危重病患者的免疫炎症反应：严重的败血症和/或创伤

抽象的

危重患者的免疫炎症反应非常复杂。这篇综述探讨了严重脓毒症免疫炎症反应的一些新元素，严重急性胰腺炎的肿瘤坏死因子- α作为脓毒症免疫反应的临床例子，严重创伤伴或不伴继发性脓毒症的免疫反应，以及危重病人对各种损伤的宿主免疫炎症反应的遗传方面。

1.严重脓毒症免疫炎症反应的一些新因素

自最早的书面来源以来，感染是人类死亡的主要原因。在15世纪初，黑色死亡瘟疫在整个欧洲和亚洲人口的三分之一和一半之间消失了。希腊语“sepo”，术语“败血症”衍生的意思是“在细菌存在下的动物或植物或有机物的分解”[1］．现代细胞因子的研究始于1932年，Rich和Lewis率先观察到抗原介导抑制结核菌素致敏组织中的白细胞迁移。细胞因子生物学发展于30年前，“细胞因子”一词最早由Cohen使用，指的是由多种细胞类型产生的多种可溶性因子，具有广泛的与免疫系统相关的生物活性[2］．1975年，Carswell描述了肿瘤坏死因素的关键作用，作为最早的单孔，在严重的败血症中[3.］．起初，这种细胞因子也称为“Cahectin”，描述了其抑制脂蛋白脂肪酶活性的能力，导致高甘油苷血症和实验动物的快速减肥[4］．感染微生物与宿主反应之间的相互作用可导致严重的败血症和败血性休克。为了应对病原体粘附在上皮表面，宿主启动特定的粘膜防御机制，以防止微生物入侵。引起感染所需的临界细菌密度称为群体数。细菌的细胞间通讯使它们能够评估自己的种群密度，并作为一个种群与宿主相互作用(群体感应系统)。先天免疫——代表早期的非特异性反应系统——和适应性免疫——代表更多的病原体特异性反应系统——作为整个免疫系统的一部分[5］．不管刺激的性质是什么，宿主的炎症反应是相似的(感染性或非感染性，如组织损伤)。最初，微生物与吞噬细胞表面的toll样受体(TLRs)结合。这些受体是果蝇影响蛋白质。这种结合引发一系列细胞内事件，导致细胞因子的释放。TLR-2型受体与革兰氏阳性细菌细胞壁抗原如肽聚糖和脂磷壁酸反应，而TLR-4型受体与革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)和内毒素反应[6- - - - - -8]. TLR可以识别病原体或应激或受损细胞释放的内源性危险信号，从而通过激活固有免疫系统向宿主发出警报。来自病原体的一些分子片段，如LPS和细菌DNA，可能诱导免疫反应，称为特异性模式，称为病原体相关分子模式（PAMP）。这些模式被称为模式识别受体（PRR）的细胞受体识别。除PAMP外，还有一些内源性分子，如高迁移率族框-（HMGB-）1、透明质酸和热休克蛋白（HSPs），它们也能够通过PRRs触发免疫反应。这些信号是正常的细胞成分，可以被动地（通过坏死细胞）或主动地（通过应激细胞，响应细胞损伤）释放。PAMP的内源性类似物称为alarmins。这些内源性报警蛋白和外源性PAMP代表了被称为损伤相关分子模式（DAMP）的更大类别危险信号的两个亚组[9］．Matzinger对SIRS在没有明显微生物感染的情况下的解释[10.，从而阐明了宿主对DAMPs的反应，这些DAMPs可以通过tlr等激活先天免疫。

严重的败血症和/或创伤复杂于多器官功能障碍综合征（MODS）是强化治疗单位死亡原因，死亡率超过50％。除感染外，免疫炎症反应的强度也会影响结果，因为它对于主体防御至关重要。不幸的是，如果这种反应是不受控制的，它可以导致MODS [11.］．宿主巨噬细胞和多形核细胞(PMCs)启动宿主对入侵微生物的初级反应，因为它们负责初级吞噬和随后激活和招募多形核粒细胞和单核细胞。单核细胞的快速分化使巨噬细胞的数量增加。这种协同作用构成了对感染和组织损伤的固有反应，是由各种可溶性和膜结合因子介导的。细胞因子是有核细胞产生的有效的低分子量蛋白质，特别是免疫系统的细胞，它对免疫/炎症反应的持续时间和幅度施加控制。它们是免疫反应的主要积极和消极调节者，也是这些反应与其他生理系统(如补体和造血系统)整合的关键组成部分。细胞因子激活不同类型细胞的能力和激发同样不同的反应强调了这些炎症介质的多效性。不同细胞因子的生物活性存在明显的重叠。根据它们的效果变化在活的有机体内根据时间和地点的不同，基本上有三类细胞因子:促炎(T辅助- Th1)、抗炎(Th2)和Th17，它们与Th1和Th2都不同。具有促炎作用的细胞因子有肿瘤坏死因子- (TNF-) α、白细胞介素- (IL-) 1、IL-8和HMGB-1;例如，IL-10和IL-1受体拮抗剂(ra)具有抗炎作用，一些细胞因子具有这两种特征，如IL-6。细胞因子的作用是由它们与靶细胞膜上的特定受体结合而开始的。这种结合启动了一系列的事件，导致靶细胞细胞核中细胞因子调节基因的诱导、增强或抑制，从而导致细胞免疫活动的调节[12.- - - - - -14.］．

