本地独特的特征和功能由于响应概要文件。这种多样性的主要因素之一是微生物负载的复杂性以及组织架构。因此,这不是一个意外,一些最复杂的主机之间的相互作用和寄生虫也决定最进化的巨噬细胞的表型特征。
吲哚胺2,3-dioxygenase 1 (IDO1)已被确认为一种酶具有强大的免疫调节作用,导致其酶活性导致分解代谢的必需氨基酸色氨酸(L-TRP) [1,2]。这种酶表达在上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dc)诱导的促炎细胞因子(3- - - - - -5]。最初的观察表明IDO1可以追溯到发现的免疫调节作用的抑制1-methyl-DL-tryptophan (1-MT)怀孕期间会导致拒绝semiallogeneic,但不是同系的,胎儿在老鼠6]。第二个观察扩大在最初的发现是,IDO1介导cytotoxic-T-lymphocyte-associated-antigen-4之间的双向信息流动——(CTLA-4)免疫系统的T细胞和辅助细胞表达;IDO1活化抗原递呈细胞(apc) CTLA-4结扎CD80 / CD86“counterreceptors”这些细胞代表的重要效应途径调节性T (Treg)细胞,诱导和维持外围公差(7,8]。第三,后来发现,在T细胞,一般控制nonderepressing-2 (GCN2)蛋白激酶,与假定的绑定网站免费acyl-transfer rna(图示),充当细胞内分子传感器TRP,参与综合应激反应(ISR)通路,控制细胞生长和分化9]。最后,在DCs IDO1被发现拥有信号活动,由其稳定变成监管DCs激活。因此,IDO1可能导致长期免疫内稳态和几种函数不仅在怀孕,而且在感染,过敏,自身免疫,和慢性炎性疾病,以及移植和immune-escaping tumoral机制(7,10- - - - - -12]。本文的目的是总结当前知识IDO1以下几种疾病的生理作用。此外,新的治疗靶点通过调节IDO1讨论反对macrophage-related炎性疾病。
2。色氨酸和降解途径
TRP是一个重要的起点两个生化途径:(1)酶色氨酸5-hydroxylase TRP转换成5-hydroxytryptophan,随后脱羧的5 -羟色胺(5 -羟色胺),一个重要的神经递质,和(2)的两个原子氧插入TRP形成N-formylkynurenine,第一和病原一步犬尿氨酸(KYN通路(图)1)。据估计,只有1%的膳食TRP可转化为5 - [13]。剩下的99%的是通过KYN代谢通路。TRP是由三种不同的酶催化:色氨酸2,3-dioxygenase (TDO) IDO1, IDO2。虽然IDO2的表达和功能已经好了在老鼠模型中,有一个缺乏知识的表达和实用意义的人体组织。人类IDO1 IDO2似乎有不同的动力学参数和抑制概要文件。的公里L-TRP人类IDO2蛋白质大约是500 - 1000倍高于哺乳动物IDO1酶(14],IDO2尤其被1-methyl-D-tryptophan (1-D-MT) [15,16]。相比这两个被罩,TDO是一个高度substrate-specific加双氧酶和去氧L-TRP和一些TRP衍生品。TDO的表达通常局限于哺乳动物肝细胞在他们认为监管系统性TRP浓度(17]。尽管TDO已被确认最近在一些物种的大脑和附睾(18),人们已经发现,TDO表达在人类大脑的恶性神经胶质瘤细胞(19]。另一方面,IDO1表达在多种哺乳动物细胞与免疫功能有关,如激活巨噬细胞和DCs。IDO1诱导的促炎细胞因子如肿瘤坏死α(肿瘤坏死因子-α)和干扰素-γ(20.]。IDO1仅限于特定的酶活性组织,包括肺、盲肠、结肠和附睾(21]。此外,Takikawa等人发现,免疫激活,如内毒素、脂多糖(LPS)注射,可能诱发IDO1酶活性只有在特定的组织;然而,这地方诱导的代谢导致血清KYN增加三倍,浓度(22]。因此,这些发现表明,TRP新陈代谢可以在当地组织发起,而KYN可能扩散到血液中。因此,血清KYN浓度增加可以表明增加TRP新陈代谢发生在一个特定的组织。而TDO和IDO1改变地方和系统性TRP浓度和启动刺激神经组织的生产和免疫调节TRP代谢物;已知的免疫功能的下降在很大程度上是依赖IDO1。此外,IDO2的生物学功能尚不清楚,需要澄清。因此,在本文中,我们描述IDO1和免疫调节,除非特别指出。
