热休克蛋白60和70年具体促炎和CD4细胞毒性反应⁺CD28^零细胞在慢性肾脏疾病

文摘

背景。CD4⁺CD28^零T细胞是扩大在慢性肾脏疾病患者的外周血和与亚临床动脉粥样硬化有关。然而,触发寡克隆扩张和激活这些细胞都不清楚。方法。我们调查了25个阶段V-IV慢性肾脏疾病(CKD)患者和8名健康受试者(HC)。外周单核细胞被孤立和孵化与热休克蛋白(HSP) 60和70年。CD4⁺CD28^零和CD4⁺CD28⁺细胞被flowcytometry排序和抗原特异性反应是评估的mRNA和蛋白表达干扰素(IFN)、穿孔素和granzyme有关酶联免疫斑点。B使用中存在和结果。的基底mRNA表达干扰素-、穿孔素和CD4 granzyme B⁺CD28^零细胞高与慢性肾病学科相比,在HC ()。干扰素-科目与CKD还显示表达式、穿孔素和CD4 granzyme B⁺CD28⁺子集,但这远远弱于CD4细胞⁺CD28^零人口()。我们没有注意这些分子的表达在信使核糖核酸或蛋白质水平的子集在HC CD4细胞。孵化后与HSP60及HSP70, CD4细胞⁺CD28^零细胞显示在mRNA表达增加()和蛋白质水平()。CD4⁺CD28⁺细胞也显示增加弱表达。没有在HC抗原特异反应。结论。这些数据表明,CD4细胞⁺CD28^零细胞与CKD科目与HSP60反应和移植干扰素的表达HSP70 -、穿孔素和granzyme b增加循环水平HSP60, HSP70可能参与动脉粥样硬化的发生和/或发展通过微扰的CD4 CKD的主题⁺CD28^零细胞。

1。介绍

慢性肾脏疾病(CKD)患者表现出循环CD4的扩张⁺CD28^零细胞群(1,2]。与经典的CD4细胞⁺辅助T细胞,细胞缺乏CD28分子的细胞毒性和促炎3- - - - - -5]。CD4细胞的能力⁺CD28^零细胞与内皮细胞相互作用通过fractalkine-CX3CR互动和展示这些细胞在动脉粥样硬化斑块,结合的能力产生高水平的干扰素-和细胞毒性分子导致斑块不稳定,表明他们的角色在动脉粥样硬化疾病6]。他们的确切机制激活和扩张,然而,目前还不清楚。我们已经表明,这种人口扩大在CKD之前发展临床明显的动脉粥样硬化冠状动脉疾病(CAD),和扩张的程度与颈总动脉内膜媒体厚度、代孕动脉粥样硬化的标志(2,6]。

动脉粥样化形成的早期阶段,t细胞招聘是由非特异性炎症信号和antigen-independent。后来,CD4的扩张⁺CD28^零变得寡克隆T子集,建议由有限数量的重复的抗原刺激抗原(7- - - - - -9]。结果从动物模型,允许的详细描述t细胞与动脉粥样硬化病变疾病支持这一假设的不同阶段(10]。

Betjes等人最近表明,延迟巨细胞病毒(CMV)是一个独立的危险因素ESRD患者的动脉粥样硬化(11]。此外,t细胞亚群的分析表明,CMV-specific t细胞的数量增加肾功能衰竭阶段进展(12]。CD4⁺T淋巴细胞也认识到蛋白质来自等微生物衣原体肺炎,单纯疱疹,Helicobacterpylori和巨细胞病毒13- - - - - -16]。

对比的结果Betjes et al .,积极性和CD4的巨细胞病毒之间的联系⁺CD28^零细胞群不是证实了其他研究[5,17,18),提高其他抗原刺激可能导致这些细胞的扩张。导致抗原驱动的候选人包括内源性抗原t细胞增殖在慢性接触,解释的发现寡克隆抗原特异性CD4的扩张⁺CD28^零t细胞。

内源性抗原,如氧化低密度lypoproteins (oxLDL)和热休克蛋白(HSP)与动脉粥样化形成(14,19,20.]。这些抗原表达在动脉粥样硬化斑块和水平与动脉粥样硬化的严重程度。t细胞特定的氧化oxLDL和休克蛋白与动脉粥样硬化斑块(14,20.,21]。CD4的50%左右⁺CD28^零急性冠脉综合征患者t细胞克隆来自识别HSP60,当刺激自体HSP60, CD4细胞⁺CD28^零t细胞克隆产生干扰素-和穿孔素(22]。同样,发现HSP70在纤维化和坏死(动脉粥样硬化斑块23]。陈等人证明anti-HSP70抗体之间的正相关和血管疾病表明HSP70和anti-HSP 70参与动脉粥样硬化的发病机制和传播24]。最近的一项研究表明,HSP70可以诱导辅助细胞和溶细胞的活性,从而释放granzyme B是独立于目标(25]。