因此，在细菌脓毒症的关键事件之一是免疫细胞的激活，无论是由全细菌或来自细菌的产物，这都导致局部和全身炎症。炎症反应不是一个统一的事件:它的特征因器官而异，也因器官而异。这一发现引出了区隔化的概念，在血液区隔和组织之间有着最显著的区别。在感染过程中，免疫细胞不仅与活的和死的细菌相互作用(被补体、防御素、抗菌肽或抗生素杀死)，还与细菌产物相互作用，无论是革兰氏阳性细菌的细胞壁抗原，如肽聚糖和脂磷壁酸;革兰氏阴性细菌的内毒素，或来自细胞内部的细菌DNA和热休克蛋白。全细菌和PAMPs是免疫细胞的有效激活剂。它们与特定的传感器相互作用，如TLRs和核苷酸结合寡聚结构域:NOD1和NOD2分子，诱导炎症细胞因子的产生。最终的结果是早期反应基因的激活和过度表达，这主要是由核因子的激活驱动的κB（NF-κb）。抗炎介质倾向于在循环中占据偏移，以避免启动新的炎症性病灶，但它们在组织内的存在可能并不总是足以防止不同隔室中的危险促炎反应的发作。与正常情况相反，在严重的感染细胞因子上产生过量，因此它们在血液中的存在变得可检测。然而，循环中的细胞因子仅仅是冰山的尖端，即使在不可检测的血浆中的量，也可以鉴定白细胞相关细胞因子。传统上，败血症已经通过血液中的血液炎症介质的过量生产来表示，血液隔室内的细胞因子存在于血液隔室中的关键因素。但是，循环细胞因子的存在还可以从组织内的进一步迁移时使白细胞失活，响应于静脉的趋化因子。因此，促炎和抗炎反应均在败血症中兼容[15.］．

在大多数死于败血症的患者中，器官衰竭和死亡的准确原因尚不清楚。尸检调查的结果显示，大多数器官的细胞死亡相对较少[16.］．根据一种理论，败血症中的器官功能障碍可能是一种所谓的细胞休眠反应［17.，18.］．在最近的综述中，Hotchkiss和他的合著者描述了脓毒症中三种潜在的炎症反应[19.］．决定败血症免疫反应的主要因素包括病原体毒性、细菌接种的大小和共病。在第一种情况下，原本健康的严重脓毒症患者的初始阶段以过度的促炎反应为特征，伴有发热、高动力循环和休克。这些特征是存在的，尽管事实是促炎和抗炎反应开始迅速和伴随后败血症发作。在败血症的早期阶段，患者会因心血管衰竭、代谢紊乱和多器官功能障碍而死亡。虽然在大型3期试验中，没有特定的抗炎疗法能提高生存率，但短期抗炎或抗细胞因子疗法提供了理论上的好处。霍奇基斯提出了第二种方案，其中许多败血症患者是老年人，有许多共病损害他们的免疫反应。在这些患者中，脓毒症的发展通常以迟钝或无高炎症反应为特征，以抗炎期为主。在这种情况下，用免疫佐剂治疗增强免疫似乎是有希望的。最后，第三种脓毒症免疫应答理论的特点是在高炎症状态和低炎症状态之间循环。 In this scenario, septic patients first experience an initial hyperinflammatory response, followed by hypoinflammatory state. With the development of a new secondary infection, patients experience a new onset of hyperinflammatory reaction and may either recover or reenter the hypoinflammatory phase. Death may occur in either state. The longer the sepsis continues chances for a patient to develop profound immunosuppression increase. Autopsy results show that most patients admitted to intensive care units (ICUs) for treatment of sepsis had unresolved septic foci at postmortem. These findings suggest that septic patients were unable to eradicate invading pathogens and were more susceptible to nosocomial infections or both. In order to investigate modulation of the immunosuppressive phase of sepsis, Coopersmith and Hotchkiss with coworkers performed very interesting animal study using clinically relevant two-hit model of sepsis, that is, cecal ligation and puncture (CLP), followed by the induction of铜绿假单胞菌肺炎小鼠。他们应用了一种阻断IL-10(免疫抑制的关键介质)的药物，以研究其逆转免疫麻痹和提高生存率的能力。生存率的提高与干扰素- (INF-) γ合成的恢复、促炎细胞因子的增加和细菌生长的减少有关。这些作者发现，在最初脓毒症感染后发生的免疫抑制增加了继发感染的易感性。然而，CLP术后7天，宿主免疫系统恢复充分，产生有效的免疫反应。对脓毒症免疫抑制期的调节可能有助于制定治疗策略[20.］．

