人类感染是死亡的主要原因,因为最早的书面来源。15世纪初,黑死病的瘟疫消灭约有1/3到1/2的整个欧洲和亚洲的人口。希腊词“sepo”,术语“败血症”,意味着“分解动物、植物或有机物质在细菌的存在”( 1]。现代细胞因子研究始于1932年,富裕和刘易斯的先驱工作,首次发现antigen-mediated抑制白细胞游走在tuberculin-sensitized组织。细胞因子生物学扩大30年前,和所使用的术语“细胞因子”第一次被科恩,他指的是各种各样的可溶性因子,与广泛的生物活性与免疫系统有关,由广泛的细胞类型( 2]。1975年,卡斯维尔描述肿瘤坏死因子的关键作用,作为最早的monokines之一,在严重脓毒症 3]。起初,这个细胞因子也被称为“cahectin”,描述了其抑制脂蛋白脂肪酶活性的能力,导致高甘油三酯血症和快速减肥的实验动物 4]。感染微生物和宿主反应之间的相互作用可以导致严重脓毒症和脓毒性休克。为了应对病原体坚持一个上皮表面,主机启动特定的粘膜防御机制,以防止微生物入侵。启动所需的临界细菌密度感染被称为法定人数。细菌细胞间交流使他们能够评估他们的人口密度和人口与主机作为交互(群体感应系统)。先天immunity-representing早期非特异性反应系统自适应immunity-representing pathogen-specific反应系统的部分免疫系统作为一个整体( 5]。主人的炎症反应是相似的,无论刺激的性质(感染性或非传染性的,如组织损伤)。通常最初,微生物表面结合的toll样受体)在吞噬细胞。这些受体的同系物 果蝇影响蛋白质。这个绑定发起一系列细胞内事件导致细胞因子的释放。TLR-2类型的这些受体与革兰氏阳性细菌细胞壁抗原反应,如肽聚糖和lipoteichoic酸,而地形式反应与脂多糖(LPS)和革兰氏阴性细菌的内毒素( 6- - - - - - 8]。通常可以识别病原体或内源性危险信号发布的强调或受损细胞,因此报警主机通过激活先天免疫系统。一些分子片段的病原体,如有限合伙人和细菌DNA,可能诱发免疫反应,称为特定模式被称为病原体相关分子模式(pamp)。这些模式被称为模式识别受体细胞受体(PRRs)。除了pamp,还有一些内源性分子,如高机动组盒- (HMGB -) 1、透明质酸、热休克蛋白(休克),也可以通过PRRs触发免疫反应。这些信号是正常的细胞成分,这可能是被动地(通过坏死细胞)或积极发布(通过强调细胞,在细胞损伤)。内源性pamp称为alarmins的类似物。这些内源性alarmins和外生pamp代表两个子组更大的危险信号的类别称为损伤相关的分子模式(抑制) 9]。先生们的解释缺乏明显的微生物感染Matzinger[提供的 10),从而阐明宿主反应可以通过激活先天免疫抑制,其中,通常。