在目前的研究中我们调查了HSP60, HSP70在CD4抗原特异性效应⁺CD28^零细胞在慢性肾病患者,使用穿孔素,granzyme,干扰素激活的标记。这些细胞抗原的反应可以提供洞察动脉粥样硬化发展的可能途径之一和/或慢性肾病的进展。

2。材料和方法

25 nondialysis阶段4 - 5 CKD科目没有CAD,谁表现出显著增加CD4 (> 15%)⁺CD28^零选择细胞群(2]。表1显示了这些学科的人口和临床资料。我们也调查了8健康个体与正常肾脏功能和冠状动脉疾病史,高血压或糖尿病。

2.1。外周单核细胞分离和抗原刺激

外周血单核细胞(PBMCs)是由密度梯度离心法分离使用ficolhistopaque (Sigma-Aldrich)。PBMCs (细胞/毫升)与重组人类HSP60孵化(5 ng / mL)和HSP70表达(5 ng / mL)大肠杆菌(纯度> 95% sds - page)来评估抗原特异性反应RPMI 1640中补充10%胎牛血清,2毫米谷酰胺,50个单位/毫升青霉素、链霉素和50单位/毫升(所有从Sigma-Aldrich) 48小时的有限公司₂孵化器在37°C。植物凝集素(PHA)作为阳性对照(10μg / mL)。48小时后,被清洗,CD4细胞⁺CD28^零和CD4⁺CD28⁺流式细胞仪细胞分类。

2.2。细胞分类

CD4⁺CD28^零和CD4⁺CD28⁺细胞被流式细胞仪分离咏叹调II分选机。PBMCs (细胞)沾anti-CD4 anti-CD28抗体和孵化30分钟在黑暗4°C。与磷酸缓冲盐染色细胞被洗两次(PBS)含1%胎博文血清的边后卫和resuspended 1 x PBS + 1%的边后卫。排序是通过使用双重歧视浇注。排序的效率为90 - 95%。Postsort分析显示排序细胞的纯度为96 - 99%。postsort分析也证实了分类的可行性细胞> 92%。

2.3。信使rna分析

从排序细胞总RNA分离使用Ambion微装备和使用RevertAid互补脱氧核糖核酸合成第一链cDNA合成装备(美国Fermentas生命科学)根据制造商的指示。信使rna干扰素-分析,perporin granzyme B是完成Taqman基因表达分析(技术)相对量化方法实时PCR仪(ABI生物系统棱镜7500)。肌动蛋白是作为内部控制。相对表达CD4之间的比较⁺CD28^零和CD4⁺CD28⁺细胞在慢性肾病健康受试者如果和刺激。

2.4。ELISPOT试验

Elispot试验做了分析抗原的表达干扰素-有关酶联免疫斑点工具包、穿孔素和granzyme b从微孔是用于此试验按他们的协议。有关酶联免疫斑点板短暂,九十六年被用于每个分子。井与70%乙醇prewetted 2分钟和1 x PBS洗了5次。捕获抗体浓度的15μ干扰素- g / mL和granzyme B和30μL /毫升穿孔素被用于涂层井一夜之间在4°C。孵化后,盘子都洗了5次1 x PBS;200年μL RPMI1640中添加到每个好和孵化了两个小时在37°C有限公司₂孵化器。中被丢弃,排序CD4 /好⁺张和CD4⁺CD28⁺刺激了没有HSP60, HSP70(每5 ng / mL),和PHA (10μg / mL) 48小时37°C的有限公司₂孵化器。48小时后,介质被丢弃和盘子都洗了5次1 x PBS。生物素化的检测抗体(1μg / mL)被添加到井和孵化了两个小时。盘子都洗了5次1 x PBS和streptavidin-alkaline磷酸酶共轭(1μg / mL)添加和孵化1小时。洗后,100μL nitro-blue四唑和5-bromo-4-chloro-3′-indolyphosphate (BCIP-NBT)底物被添加的地方发展。开发了用自来水清洗。盘子都干,斑点指望有关酶联免疫斑点计数器CTL(蜂窝技术有限公司,克利夫兰,俄亥俄州,美国)。代表Elispots如图1。

(一)

(b)

(一)
(b)

图1

1 4 ^{+ 零} 5 8 ^{+ + 零 +} 有关酶联免疫斑点分析代表的形象CKD患者(a)和健康受试者(b): [- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -]CD4张8细胞和- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -]CD4张8细胞有无PHA刺激(10g / mL), HSP60 (5 ng / mL),和HSP70 (5 ng / mL),分别。(一)干扰素-点,(B)穿孔素点,(C) granzyme B点。CD28细胞反应强烈HSP60及HSP70与CD28相比细胞干扰素-如图所示的地方发展、穿孔素和granzyme B慢性肾病学科而没有响应如图所示为IFN -缺乏地方发展在健康对照组、穿孔素和granzyme B。然而,PHA的细胞反应强劲,积极控制如干扰素-所示、穿孔素和granzyme B点。