危重病人医院感染率高。事实上，这些病人的常见死因是继发性败血症。继发感染的高流行率说明了免疫抑制的影响，乍一看，鉴于许多重大疾病的促炎性质，免疫抑制可能显得矛盾。在需要器官支持的ICU患者中，医院感染患病率增加到25-40% [21.］．近10年的研究表明，icu中应用的大量干预措施，如大容量晶体复苏、早期全肠外营养、自由输血、高潮气量机械通气、间歇性血液透析等，实际上都促进了医院感染和晚期MODS的发生。越来越多的证据表明，促炎介质在发展免疫功能障碍中的作用。这一观察结果可能有助于解释在表现为高炎症的患者中存在明显的免疫抑制悖论[22.］．临床上，许多患者表现出持续炎症和免疫介导的器官损伤的迹象，同时对继发感染保持高度易感，提示了该术语复杂免疫功能障碍综合征(CIDS)［23.］．脓毒症的新型研究指出，几乎所有免疫细胞（天生免疫型，如中性粒细胞，单核细胞，组织巨噬细胞和树突状细胞和自适应免疫型，如T细胞，B细胞和天然杀伤（NK细胞））表现出免疫催眠症。例如，中性粒细胞通过伴随激活和功能障碍特征显示双重状态。在批判性病患者中，由中性粒细胞驱动的器官功能障碍至相当程度，这是关键免疫细胞[24.］．它们倾向于表达活化的表面标记物(CD11b和CD64水平增加)，但同时它们表现出吞噬能力和活性氧(ROS)生成的主要障碍。在同一细胞类型中，促炎激活和关键抗菌功能失效的这种明显矛盾的叠加，被发现的功能障碍是由过量的促炎补体分裂产物、过敏性毒素和C5a驱动的，这一发现阐明了[25.，26.］．全身性补体激活在脓毒症急性器官功能障碍中的关键作用已于20年前被揭示[27.］．

最近，莱尔·莫尔达沃(Lyle Moldawer)和弗雷德里克·莫尔(Frederick More)和他们的同事提出了这个观点“持续性炎症-免疫抑制分解代谢综合征- - - - - -图片”是取代外科ICU中未能恢复的晚期MODS的主要表型[28］．在先天免疫中去除病原体和呈现抗原的关键效应细胞是终末分化的巨噬细胞(Kupffer细胞和脾脏巨噬细胞)、血液单核细胞和树突状细胞。巨噬细胞功能障碍是先天免疫抑制和适应性免疫抑制的重要因素。免疫麻痹状态的特征是细菌清除率下降，抗原呈递能力和释放促炎细胞因子的能力下降。败血症诱导的免疫抑制的主要特征是存在缺陷T细胞，凋亡减少，增殖减少，Th-2极化。Moldawer和More阐明了PICS的临床相关性。多年来，在icu中对SIRS的管理越来越成功。这意味着更多的患者在icu驻留数周，临床表现为中度SIRS和/或继发感染，需要生命支持。它们通常发展渐进的蛋白质分解代谢，导致瘦体质量的大量损失，接着是额外的虚弱，而不是恢复力量。考虑到这些事实，今天临床医生面临的主要挑战是管理同时发生的慢性炎症和适应性免疫抑制，以及提供防止继发性医院感染和预防严重的蛋白质分解代谢的保护。

骨髓源性抑制细胞(MDSCs)是免疫系统的其他重要调节细胞，代表异质性的骨髓源性细胞群体，包括骨髓祖细胞、未成熟巨噬细胞、未成熟粒细胞和未成熟树突状细胞。当被激活时，它们会产生活性氧、氮和精氨酸酶1。它们也是各种t细胞功能的有效抑制因子，主要是抗原特异性CD8+和CD4+ t细胞应答[29］．在他的工作中，Moldawer和他的同事们对MDSCs在败血症和创伤中的矛盾作用特别感兴趣[30.］．他报告说，MDSCs在急性和慢性炎症过程中都有重要作用，并提示MDSC的扩张是对炎症的程序性反应，而不管炎症的来源，这与之前建立的观点相反，它只是对不断增长的肿瘤的一种病理反应。成熟骨髓细胞是一个相对多样化的群体;血液中性粒细胞的半衰期为数小时，而在最终分化的巨噬细胞和树突状细胞中，半衰期可达数月甚至数年。然而，在感染和炎症期间，对这些细胞的需求和消耗迅速增加，因此宿主对PAMPs、alarmins和DAMPs作出反应，骨髓细胞的产量紧急增加。这种反应可能是由生长因子(例如，粒细胞/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(G/GM-CSF))和细胞因子(IL-6和IL-17)在早期SIRS反应中介导的。在紧急骨髓生成中，MDSCs存在于骨髓、次级淋巴器官，甚至网状内皮系统的器官中。与终末分化的巨噬细胞和单核细胞不同，这些细胞在败血症或创伤后产生大量的IL-10和tnf - α。它们还消耗大量精氨酸，产生一氧化氮(NO)、ROS和过氧亚硝酸盐，以促炎和免疫抑制的方式发挥作用。脓毒症和烧伤的患者，由于避免了MDSC人群的扩大，生存期降低。 MDSCs may be crucial for maintenance of innate immunity and inflammatory responses to secondary infection.