严重脓毒症和/或创伤并发多器官功能障碍综合征(插件)死亡的主要原因是强化治疗单位与死亡率超过50%。除了感染,immunoinflammatory响应的强度也会影响结果,因为它对宿主防御至关重要。不幸的是,如果这个反应不受控制,它可以导致插件( 11]。常驻巨噬细胞和多形核的细胞(pmc)启动主主机响应入侵微生物,因为他们负责主要的吞噬作用和随后的多形核粒细胞和单核细胞的激活和招聘。快速分化的单核细胞巨噬细胞数量增加。这种协调一致的行动构成感染和组织损伤的先天反应是由各种可溶性和膜结合的因素。细胞因子是强有力的,有核细胞,产生的低分子量蛋白质的免疫系统,特别是控制时间和振幅的免疫/炎症反应。他们是主要的正面和负面的监管机构免疫反应以及关键部件的这些反应与其他生理系统的集成等补充和造血系统。细胞因子激活的能力不同的细胞类型和煽动同样不同的反应突显了这些炎症介质的基因多效性。不同细胞因子的生物活性明显重叠。根据他们的变化影响 在活的有机体内根据时间和地点,基本上有三类细胞因子:炎性(T helper-Th1)、抗炎(Th2), Th1、Th2和Th17,不同的形式。与促炎细胞因子影响肿瘤坏死因子-α(TNF),白介素- 1 (IL),引发,HMGB-1;抗炎作用存在,例如,在il - 10、il - 1受体拮抗剂(ra)和一些细胞因子具有这两个特点,如il - 6。细胞因子的影响是由他们的绑定到特定的受体在靶细胞的膜。这个绑定开始一连串的事件,导致感应,增强或抑制cytokine-regulated基因在靶细胞的细胞核,导致细胞免疫活动的调制( 12- - - - - - 14]。

因此,细菌性败血症的关键事件之一是免疫细胞的活化,通过整个细菌或产品来源于细菌,导致局部和全身炎症。炎症反应并不是一个统一的事件:其特点不同于机关,机关,以及从器官、外周血。这一发现导致了划分的概念,与血液间和组织最突出的区别。期间感染,免疫细胞相互作用不仅与生活和死亡的细菌(被补,defensins、抗菌肽或抗生素)也与细菌的产品,要么革兰氏阳性细菌的细胞壁抗原,如肽聚糖和lipoteichoic酸;革兰氏阴性细菌的内毒素或来自细胞内细菌的DNA和热休克。整个细菌和pamp是免疫细胞的有效催化剂。他们与特定的传感器,通常和nucleotide-binding寡聚化域:NOD1和NOD2分子诱导炎性细胞因子的生产。最终结果是激活和早期反应基因的过度表达,这主要是通过核转录因子的激活 κB (NF - κB)。抗炎介质循环中往往占主导地位,以避免启动新的炎性病灶,但他们的存在在组织可能并不总是足以防止发病危险的促炎反应不同的隔间。与正常情况下,在严重感染细胞因子产生过量,所以他们的存在在血液检测。然而,细胞因子在循环仅仅是冰山的一角,和leukocyte-associated细胞因子可以确定即使在等离子体探测不到。传统上,脓毒症是由过量生产促炎介质的血液,血液中的细胞因子间的存在是一个关键因素在维护促炎的过程。但是,循环细胞因子的存在也可以禁用白细胞从进一步迁移趋化因子的局部梯度组织内反应。因此,促炎和抗炎反应都与此同时出现在脓毒症( 15]。