3所示。IDO1相关信号通路
IDO1诱导干扰素-γ介导的转录信号传感器和催化剂的影响1α(STAT1α)和干扰素调节因子- 1 (IRF-1)。IDO1基因有两个元素(isr)和干扰素-干扰素刺激反应γ激活网站(气体)中的元素序列5′侧翼地区(23- - - - - -25]。IDO1感应也由干扰素介导的γ独立的机制在某些情况下(26- - - - - -28]。Fujigaki等人证明了由有限合伙人不是由STAT1 IDO1感应α或IRF-1绑定活动诱发干扰素- IDO1转录活动γ在许多细胞(28]。LPS刺激人类单核细胞和巨噬细胞的激活几个胞内信号通路,包括IkappaB kinase-nuclear因素-κB (NF -κB)和增殖蛋白激酶(MAPK)通路。反过来,这些途径激活多种转录因子,包括NF -κB和激活蛋白1 (AP-1)。感应的IDO1有限合伙人的一部分是由一个信号从NF -κB或p38-MAPK通路。的同源性搜索5′侧翼地区IDO1基因显示共识序列的转录因子如AP-1、NF -κB, NF-IL-6,由有限合伙人和其他促炎细胞因子:激活TNF -α、il - 6和il - 1β。因此,IDO1基因可以由有限合伙人或调节这些细胞因子以协同的方式。
转译后的修改(天车)的蛋白质执行的生物调控细胞的关键角色。铝电解提供了一种动态的机制调节蛋白质功能和潜在的物理或化学性质变化,活动,本地化,或稳定的蛋白质(29日,30.]。我们组第一次证明IDO1活动是由铝(31日]。过氧亚硝基,一氧化氮-(无)派生的活性物种,通过硝化抑制IDO1活动IDO1酪氨酸残基的蛋白质。这种抑制作用发生在转译后的水平因为过氧硝酸盐抑制IDO1酶活性而不影响IDO1蛋白的表达水平。没有激活的巨噬细胞可以同时生成大通量和超氧化物阴离子(32,33],迅速将产生更多的活性过氧亚硝基阴离子。过氧亚硝基被认为是由炎症细胞抵御传染性病原体,如寄生虫、病毒和细菌(34- - - - - -36]。因此,了解蛋白质硝化和天车IDO1将提供洞察炎性疾病的致病机制与巨噬细胞和成新的治疗策略限制组织炎症损伤。
4所示。由IDO1免疫调节
IDO1于1967年首次分离兔肠(37),它成为迅速明显,其感应抗菌素耐药性的机制。感染由细菌、寄生虫或病毒诱发干扰素-γ端依赖炎症反应。干扰素-γ全身IDO1降解TRP,损耗的导致细胞内病原体的规定(38- - - - - -42]。另一方面,穆恩等人提供的证据更广泛的免疫调节IDO1意义的退化。他们表明,宽容同种异体胎儿是由IDO1-expressing细胞在小鼠胎盘1]。他们和其他人还显示,在IDO1抑制免疫反应显著增加本地消耗TRP,因此预防早期使用IDO1增殖抑制剂,1-MT [43- - - - - -45]。这些以前的研究清楚地表明,TRP IDO1降解大大有助于免疫调节,因此IDO1已被视为一个强大的免疫调节因子。
如图2,IDO1主要是表达在免疫系统DCs的装甲运兵车,单核细胞和巨噬细胞(图2(一个))[46,47]。可以介绍IDO1可溶性细胞因子如干扰素-γ,转化生长因子- I型干扰素β(TGF -β)、肿瘤坏死因子-α通常,或者toll样受体配体如有限合伙人(27]。此外,KYN和3-hydroxykynurenine (3-HK)可能也参与在T细胞恶化的饥饿。燕麦饼干等人提出的存在之间的正反馈IDO1-mediated TRP代谢在DCs和KYN-induced TRP损耗在CD98-expressing T细胞(48]。CD98是星形胶质细胞上表达和激活T细胞。T细胞对低水平的敏感和TRP代谢物在体外。TRP缺乏专门激活GCN2激酶在小鼠和人类T细胞,从而导致停止的G2期T细胞分裂和抑制T细胞(图2 (b))[49]。此外,一个特定组合的代谢物可以抑制anti-CD3 antibody-induced t细胞增殖和诱导t细胞凋亡在体外(50,51]。TRP浓度低,具体的组合TRP代谢物会导致从幼稚T细胞亚群的生成在体外(52,53]。亚群抑制活化、分化和生存IDO1效应T细胞通过感应的装甲运兵车结扎的抑制配体和细胞因子从亚54]。