2.严重急性胰腺炎中tnf - α作为脓毒症免疫反应的临床例子

如前所述，败血症经常表征，其血液浓度升高，其血液浓度和抗炎细胞因子的血液浓度可能与增加的死亡率增加相关。细胞因子激活多种细胞过程，并激活其他有助于器官功能障碍的炎症介质。因此，严重感染的患者经常发育mods，这导致发病率和死亡率进一步增加。严重脓毒症的实际潜在原因可能是不同的，例如，严重的急性胰腺炎，继发性腹膜炎和创伤诱导的败血症，但它们都可能导致全身炎症。患有严重脓毒症，脓血管休克和MOD的患者进行了几种临床试验，以研究生物常规剂在阻断或抑制炎症中的疗效，但它们一般都未改善结果。最近，已经进行了试验以研究反对炎症信号传导和胆碱能抗炎途径的更新概念的作用[31］．

TNF是描述最好的促炎细胞因子之一。它不仅能激活巨噬细胞/单核细胞和NK细胞等多种细胞，还能通过细胞凋亡诱导细胞存活或死亡。该细胞因子与宿主固有免疫、炎症和细胞凋亡的调节密切相关。它主要作为212个氨基酸2型三聚跨膜蛋白生产。可溶性形式的释放是由金属蛋白酶TNF转换酶(TACE，也称为ADAM17)介导的蛋白水解裂解所实现的[32］．存在许多不同的生理压力源，其可以刺激TNF的分泌，例如内毒素（LPS），低氧血症，缺血/再灌注，出血和补体系统。一旦分泌，TNF对宿主反应具有多种效果，如增加合成有效血管扩张器NO，激活花生酸途径，并诱导环氧氧酶和脂氧合酶的活化。这些过程增加了硫脲A2和前列腺素E2的产生，并增加了它们的生理效果。TNF还诱导选择蛋白，血小板活化因子和细胞内粘附分子（ICAM）的产生，该分子介导中性粒细胞迁移到组织中。这表明TNF在内皮细胞和上皮细胞上激活血栓形成和纤维蛋白溶解途径的激活中起主要作用。除巨噬细胞和单核细胞外，还有其他能够产生TNF产生的细胞，例如在激活后的T细胞。TNF是早期的近期细胞因子，半衰期短（不到20分钟）。这种短的半衰期足以诱导诱导IL-6，IL-8，IFN-Gamma和IL-10等各种促炎和抗炎细胞因子的合成。TNF的其他效果包括改变皮质类固醇的水平。 Not only these effects are the consequence of systemic release but also local release of TNF may lead to organ failure, independent of its blood concentrations. TNF acts via its receptors TNFR1 and TNFR2, which belong to a still growing number of TNF receptors in the TNFR superfamily. TNF recognition can lead to divergent results, depending on the specific receptor and environmental factors. TNFR1 has a death domain at the cytoplasmic tail. By binding to this receptor, TNF-alpha induces the transcription factors like NF-κB和随后的炎症基因转录，这似乎可以保护细胞免受程序性死亡。这种结合还可以通过caspase级联激活诱导细胞凋亡。TNFR1的激活仅在不同的情况下，例如当蛋白质合成受阻或NF-时，才会发出细胞死亡的信号κB激活被抑制。与TNFR1相反，TNFR2在免疫活性细胞和内皮细胞中表达，并被膜结合的tnf - α激活，而TNFR1在大多数组织中表达，并可被tnf - α激活。而且，这个受体不包含死亡域。与TNF结合引发其受体的构象改变，从而诱导下游信号，至少激活包括NF-在内的三个不同途径κB，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和死亡信号[33］．

TNF和TNFR2的接触激活信号转导途径，如NF-κB和Jun n端激酶，也诱导免疫细胞(中性粒细胞、NK细胞、B细胞和外周血T细胞)的激活和增殖。在慢性炎症患者中，但在败血症患者中，使用抗TNF抗体或可溶性TNF受体抑制TNF活性取得了相当大的成功。