器官衰竭和死亡的准确原因多数病人死于败血症仍然未知。后期调查结果显示相对缺乏细胞死亡在大多数器官( 16]。根据一种理论,器官功能障碍在脓毒症可能是所谓的结果 细胞休眠反应( 17, 18]。和他的合作者在最近的评论,霍奇划定三个潜在的炎症反应在脓毒症( 19]。脓毒症的主要因素确定免疫反应包括病原体毒力,细菌培养液的大小和并发症。在第一个场景中,原本健康的严重脓毒症患者的初始阶段的特点是过度hyperinflammatory-proinflammatory响应发烧、高动力性的循环,和休克。这些特性存在尽管促炎和抗炎反应迅速,与此同时在脓毒症发病开始。在脓毒症的早期阶段,由于心血管病人死崩溃,代谢紊乱,并多器官功能障碍。虽然没有特定的抗炎治疗改善了生存在大三期试验中,短效抗炎或anticytokine疗法提供了一个理论上的好处。霍奇提出第二个场景中,许多败血症的病人是老人,与众多并发症损害他们的免疫反应。在这些患者中,脓毒症的发展通常具有钝化或缺席hyperinflammatory响应,卓越的抗炎阶段。在这种背景下,提高免疫力immunoadjuvant治疗似乎是有前途的。最后,第三个理论脓毒症的免疫反应是hyperinflammatory之间循环、hypoinflammatory状态。 In this scenario, septic patients first experience an initial hyperinflammatory response, followed by hypoinflammatory state. With the development of a new secondary infection, patients experience a new onset of hyperinflammatory reaction and may either recover or reenter the hypoinflammatory phase. Death may occur in either state. The longer the sepsis continues chances for a patient to develop profound immunosuppression increase. Autopsy results show that most patients admitted to intensive care units (ICUs) for treatment of sepsis had unresolved septic foci at postmortem. These findings suggest that septic patients were unable to eradicate invading pathogens and were more susceptible to nosocomial infections or both. In order to investigate modulation of the immunosuppressive phase of sepsis, Coopersmith and Hotchkiss with coworkers performed very interesting animal study using clinically relevant two-hit model of sepsis, that is, cecal ligation and puncture (CLP), followed by the induction of 铜绿假单胞菌肺炎小鼠。他们应用代理,il - 10块,免疫抑制的重要中介,调查其反向immunoparalysis和改善生存的能力。改善生存与恢复有关干扰素-(正)γ合成、促炎细胞因子增加产量,减少细菌生长。这些作者发现,免疫抑制,发生在最初的感染性侮辱之后,对继发感染的易感性增加。然而,七天之后CLP过程,宿主的免疫系统恢复足以产生有效的免疫反应。调制的脓毒症的免疫抑制阶段可能有助于开发治疗策略( 20.]。

危重病人遭受高院内感染。事实上,这些患者死亡的常见原因是次要的脓毒症。这么高的继发感染的患病率认为对于可能的免疫抑制的影响,乍一看,似乎矛盾的促炎的很多重要疾病的性质。在ICU病人需要器官支持,院内感染的患病率增加到25 - 40% ( 21]。表现在过去十年研究显示,许多干预措施应用于icu,如大容量晶体复苏、全静脉营养、早期自由输血,高潮气量机械通气和间歇性血液透析,事实上,促进院内感染和插件。有越来越多的证据证明,促炎介质的作用在发展中免疫功能紊乱。这种观点可能有助于解释明显矛盾的免疫抑制的病人表现hyper-inflammation [ 22]。临床上,很多病人表现出持续炎症和免疫介导的器官损伤,同时保持高度容易继发感染,表明这个词 复杂的免疫功能紊乱综合症(cid)( 23]。小说脓毒症的调查指出,几乎所有的免疫细胞(先天免疫类型,如中性粒细胞,单核细胞,组织巨噬细胞和树突细胞和适应性免疫类型T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NK细胞))证明免疫活动减退。例如,中性粒细胞显示双相伴存在状态的激活和功能特性。在危重患者中,器官功能障碍,在相当大的程度上,由中性粒细胞,关键免疫细胞( 24]。他们倾向于表达表面标记的激活(CD11b水平上升和CD64),但同时他们显示吞噬能力的主要障碍和一代的活性氧(ROS)。这显然矛盾叠加的促炎的激活和失败的关键抗菌功能在同一细胞类型被发现照明功能障碍是由过量的促炎补分割产品,过敏毒素,ca5 [ 25, 26]。关键作用的系统性补体的激活在急性器官功能障碍在脓毒症20年前被发现( 27]。

最近,莱尔Moldawer和弗雷德里克,与他们的同事,建议 “持久inflammation-immunosuppression分解代谢综合症- - - - - - 图片”是主要的表型,已经取代外科ICU患者晚期发生地图无法恢复( 28]。主要效应细胞清除病原体和现在在先天免疫抗原终末分化的巨噬细胞(枯氏细胞和脾巨噬细胞),血液单核细胞和树突细胞。巨噬细胞功能障碍是一个重要的贡献者先天免疫抑制和自适应免疫抑制。免疫瘫痪状态的特点是减少细菌间隙,减少抗原和释放促炎细胞因子的能力。sepsis-induced免疫抑制的主要特征是存在缺陷的T细胞,与凋亡损耗,降低扩散,th2极化。临床意义的照片被Moldawer阐明等等。多年来,众位在icu的管理越来越成功。这意味着更多的病人在icu数周,与临床表现温和的先生们和/或继发感染,需要生命支持。他们通常发展进步的蛋白质分解代谢导致重大损失的瘦体重后跟额外的削弱而不是恢复元气。考虑到这些事实,今天的临床医生面临的主要挑战是管理并发慢性炎症和适应性免疫抑制,以及提供保护二级医院感染和防止严重的蛋白质分解代谢。

Myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)免疫系统的其他重要的监管机构,代表异构myeloid-originated人口组成髓系祖细胞的细胞、不成熟的巨噬细胞、不成熟的粒细胞、未成熟的树突状细胞。激活时,产生活性氧和氮物种和精氨酸酶1。他们也有效抑制各种t细胞的功能,主要抗原CD8 +及CD4 + t细胞反应( 29日]。Moldawer在他的作品中,他的同事,特别感兴趣的是一个矛盾的角色MDSCs在脓毒症和创伤 30.]。他报告说有重要作用的MDSCs在炎症过程中,这两个急性和慢性,并暗示MDSC扩张,而程序反应炎症,不管其来源,与先前建立的观点相反,它只是一个病理反应肿瘤生长。成熟的髓细胞是一个相对多元化的人口;血液中性粒细胞数小时,半衰期的同时,在终末分化的巨噬细胞和树突细胞,半衰期是几个月,甚至几年。然而,在感染和炎症,在要求有快速增长的消费这些细胞,所以主机响应pamp, alarmins,抑制紧急增加骨髓细胞的生产。这种反应可能是由生长因子(例如,粒细胞/ granulocyte-macrophage集落刺激因子(G / gm - csf))和细胞因子(il - 6和IL-17)在众位早期反应。在紧急骨髓形成,MDSCs存在于骨髓,二级淋巴器官,甚至网状内皮系统的器官。与终末分化的巨噬细胞和单核细胞,这些细胞产生大量的il - 10和tnf在脓毒症或创伤。他们也消耗大量的精氨酸,产生一氧化氮(NO), ROS,和过氧亚硝基,在促炎和免疫抑制。脓毒症患者和烧伤,MDSC的扩张人口预防,减少生存。 MDSCs may be crucial for maintenance of innate immunity and inflammatory responses to secondary infection.

如前所述,脓毒症常表现为升高血药浓度的赞成和抗炎细胞因子可能与死亡率增加有关。细胞因子激活多种细胞过程和激活其他炎症介质,导致器官功能障碍。因此,严重感染患者经常开发插件,这导致发病率和死亡率进一步增加。实际严重脓毒症的根本原因可能是不同的,例如,严重的急性胰腺炎,继发性腹膜炎,和伤害引起败血症,但他们都可能导致系统性炎症。几个临床试验已经在严重脓毒症患者进行,感染性休克,和插件,以调查biomodulators阻断或抑制炎症的功效,但通常他们都未能改善结果。最近,试验进行调查的角色counterinflammatory信号和新概念的胆碱能抗炎通路 31日]。