2.4.1。统计数据

结果作为连续变量的均值±SEM和作为分类数据的百分比。使用学生的组间显著差异进行了分析以及。对明智的以及群体内部使用。当正反差异被认为是重要的是小于0.05。

3所示。结果

3.1。转录水平分析

基底的表达干扰素-、穿孔素和CD4 granzyme B⁺CD28^零细胞在CKD HC(相比更、0.008和职责。)(图2(一个))。CD4相比⁺CD28⁺t细胞,干扰素的表达、穿孔素和granzyme B在CD4更高⁺CD28^零t细胞在慢性肾病学科(,0.0001,0.0001,职责。)(数据2 (b)- - - - - -2 (d))。很弱的表达干扰素-没有检测到表达穿孔素和granzyme B在CD4指出⁺CD28⁺细胞在HC。

(一)

(b)

(c)

(d)

(一)
(b)
(c)
(d)

图2

^{+ 零 + + + 零} (a)的mRNA表达干扰素-、穿孔素和CD4 granzyme B张8细胞在慢性肾病和HC;((b) - (d))干扰素-、穿孔素和CD4 granzyme B张8和CD4张8t细胞,分别在CKD科目。* *。

此外,孵化与HSP60及HSP70的表达增加干扰素-(和)、穿孔素(和),granzyme B (和)CD4⁺CD28^零t细胞在慢性肾病学科(图3)。干扰素的表达——的增加(和)、穿孔素(和),granzyme B (和)在CD4还指出⁺CD28⁺t细胞CKD科目的子集。相比之下,细胞分离HC在表达式没有任何增加基底值(图4)。PHA造成应答的转录水平的增加在CD4分子⁺CD28^零和CD4⁺CD28⁺在HC t细胞在慢性肾病。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)

图3

^{+ 零 + +} 相对的mRNA表达干扰素-、穿孔素和CD4 granzyme B张8细胞((a)、(c)、(e))以及CD4张8细胞(b)、(d) (f))在慢性肾病学科。48小时的刺激HSP60 (5 ng / mL)和HSP70 (5 ng / mL)干扰素的表达增加在t细胞亚群、穿孔素和granzyme B相比,如果控制。PHA (10g / mL) t细胞亚群作为一个积极的控制。* *,*。

图4

^{+ 零} 相对的mRNA表达正-、穿孔素和CD4 granzyme B张8细胞在健康受试者。没有观察到细胞抗原反应刺激与HSP60 (5 ng / mL)和HSP70 (5 ng / mL),而PHA (10g / mL)(积极控制)显示增加mRNA的表达。

3.2。ELISPOT分析

干扰素-的基础水平,穿孔素和granzyme B在CD4更高⁺CD28^零t细胞CD4相比⁺CD28⁺细胞(图5(一个)在CKD患者)(,,、职责)。抗原特异性反应是类似的趋势出现在记录分析。孵化与HSP60及HSP70是干扰素的表达增加,紧随其后(和)、穿孔素(和)和granzyme B (和)CD4⁺CD28^零细胞。类似的趋势在CD4指出⁺CD28⁺t细胞刺激后与HSP60及HSP70 (IFN -;和穿孔素;和,granzyme B;和)(数据5 (b)- - - - - -5 (d))。如前所述在文本分析中,细胞健康对照组并没有表现出显著的分泌的分子(现货数< 10)在t细胞在基底状态子集或刺激与HSP60及HSP70。对PHA的反应证实了实验(图的准确性4)。点计入CD4的数量⁺CD28^零和CD4⁺CD28⁺在刺激t细胞,如果细胞如表所示2。

(一)

(b)

(c)

(d)

(一)
(b)
(c)
(d)

图5

^{+ 零 + + + 零 + 零 + + #} Elispot项干扰素-、穿孔素和CD4 granzyme B张8细胞和CD4张8细胞在慢性肾病学科。(一)如果细胞:干扰素的表达、穿孔素和granzyme B在CD4更高张8t细胞。Elispot项(b)干扰素-,(c)穿孔素和(d) granzyme B在48小时后显著增加刺激与HSP60 (5 ng / mL)和HSP70 (5 ng / mL)相比,如果在CD4控制张8以及CD4细胞张8细胞。PHA (10g / mL)担任积极控制。* *,*,。

4所示。讨论

CKD与各生物通路异常的相关并发症几乎所有器官系统。大多数并发症在起源是多因素疾病,与潜在的罪犯被尿毒症毒素、炎症介质、活性氧、细胞凋亡和感染。开始透析带来进一步的压力已经提供通路。