急性胰腺炎(AP)是一种每年发病率从5到100/10万人不等的疾病。严重程度和死亡率也各不相同。最常见的是轻度胰腺炎，但约20%的病例出现严重急性胰腺炎(SAP)，并伴有局部病变和/或器官衰竭。SAP的临床过程可能是暴发性的，炎症介质释放到血液中可能影响远处的器官。因此，这些患者死亡的主要原因是MODS，在20-80%的病例中作为SAP的并发症发生[34］．最近,我们进行了一项研究关于等离子体的TN-alpha水平,作为一个最重要的细胞因子在急性胰腺炎的发病机制,在严重急性胰腺炎(SAP)患者入院时预测的严重程度和SAP的结果。从100年SAP患者得到了血液样本。根据严重程度,将患者分为两组:SAP组69例，SAP诱导MODS组31例。53例患者在采集血液样本进行细胞因子测定后90天存活，因此被记录为幸存者。与SAP诱导的MODS组比较，我们发现SAP诱导的MODS组患者入院时tnf - α的平均值降低了191.5倍(）.在比较非幸存者和幸存者时，我们发现幸存者在入院时的TNF-alpha平均值高出63倍(）.截断水平为7.95 pg/mL时，敏感性为83.9%，特异性为72.5%。tnf - α水平低于7.95 pg/mL的患者发生SAP的可能性是MODS患者的3.2倍。在截断水平10.5 pg/mL时，敏感性为83.0%，特异性为77.4%。tnf - α水平高于10.5 pg/mL的患者，生存几率增加4.8倍。我们的结论是，tnf - α是严重程度和预后的良好预测因子。在我们的研究中，SAP患者低tnf - α浓度预测MODS的发展和致命结局[35］．关于循环中细胞因子的水平和危重病人全身炎症的严重程度和结局，一些研究得出了相互矛盾的结果。与某些作者相反[36，37研究发现高血清tnf - α水平与疾病严重程度和死亡结局呈正相关，我们在研究中发现，sap诱导的MODS和死亡结局患者的血清tnf - α水平非常低。Florence Riche和其他合著者发现，正如我们在我们的研究中发现的，在腹部感染性休克患者中，高血清TNF水平与生存率增加有关[38］．高血清TNF水平可以反映腹膜脓毒症腹膜炎症反应的疗效，并且SAP属于该类别。十年前，杜尔尼尔和共同驻急性胰腺炎在炎症反应的分区化结果上发表了他们有趣的研究结果。他们的调查是以60例患者的大型群组进行，他们在腹膜灌洗和胸部导管引流发生在Mod的发作[39］．为了评估促炎和抗炎反应、介质的产生部位及其扩散途径，他们在MODS发病时和随后6天同时采集腹水、胸淋巴和血液样本。在不到15%的血液和淋巴样本中，他们检测到了tnf -和il -1 -。从研究开始到整个采样期间，所有室段的二级促炎和抗炎细胞因子水平均升高。细胞因子浓度在腹水中最高，从淋巴到血液中降低，提示来自内脏。虽然在腹水中检测到IL-1beta的净促炎活性，但几乎在所有淋巴和血液样本中检测到净抗炎活性。这表明胰腺和内脏区域是促炎反应的部位，而早期和持续的抗炎活动在循环室中占优势。这表明，局部促炎刺激在循环室中诱导快速、强大和占优势的抗炎反应，这可能导致继发感染的风险增加[40］．来自疾病发作的促炎细胞因子测量的时间非常重要。在SAP中，TNF-alpha在前几个小时内释放循环，并在此之后迅速消失。由于我们的患者在SAP的各个阶段呈现给ED，因此在某些情况下，在该早期TNF-α峰之后可以收集第一个样品。另外，可溶性TNF受体的存在可以干扰未结合TNF的检测。各种组织部位的细胞因子的产生部分取决于给定位点的近距离刺激刺激。损伤的幅度也可能影响细胞因子水平的增加。然而，难以将特定促炎细胞因子的血浆浓度与临床试验中的组织损伤的整体程度相关联。这是因为细胞因子是帕拉卡碱系统的组分，其参与将局部存在炎症与相邻的体细胞组织的存在。此外，细胞因子可以作为自由分泌和细胞助助剂形成。 TNF-alpha exists as a high-molecular weight, cell-associated membrane form in inflammatory cells. This form of TNF-alpha acts by direct cell-to-cell contact. Its dual nature also helps explain why systemic concentration of circulating TNF-alpha may not be reflective of the degree of local TNF-alpha activity.

3.严重创伤伴或不伴继发性脓毒症的免疫反应

军队1536年法国国王弗朗西斯,我曾在都灵城的军队的神圣罗马帝国皇帝查尔斯诉1537年法国军队夺回这座城市后,他们的卫生局局长,Amroise削减,写了一段话,在其中他说不可避免的后果非致命的伤口,可怕的士兵。我们现在称Amroise Pare为现代创伤外科之父，所描述的实体现在被称为创伤后脓毒症［41］．

在世界范围内，在45岁以下的普通人群中，创伤是死亡的主要原因之一。严重创伤后的死亡率因伤后时间不同而不同。首先，我们认识到创伤的直接影响，即在现场或在第一个小时内死亡，死亡率为53–72%。这些死亡是头部严重受伤或出血的常见后果。第二个峰值稍小，出现在前24小时。死亡主要是由于缺氧、低血容量或创伤性脑损伤。在幸存者中，我们认识到第三种模式，其特征是免疫功能障碍和随后败血症的高风险，导致死亡率高的MODS。所有严重的创伤后并发症（全身炎症反应综合征（SIRS）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和MODS）都与炎症介质的合成和释放直接相关，而这实际上是第一次命中-代表受伤本身的严重程度，然后就有了第二次冲击，例如外科手术及/或细菌感染[42- - - - - -44］．基于这一概念，建立了一种新的危重损伤患者免疫炎症范式[45］．目前的概念解释了严重损伤的并发症作为过量炎症反应（SIRS），代表过量的先天免疫反应，然后是补偿性抗炎反应综合征（汽车），代表抑制适应性免疫应答。第二次击中现象是由连续的侮辱导致更严重，复发的先生和器官功能障碍的序列。拟议的新范式考虑了快速和同时诱导先天基因（促炎和抗炎）和抑制自适应免疫基因。从并发症的回收率被延迟，并且患者的长期免疫炎症性失调患者捕获。患者通过他/她的第一道防线，上皮屏障进行抗抑化细菌入侵，但它经常在创伤中扰乱，从而渗透微生物。其他防御线包括免疫细胞的激活和细胞因子的产生。