(一)
(b)
它可能是亚群的选择压力使IDO1机制的演变从一个操作在先天和炎症反应的病原体(55,56)的效应机制Treg函数(57,58]。功能可塑性DCs允许这些细胞提呈抗原的免疫原性或耐受性,很大程度上取决于环境因素(59]。Costimulatory coinhibitory DCs之间的交互和T细胞是引爆之间的平衡的关键免疫和宽容的结果。当CD80 / CD86分子对DCs与T细胞,CTLA-4(广泛表达的亚群后来证明行为作为CD80 / CD86的激活配体受体,导致细胞内信号事件。通过一个身份不明的信号级联,DCs释放I型和II型干扰素在以自分泌和旁分泌的方式诱导强烈IDO1表达式和函数(60]。KYN-dependent t细胞亚群的分化将有助于扩大(8]。然而,在免疫内稳态和宽容的长期控制自我,IDO1依赖不同的监管刺激和细胞因子,提供一个基底函数服从监管,突然环境变化(图3)[61年]。
TGF -β主导环境和没有il - 6, IDO1激活各种维持的下游信号效应器TGF -β生产、I型干扰素的生产和偏见的血浆DCs(髓)向监管表型(62年,63年]。IDO1增强自己的表达和稳定促炎和抗炎NF -之间的平衡的技巧κB激活。
5。犬尿氨酸通路代谢物的病理生理意义
IDO1-expressed DCs能够降低TRP浓度,增加KYN浓度,抑制同种异体t细胞反应(50]。3-HK, TRP代谢物KYN 3-hydroxyanthranilic酸(3-HAA)由依赖于时间的细胞毒性作用,抑制T细胞增殖的影响不仅涉及主要激活T细胞,而且B和自然杀伤(NK)细胞。它也被报道,KYN能够减少人类外周血淋巴细胞(PBL)扩散在体外(64年]。的细胞毒性作用3-HK可以归因于氢过氧化物的生产导致羟基自由基的破坏作用[65年]。与KYN一样,当3-HK外部管理,并且有效减少过敏炎症症状(66年]。的毒性作用3-HAA更为复杂。尽管3-HAA结果的最终效应T细胞的细胞死亡,胸腺细胞(51和monocyte-derived巨噬细胞67年),细胞死亡的机制,可能取决于细胞类型。的形成cytotoxic-free氢氧自由基可能参与3-HAA-induced monocyte-derived巨噬细胞(细胞死亡67年]。L-KYN被认为是KYN途径的最终产品在大多数肝外代谢的细胞,而巨噬细胞产生最多的喹啉酸(五胞胎)按照最高的活动犬尿氨酸3-monooxygenase (KMO)和犬尿氨酸酶(4,68年]。事实上,嘿等人表明,巨噬细胞刺激干扰素-γ可能是一个加速的重要来源TRP转换成KYN代谢物在炎性疾病69年]。进一步,他们表明,增加KYN途径酶的活动,包括IDO1和KMO系统性免疫刺激和感染艾滋病毒后,结合巨噬细胞浸润,导致加速当地KYN代谢产物的形成,特别是五胞胎(21,70年]。因此,KMO被认为是第二个监管KYN途径的酶,和巨噬细胞,包括单核细胞,发挥关键作用在KYN代谢物的生产。
6。I型干扰素生产和IDO1
IDO1活动引起的各种组织几个病毒感染后细胞因子。然而,IDO1的角色在活的有机体内寄生或病毒感染后并不完全理解。最近,我们的团队表明,抑制增加IDO1活动变弱刚地弓形虫复制在肺和炎症损伤显著减少IDO1抑制剂在感染后的管理(71年]。一些在体外研究表明,干扰素-γ全身antitoxoplasma活动参与IDO1-dependent机制。这些在体外研究表明,干扰素-γ全身IDO1退化TRP培养基,和损耗的导致寄生虫的生长的抑制39]。然而,我们的实验和最近的研究表明,IDO1消融减少炎症和寄生虫的负担,药物抑制IDO1也是如此在活的有机体内(72年]。尽管IDO1当然不是唯一的监管机构发挥作用作为抗菌,这些研究表明,缺乏IDO1基因或IDO1活动增加的抑制抑制寄生虫的复制在活的有机体内,TRP退化和KYNs生产不是唯一宿主抵抗早期感染机制与这些寄生虫。另一方面,法师等人调查的角色IDO1在小鼠慢性病毒感染疾病感染LP-BM5小鼠白血病病毒(亲),包括replication-competent和replication-defective病毒,导致一个致命的小鼠的免疫缺陷综合症的发展,被称为小鼠艾滋病(73年]。