肿瘤坏死因子是一个最好的描述了促炎细胞因子。它不仅是一种潜在的刺激激活的细胞如单核细胞/巨噬细胞和NK细胞,还可以通过细胞凋亡诱导细胞生存或细胞死亡。这种细胞因子紧密相关的监管宿主先天免疫,炎症和细胞凋亡。它主要是生产212 - 2型三聚物的跨膜蛋白的氨基酸。释放的可溶性形式是通过蛋白水解乳沟,metalloprotease TNF介导的转换酶(别说话,也叫做ADAM17) [ 32]。有许多不同的生理压力,这可能会刺激肿瘤坏死因子的分泌,如内毒素(LPS),血氧不足,缺血/再灌注、出血,和补充系统。一旦分泌TNF具有多个影响主机响应增加合成一个强有力的血管舒张药没有,激活花生四烯酸途径,诱导环氧酶和脂氧合酶的激活。这些过程增加血栓素A2和前列腺素E2的生产和增强他们的生理效应。TNF也引发生产selectins、血小板激活因子,细胞粘附分子(ICAM),调节中性粒细胞迁移到组织。这表明TNF扮演主要角色在血栓性和纤溶激活通路内皮和上皮细胞。除了巨噬细胞和单核细胞,还有其他细胞肿瘤坏死因子的生产能力,如T细胞激活后。肿瘤坏死因子是早期近端细胞因子与短半衰期(不到20分钟)。这短半衰期长足够诱导合成的各种支持和抗炎细胞因子il - 6等引发,IFN-gamma, il - 10。肿瘤坏死因子的其他影响包括改变糖皮质激素的水平。 Not only these effects are the consequence of systemic release but also local release of TNF may lead to organ failure, independent of its blood concentrations. TNF acts via its receptors TNFR1 and TNFR2, which belong to a still growing number of TNF receptors in the TNFR superfamily. TNF recognition can lead to divergent results, depending on the specific receptor and environmental factors. TNFR1 has a death domain at the cytoplasmic tail. By binding to this receptor, TNF-alpha induces the transcription factors like NF- κB和随后的炎症基因的转录,这似乎能够防止细胞程序死亡。这个绑定也可以诱导细胞凋亡,细胞凋亡蛋白酶级联激活。激活TNFR1只对细胞死亡信号在不同的情况下,例如,当蛋白质合成受阻时,或者当NF - κB激活是抑制。TNFR1相反,在大多数组织和表达可以激活膜结合和可溶性三聚物的形式的tnf, TNFR2表达在免疫细胞和内皮和主管变得被包围的激活tnf。同时,这种受体不包含死域。绑定到肿瘤坏死因子启动受体构象改变,从而导致下游信号激活至少三种不同的途径包括NF - κB,增殖蛋白激酶(MAPK)和死亡信号( 33]。

接触的TNF和TNFR2激活信号转导途径如NF - κB和小君氨基端激酶也诱导免疫细胞的激活和增殖(中性粒细胞,NK细胞、B细胞和外周T细胞)。患者的慢性炎症性疾病,但不是在脓毒症患者,有相当多的成功管理anti-TNF抗体或可溶性肿瘤坏死因子受体抑制TNF活性。