六年前，我们将我们的研究对受伤患者的非常特异性群体的免疫细胞因子反应进行了重点，即作战伤亡人员，关于次生脓毒症发展[46］．作战行动在世界范围内变得越来越频繁。考虑到这一点，我们希望评估遭受爆炸或爆发性创伤的战斗伤亡人员，无论是否继发性脓毒症的免疫反应，并评估某些促炎(tnf - α和IL-8)和抗炎(IL-4和IL-10)细胞因子的严重程度和预后价值。据我们所知，在那之前，几乎没有细胞因子反应的研究，以对抗创伤，无论是否败血症在战时条件下。

研究组由76名男性战斗伤亡人员组成。76%的病例确定了持续性损伤的时间。在61%的病例中，从持续受伤到入院的时间间隔为6小时，即采集第一组血样。在这些患者中，最初的外科治疗是在贝尔格莱德军事医学院（MMA）进行的。在其余病例中，从受伤到第一次采血的时间间隔为12小时，因为这些患者最初在一线医院接受手术治疗，然后转移到MMA。第一组为56例爆炸伤爆炸伤后继发脓毒症（创伤+脓毒症组）。确定败血症诊断的标准包括血培养阳性。第二组包括20名伤员，被选为与第一组相匹配的人员。他们都遭受了与第一组同样严重的冲击伤或爆炸伤，但没有脓毒症（创伤组）。根据创伤严重程度评分（ISS）确定创伤严重程度。在第一组中有15名真正的爆炸受害者，在第二组中有5名真正的爆炸受害者（没有任何被任何物体击中的证据），其中ISS是术中确定的。两组间ISS无统计学显著差异（平均值±SD）：在I组（创伤+败血症）和在第II族（创伤）中。此外，两组之间的腹部伤口百分比没有统计学上显着差异（II组中的35.7％，II组40.0％）。ISOFA评分的严重程度在I组（创伤+败血症）中显着高得多：与（平均值±SD），．

根据临床状态的严重程度将患者分为SIRS(较轻)和MODS(较重)两组。创伤+脓毒症组与创伤组比较，差异有统计学意义()，差异有统计学意义()的tnf - α浓度;创伤+脓毒症组IL-8、IL-10、tnf - α分别升高230倍、42倍、17倍。在比较MODS组与SIRS组时，我们发现差异有统计学意义()的IL-8、tnf - α和IL-10浓度;MODS组IL-8平均值为60倍，TNF-alpha平均值为43.5倍，IL-10平均值为70倍。同一三种细胞因子的浓度有显著差异(）当我们与幸存者进行比较Nonsurvivors时;IL-8的平均值为2.3倍，在非幸存者中较高，而IL-10 1.4倍，而TNF-α的平均值在幸存者中高2.2倍。出乎意料地，IL-4的浓度在次生败血症，严重程度和结果的群体之间没有统计学不同。

Meduri对过度促炎和抗炎反应患者的不良预后提出了有趣的解释。由于一些研究表明持续和强烈的炎症反应与细菌感染的发生率呈正相关，他假设，MODS期间宿主分泌的细胞因子可能确实有利于细菌的生长，因此在过度和持久的全身炎症与感染的频繁发展之间建立了关系[47］．

去年，查尔斯韦德及其小组公布了关于与烧伤，创伤和一般重症监护病房患者脓毒症相关的死亡率比较的文献的全面，系统审查[48］．我们首次比较了这三个不同患者群体的败血症结果。本综述的结论是，创伤患者与败血症相关的死亡率相对较低，而在烧伤患者和老年重症监护患者中，败血症发生率较高，预后较差。在被检索的334个题目、97个摘要和65个全文中，有38个研究符合严格的标准。我们的研究纳入了最高水平的证据评级(IV:来自精心设计的研究的证据)和质量(A级)。同一组作者认为，将炎症和凝血指标与标准临床指标相结合，将提高对烧伤和非烧伤创伤(但不包括战斗创伤)患者住院死亡率的早期预测[49］．他们得出结论，与以前的方法相比，所提出的模型提高了对住院死亡率的预测。尽管我们尽了最大的努力，但我们在现有文献中找不到有关细胞因子在战斗伤亡中的系统性影响的研究。我们发现了几篇关于炎症生物标志物和战斗伤口开裂和愈合的文章。他们中的大多数人得出结论，细胞因子、趋化因子蛋白和基因转录本表达模式表明与战争创伤失败相关的炎症失调状况，分子生物标志物小组可能预测创伤愈合结果，并值得前瞻性验证[50- - - - - -53］．在一项研究中，受全身和局部炎症细胞因子和定量培养评估的微生物定植之间的相关性的鼓励，作者提出了对损伤的全身反应和局部伤口环境之间相互作用的概念，作为结果的决定因素[54］．同一位作者还表示，这种关系仍然仍然不足，需要进一步调查临床和临床前研究;我们完全同意这一陈述。