心血管异常CKD患者,已成为主要的威胁和CD4的角色⁺CD28^零t细胞受到审查。然而,CD4扩张背后的原因⁺CD28^零t细胞仍不明朗。最广泛接受的假设是重复抗原刺激导致寡克隆扩张和炎症激活这些细胞。

这些细胞的出现和增长机制是未知的。慢性感染和炎症标记物已被证明与动脉粥样硬化有关(26]。研究风湿性血管炎显示下降两个核蛋白质绑定图案和在CD28最小启动子,这表明这些细胞CD4的摆脱长期持久的刺激⁺CD28⁺祖细胞,而不是复制衰老CD28损失,只有绑定子主题表达下调(27]。证据支持抗原刺激的作用加剧了损失CD28的表达也呈现在感染人类免疫缺陷病毒鲁兹锥体在恰加斯病28- - - - - -30.]。

这些抗原是否外生,如微生物来源的13- - - - - -16)、内源性oxLDL和休克等仍然是一个猜想的问题(19- - - - - -21]。有可能是所有这些兴奋剂在不同的情况下工作。Betjes等人发现巨细胞病毒serostatus和数量之间的关系以及激活这些细胞。血清反应阳性的ESRD患者50岁以上的年CD4显示增长了50倍⁺CD28^零ESRD细胞和巨细胞病毒血清反应阴性的5倍,而巨细胞病毒血清反应阳性的HC。进一步,在巨细胞病毒刺激这些细胞显示提高脱粒和干扰素-分泌来显示他们的细胞毒性和促炎的字符1]。然而,其它的研究未能发现增加CD4细胞的反应性⁺CD28^零细胞和巨细胞病毒和其他抗原等衣原体肺炎和ox-LDL17,18,22]。因此,有可能替代的解释,尤其是在地理区域不同利率巨细胞病毒感染。巨细胞病毒血清阳性在印度是普遍的。

热休克,主要是认为仅仅是细胞内的陪伴,已被证明有免疫调节活动,特别是在细胞外,并已与动脉粥样化形成(31日]。HSP60及HSP70被认为是应激亚型外泄漏细胞后通过主动转运或细胞死亡和细胞因子刺激生产和粘附分子表达内皮细胞(32]。由于CKD促炎的条件,特点是释放压力的分子数,可想而知,休克蛋白参与慢性肾病并发症的发病机理33]。

演示增加干扰素-的表达式在CD4穿孔素和granzyme B⁺CD28^零细胞在mRNA水平以及蛋白质含量在CKD主题,而细胞健康受试者则没有表现出这样的反应,表明自身免疫性T-cell-mediated反应可能维持平衡。尽管先前的研究已经报道HSP-reactive t细胞在动脉粥样硬化病变的存在(15),在CAD (18),这是第一个调查的CD4抗原特异性⁺CD28^零细胞在慢性肾病学科。

释放HSP60在缺乏细胞坏死触发免疫反应。人类HSP60已被证明在先天免疫细胞激活促炎反应。孵化的树突细胞与HSP60触发释放肿瘤坏死因子-、il - 6和其它趋化因子(34- - - - - -36]。在我们之前的研究2我们表明,CD4细胞之间有正相关⁺CD28^零细胞和血清TNF -水平和TNF -表达下调CD28的表达。这就解释了在某种程度上,HSP TNF -触发在代CD4释放起着作用⁺CD28^零细胞。

除了HSP60及HSP70,一半还参与免疫应答[37]。在体外一半寿命,Th1、Th2激活淋巴细胞和刺激干扰素-和il - 4生产(38]。在最近的一项研究中,一半寿命表达式与发达的人类动脉粥样硬化病变斑块不稳定性的特点(39]。

在我们的研究中,CD4细胞⁺CD28⁺还显示反应HSP60和HSP70,但比CD4程度较轻⁺CD28^零细胞。CD4的响应能力⁺CD28⁺人口在CKD受试者证实这些患者之前接触使用的抗原。它是可能的在活的有机体内重复HSP CD4的刺激⁺CD28⁺细胞在CKD患者可能的损失占CD28和CD4的出现标志⁺CD28^零细胞。值得注意的是没有任何反应的CD4的子集⁺健康受试者的t细胞。其中一个原因可能是低水平的循环热休克在健康受试者,和在体外刺激并不影响细胞之前没有遇到这些蛋白质。

总之,我们的研究结果指向潜在作用的内源性HSP60 CD28分子的差别和HSP70s对这些经典的CD4细胞使他们表现出CKD的效应表型。

确认

这项工作得到了资助的生物技术,印度政府Vivekanand Jha (BT / PR11094 /地中海/ 30/130/2008)。

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