急性胰腺炎(AP)是一种疾病的发病率不同每年5 ~ 100/100 000人。严重程度和死亡率也有所不同。最常见的是轻度的疾病,但重症急性胰腺炎(SAP),与当地病变和/或复杂的器官衰竭,在大约20%的情况下开发。SAP可能暴发的临床过程,炎症介质的释放到血液中可能影响遥远的器官。因此,这些病人死亡的主要原因是模型作为SAP的并发症发生在20 - 80%的情况下 34]。最近,我们进行了一项研究关于等离子体的TN-alpha水平,作为一个最重要的细胞因子在急性胰腺炎的发病机制,在严重急性胰腺炎(SAP)患者入院时预测的严重程度和SAP的结果。从100年SAP患者得到了血液样本。根据严重程度,患者分为两组:69例SAP组和31 SAP-induced插件组。53例患者存活90天之后的血液样本细胞因子测量,因此被记录为幸存者。当SAP组SAP-induced鉴定组比较,我们发现,平均值的tnf入院时下降了191.5倍SAP-induced鉴定(组 P < 0.01 )。比较nonsurvivors和幸存者时,我们发现,平均值的tnf在幸存者(入学高出63倍 P < 0.01 )。在截止7.95 pg / mL的敏感性为83.9%,特异性为72.5%。患者tnf水平低,7.95 pg / mL 3.2倍高概率与插件开发SAP。在截止10.5 pg / mL,敏感性为83.0%,特异性为77.4%。患者tnf水平高于10.5 pg / mL概率要高出4.8倍。我们的结论是,tnf是良好的严重程度和预测的结果。低SAP患者tnf浓度预测开发插件和致命的结果在我们的研究中 35]。几项研究已经得出了相互矛盾的结果有关的细胞因子水平循环和全身炎症的严重程度和结果危重病人。相反,一些作者( 36, 37)发现,高血清tnf水平正相关与疾病的严重程度和致命的结果,我们在调查显示患者SAP-induced现代派和致命的结果有非常低的血清tnf水平。佛罗伦萨暴发户与合著者发现,我们在我们的研究中,腹腔脓毒性休克患者的高血清TNF水平与生存(增加有关 38]。高血清TNF水平可能反映了对腹部腹膜炎症反应脓毒症的疗效,和SAP属于这一类。十年前Dugernier和合作者发表的关于划分他们的有趣的研究结果在急性胰腺炎的炎症反应。调查是在大群进行60 SAP患者腹膜灌洗和胸导管引流术在插件的发病 39]。为了评估赞成和抗炎反应,中介的生产、扩散途径,他们同时样本收集腹水,胸淋巴和血液在现代派和发病后6天。在不到15%的血液和淋巴样他们检测tnf和IL-1beta。中等专业水平和抗炎细胞因子升高在所有隔间的调查和在整个采样周期的开始。细胞因子浓度最高的腹水和降低血淋巴,暗示内脏的起源。尽管净促炎活动归因于IL-1beta发现腹水,净抗炎活性测定几乎在所有淋巴和血液样本。表明胰腺和内脏的地区网站促炎反应的早期和持续的抗炎活动占主导地位在循环隔间。这表明局部炎性刺激诱发快速、健壮、循环隔间和占主导地位的抗炎反应,这可能导致发展中继发感染的风险增加( 40]。促炎细胞因子的测量时间发作的疾病是非常重要的。在SAP, tnf在循环后的头几个小时,迅速消失。因为我们的病人提出艾德在SAP的不同阶段,在某些情况下,第一批样本可能收集后早期tnf的峰值。此外,可溶性肿瘤坏死因子受体的存在可以干扰释放肿瘤坏死因子的检测。细胞因子在不同的生产组织网站依赖,部分有害刺激特定站点的距离。损伤的大小也会影响细胞因子水平的增加。然而,它已经很难与血浆浓度的一个特定的促炎细胞因子在临床试验中与整体组织损伤的程度。这是支持的事实,旁分泌的细胞因子是一个组件系统参与信号的局部存在炎症邻体组织。此外,细胞因子可能发生既是自由的分泌和cell-associate形式。 TNF-alpha exists as a high-molecular weight, cell-associated membrane form in inflammatory cells. This form of TNF-alpha acts by direct cell-to-cell contact. Its dual nature also helps explain why systemic concentration of circulating TNF-alpha may not be reflective of the degree of local TNF-alpha activity.

军队1536年法国国王弗朗西斯,我曾在都灵城的军队的神圣罗马帝国皇帝查尔斯诉1537年法国军队夺回这座城市后,他们的卫生局局长,Amroise削减,写了一段话,在其中他说不可避免的后果非致命的伤口,可怕的士兵。我们现在赋予Amroise削减现代创伤外科之父,和描述实体现在被定名 创伤后脓毒症( 41]。