严重的创伤，通常是大量失血，导致内皮衍生的缺失减少，这进一步导致血小板聚集，增加中性粒细胞渗透，并对血管结节的放松管制。结果，同时发生微血管渗透性的增加，同时伴随着内皮完整性的最终丧失。反对入侵微生物的第一行防御是由先天免疫应答形成的，这迅速反应潮湿。自适应免疫应对较慢，因为抗原特异性反应需要初始敏感性[55］．损伤后抗原呈递是单核细胞和巨噬细胞成熟吞噬表型的功能。它们识别、吸收并杀死入侵的微生物，从而启动充分的免疫反应。在单核细胞功能受损的情况下，抗原提呈能力下降，单核细胞- t细胞相互作用中断;这与严重创伤后脓毒性并发症的发展有关。单核细胞功能的恢复反映在tnf - α的显著增加，例如，在Th2细胞主要产生IL-4和IL-10的短暂抗炎状态之后。内源性炎症介质如tnf - α和NO激活免疫效应细胞的过早凋亡，可能是严重创伤后脓毒症相关MODS的原因之一。例如，神经体液信号通过与糖皮质激素、儿茶酚胺或肾上腺素能激动剂结合到免疫细胞的相应受体上，可以抑制细胞因子的产生，从而削弱免疫调节细胞与细胞的相互作用[56］．t细胞介导的免疫抑制的概念现在因Th17细胞活性的报道而有所改进。这一炎性CD4+ t细胞亚群表现出与Th1和th2类型不同的特殊发育和表型特征，并能够产生IL-17 [57］．众多作者使用细胞因子作为先生，败血症或MODS患者创伤的预后标志物。一些作者有利于在这方面的IL-6，并提出阈值水平的800pg / ml的入场，是良好的指标，用于区分有或没有器官衰竭的患者[58］．

除了补体在败血症中的作用(正如我们在本综述的第一部分所阐述的)，补体还在先天性免疫系统的激活中发挥重要作用，从而促成创伤性后遗症的发病机制和不良结局。补体系统参与了第一道防线，它作为先天免疫的有效效应者，这意味着该系统介导了早期创伤后炎症反应。尽管补体激活具有一般的有益功能，包括消除病原体和对危险信号的即时反应，但它可能在创伤后对宿主组织发动“无辜的旁观者”攻击产生有害影响。创伤后的缺血-再灌注损伤是补体活性介导的组织损伤的典型例子。补体活性也可能加剧局部和全身炎症和有毒介质的释放，从而增加“抗原负荷”。这种活动可能会在严重创伤后维持SIRS，最终导致远处器官损伤和死亡。这种病理生理模式代表了新的治疗方法命名的基础site-targeted补抑制［59］．

严重的创伤通常导致免疫系统的重大损害。创伤后的高炎症状态介导偏远器官损伤，可能导致MODS，而另一方面，免疫抑制可以提高发育中期传染性并发​​症的风险。用于这些异构的病理生理学底物涉及在被破坏的组织中产生的内源性危险信号（例如HMGB-1和HSP）的作用，其介导创伤诱导的免疫功能障碍[60］．创伤后引发免疫应答的主要危险信号是双功能Alarms HMGB-1，IL-1α和IL-33。它们在蜂窝完整性破坏后发挥激活和炎症反应的传播中最重要的作用。这三个刺激的常见特征是它们作为转录因子和炎症细胞外介质的活性;然而，每个双函数蛋白施加不同的功能。此外，通过发现线粒体湿度来打开用于调查危险感应和传输的新领域，其通过模拟细菌感染在细胞破坏后激活免疫应答[61］．线粒体作为创伤性休克诱导凋亡的关键介质出现[62］．除了细胞凋亡，现在有证据表明存在necroptosis，一种有组织的细胞坏死。坏死可由TNFR和其他所谓的死亡受体引起[63，64］．线粒体在先天免疫激活中的重要作用是由以下事实支持的:它们含有其细菌祖先的成分，这些成分可能具有免疫原性[65］．危险信号的关键受体是TLR-4。这种受体已经被广泛研究，并且已经在人类中发现了十个TLR同源物。除了能够识别细菌LPS外，现在已经发现TLR-4可以被细胞损伤后释放的危险信号分子激活。出血性休克和随后的复苏是严重创伤后常见的事件链，可能导致全身性缺血/再灌注损伤和MODS作为最终结果。TLR-4在这一过程中的潜在作用是由其在失血性休克和复苏过程中肝脏、肺和心肌中的表达支持的[66］．免疫应答可能受创伤类型的影响。在术术和共同驻队的研究中，烧伤与比非燃料创伤更大，更持续的免疫炎症反应相关（在创伤后的第一周后血浆中的IL-6和IL-8的浓度增加）。他们发现Mods和血浆细胞因子浓度之间没有关联[67］．

有几个因素有助于免疫反应和结束器官损伤后的创伤。一些病因是内在的，包括遗传生理状态和易感性，而另一些是外在的，如损伤类型(“创伤负荷”或“干预负荷”，意思是手术)。主治医生唯一能改变的因素是干预负荷。因此，免疫系统对创伤的反应可通过调整治疗方法和外科治疗策略而减轻[68］．

4.脓毒症和创伤中的免疫反应，至少部分是由基因决定的吗?