小鼠艾滋病的特点是激活T细胞和B细胞的增殖,T和B细胞功能受损,细胞因子的异常调节生产,hypergammaglobulinemia, NK细胞功能下降,B细胞淋巴瘤的发展,机会性感染的易感性74年]。法师等人使用IDO1 gene-deficient (IDO1快速出拳)小鼠和被罩抑制剂来检查是否IDO1免疫调节对LP-BM5感染是一个重要的因素,尤其是IDO1的存在是否必要的细胞因子的诱导和IDO1-related分子,这是重要的病毒清除。值得注意的是,他们表明,缺乏IDO1调节I型干扰素和表达下调病毒复制IDO1快速出拳老鼠LP-BM5感染(73年]。他们的发现是第一证据缺乏IDO1参与小鼠逆转录病毒感染的间隙通过调节I型干扰素(图4)。进一步,他们最近还检查IDO1的角色在免疫调节脑心肌炎病毒感染(EMCV)通过使用IDO1快速出拳老鼠或IDO抑制剂,1-MT。EMCV引起家庭的成员,包括肠病毒属,可引起急性心肌炎在各种动物。EMCV感染小鼠病毒性心肌炎是一种建立模型,扩张型心肌病和充血性心力衰竭75年]。他们表明,I型干扰素调节,导致抑制EMCV复制IDO1击倒或抑制(76年]。他们还发现,治疗IDO1快速出拳小鼠KYN代谢物的影响消除IDO1击倒在提高生存率。这些结果表明,KYN代谢物调控I型干扰素的生产减少巨噬细胞的数量。病毒最初激活先天免疫系统,通过模式识别受体识别病毒组件(PRRs)。目前,三个类的PRRs已被证明参与先天免疫细胞特异性的识别组件,通常,retinoic-acid-inducible-gene-I——(rig - i)像受体(RLRs)和nucleotide-oligomerization-domain——(点头)像受体(NLRs)。其中,通常和RLRs尤为重要的I型干扰素的生产和各种细胞因子(77年]。因此,这些报告显示,增强IDO1调节几个信号通路的崩溃,这是有关干扰素生产。TRP代谢物可能导致干扰素生产的功能细胞,如巨噬细胞和DCs。IDO1的作用可能是复杂的;这可能取决于疾病的不同阶段(急性/慢性疾病)和/或刺激病原体。Kumagai等人表明,肺部感染与鸡新城疫病毒(NDV)导致I型干扰素干扰素-α生产在肺泡巨噬细胞,和传统的DCs(疾控中心),但不是在髓(78年]。具体损耗引起的巨噬细胞明显缺陷初始病毒消除肺,和髓I型干扰素在缺乏macrophage-mediated病毒识别。这些结果表明,pDCs工作巨噬细胞免疫监管者当第一防线的坏了。巨噬细胞对病毒感染的最初反应很重要的肺。此外,CD19的族群+髓产生高水平的TRP-catabolizing酶IDO1 [44]。直接生产的IDO1 pDC有关天然Foxp3的激活+Treg通过调制GCN2通路,从而抑制蛋白质合成和Treg激活63年]。IDO1扮演着双重监管的角色通过阻止这些亚群转化为促炎Th17细胞通过自分泌抑制il - 6生产通过upregulation GCN2 pDC (79年)和I型干扰素和干扰素抑制生产α,这可能会限制他们的能力激活先天和适应性的抗肿瘤免疫80年]。哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)途径也在调节I型干扰素生产pDCs [81年]。此外,TRP IDO1崩溃可能调节mTOR抑制通路(82年]。因此,当地TRP的退化和TRP代谢物增加了激活IDO1可能刺激几个信号通路诱导细胞死亡,导致抑制干扰素的生产。
7所示。结论
IDO1不仅是关键在限制可能夸大了炎症反应在应对危险信号和协助Treg细胞的效应功能,而且监管体系的重要组成部分,主持长期免疫内稳态的控制。另一方面,通过KYN TRP代谢通路是一个很好的例子,代谢小分子如何影响免疫系统。因此,感应KYN通路和/或控制系统性TRP浓度通过刺激免疫细胞或饮食可能是一个有效的策略病毒感染和免疫疾病的治疗。此外,理解上的后续步骤KYN通路和生理机制负责监管KYN及其代谢物的浓度在生物体液可能是重要的药物在未来的发展。我们相信,进一步发现IDO1免疫调节机制,TRP代谢物可能导致小说的实现治疗协议,将目标几个免疫紊乱。