炎症反应对危重症患者的发病率和死亡率有重要影响，个体间差异很大。在有类似感染的患者中，临床表现和结果有很大的可变性。败血症的风险及其结局受宿主易感性的影响[69，70］．这种易感性可以用个体间的遗传变异来解释，以遗传多态性为代表[71］．对感染的免疫反应中的遗传多态性与对某些感染的易感性和临床结果有关。对炎症生物学的了解得到了显著改善，但到目前为止，在临床结果方面并没有实质性的改善;此外，零星的有希望的结果与支持性护理工作有关，而不是特定的治疗。因此，严重感染患者的死亡率和治疗费用仍然很高。

二十五年前，Sorensen和同悼的人报告说，当成年人中，当他们的一个生物学父母在50岁之前死于感染时，感染死亡的风险更高。这种风险超过了相对风险（RR）恶性肿瘤死亡（1.19）和脑和/或心血管原因（4.5）。这些研究结果表明对致命感染和败血症的显着遗传易感性[72］．为确定与脓毒症相关的多态性所进行的研究主要集中在产生与脓毒症免疫反应相关的蛋白的特定基因的一个或多个多态性上，如促免疫和抗炎细胞因子以及先天免疫和凝血/纤溶途径的元素。严重的损伤也会激活先天免疫反应，作为炎症反应的一部分，这反过来会导致继发性MODS，因此可能存在由于创伤造成的不良影响的遗传易感性[73］．通过对IL-6、IL-18、tnf - α、ifn - γ和tlr单核苷酸多态性的遗传定位，已经建立了表型和脓毒症之间的联系[74］．

人口中最常见的稳定遗传变异形式是一个单核苷酸多态性SNP (SNP)，指基因组DNA中存在序列替代的单碱基对位置，其频率大于1%。snp不是疾病本身的原因，但它们可能会改变疾病发展的风险。它们也可能影响疾病的结果。据估计，在人类基因组中的所有SNPs中，有10%具有修改某些生物过程的潜力[75］．

三年前我们研究了肿瘤坏死因子的分布₃₀₈, il - 10₁₀₈₂, CD14₁₅₉危重症患者IL-1ra基因内含子2基因型与预后、败血症的潜在原因、微生物类型相关。采用聚合酶链反应(PCR)对106例高加索危重患者(重症急性胰腺炎、继发性腹膜炎和外伤伴或不伴败血症)的血液样本进行肿瘤坏死因子基因分型₃₀₈, il - 10₁₀₈₂， CD14₁₅₉和IL-1受体拮抗剂基因内含子2.所有患者TNF-α₃₀₈AA基因型幸存下来;AG患者的死亡RR为3.250,GG为1.923 (）.在患者患者患者患者患者IL-10₁₀₈₂其次是AA和AG基因型(OR分别为18.67和7.20)。）.比较IL-10时₁₀₈₂AA患有AG，胰腺炎的潜在败血症的原因为1.80;或者是3.40。比较AA和GG时，RR为7.33;或者是20.00。在GG患者中，腹膜炎的RR是4.07;或者是5.88（）.在革兰氏阳性脓毒症患者中，CD14₁₅₉CT是最常见的或5.25。六种IL-1RA基因内含子2基因型的分布显示没有明显的关联。我们得出结论，TNF-alpha的分布₃₀₈基因型与预后相关，IL-10₁₀₈₂具有败血症的微生物和潜在原因的类型，以及CD14₁₅₉微生物种类[76］．我们意识到，在目前关于人类创伤和/或败血症的遗传关联的研究中，存在不一致的发现(与我们的研究相同，相反，或完全没有关联)。严格的批评者关注的是方法和分析问题(即，动力不足的研究)，但他们也指出，例如，对于患有败血症或败血性休克的普通ICU患者，需要2000名患者的样本量来检测任何多态性的死亡率RR为1.5，以自信地排除假阴性关联。据我们所知，没有基因关联研究招募了这么多的患者。在此之前，应该考虑相对较小的人口研究。

确定某些基因多态性与死亡率增加、败血症的潜在原因或感染微生物类型之间的密切联系是一项有趣的研究，需要进一步的研究。尽管前面提到了大多数研究基因多态性与败血症之间的联系的局限性，但这种方法是有前途的。危重病人对各种损伤的宿主免疫炎症反应的遗传和分子方面是复杂的，建立某种关联并不意味着揭示病因关系。基因研究可能使对感染或创伤有免疫炎症反应的患者的早期分化，从而使治疗更加集中和及时。分子谱可能被建立来区分治疗干预的好与坏的反应。

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