在世界范围内,在普通人群中45岁以下的,创伤是死亡的主要原因之一。重大创伤后死亡率不同时间段受伤后。首先,我们认识到创伤与死亡的直接影响在现场或在第一个小时53 - 72%的死亡率。这些死亡的常见后果是巨大的头部受伤或出血。第二个有点小,峰值出现在第一个24小时。死亡主要是由于缺氧,血容量减少,或创伤性脑损伤。在幸存者中,我们认识第三种模式,特点是高的风险免疫功能紊乱和随后脓毒症,导致高死亡率的插件。所有严重创伤后并发症(全身炎症反应综合征(SIRS),急性呼吸窘迫综合征(ARDS),和插件)是直接关系到合成和炎症介质的释放到血液中,事实上 第一次冲击代表损伤本身的严重程度,然后 第二次冲击,如外科手术和/或细菌感染( 42- - - - - - 44]。这一概念的基础上,研制了一种新的immunoinflammatory范例重伤患者( 45]。当前概念解释了并发症严重伤害后果的过度炎性反应(SIRS),代表过度的先天免疫反应,然后紧接着补充抗炎反应综合征(汽车),代表抑制的适应性免疫反应。第二现象是连续的侮辱,导致更严重的,众位复发和器官功能障碍。拟议的新范式认为先天基因的快速同步感应(pro -和抗炎)和适应性免疫基因的抑制。延迟复苏并发症,患者在长期的免疫炎症失调状态。病人被他/她的防御细菌入侵的第一道防线,上皮屏障,但在创伤经常中断,使微生物的渗透。其他行防御包括激活免疫细胞和细胞因子的生产。

六年前我们集中研究免疫细胞因子反应非常具体的群受伤的病人,即战斗伤亡,关于初中脓毒症发展( 46]。全球作战行动正变得越来越频繁。考虑到这一点,我们想要评估免疫反应在战斗中伤亡遭受爆炸或爆炸性的创伤,有或没有二级败血症,并评估某些促炎的预后价值(tnf和引发)和抗炎细胞因子(il - 4和il - 10),对于严重程度和结果。据我们所知,在此之前,几乎没有在研究细胞因子反应的应对创伤有或没有脓毒症在战争时间条件。

研究小组由76名男性战斗伤亡。持续受伤的时刻是建立在76%的情况下。在61%的情况下维持损伤之间的时间间隔和承认,当第一组血样,是6个小时。在这些患者中,最初的外科治疗是在军事医学科学院在贝尔格莱德(MMA)。在其他情况下,损伤之间的时间间隔,并第一个血液样本是12个小时,对于这些患者最初在前线医院手术治疗,然后转移到MMA。组我由56个伤亡的爆炸的炸药创伤了二级败血症(创伤+脓毒症组)。建立脓毒症的诊断标准包括阳性血培养。II包括20国集团伤亡,选择匹配组。他们都遭受爆炸或爆炸性创伤组我同样严重,但没有脓毒症(创伤组)。创伤严重程度决定根据损伤严重程度评分(ISS)。我有15组,二组5真实爆炸受害者(没有任何的证据被对象)空间站的处理决定。 There was no statistically significant difference in ISS between two groups (mean ± SD): 29日 ± 10.4 在我组(创伤+脓毒症) 31.7 ± 12.5 分别在二组(创伤)。还没有统计上的显著差异百分比的腹部伤口两组之间在第二组我和40.0%组(35.7%)。根据沙发的严重冲击分数明显高于在我组(创伤+脓毒症): 6.09 ± 3.73 与 2.95 ± 3.87 (平均数±标准差), P < 0.01 。

根据患者临床状态的严重性也分为两组,众位(那么严重)和插件(更严重的)。创伤+脓毒症组与创伤组相比,我们发现统计上高度显著差异( P < 0.01 在引发),il - 10和统计上的显著差异( P < 0.05 在tnf浓度);引发的平均值是230倍,il - 10作为,tnf的统计高创伤+脓毒症组。插件SIRS组,比较的时候我们发现统计上高度显著差异( P < 0.01 )引发、tnf和il - 10浓度;意思是价值观引发的60倍,tnf 43.5倍,il - 10在插件组高出70倍。相同浓度的三种细胞因子有显著不同( P < 0.01 当我们比较nonsurvivors幸存者;引发的平均值分别为2.3倍和il - 10在non-survivors高1.4倍,而tnf的平均值高出2.2倍的幸存者。出乎意料,il - 4含量并没有统计上的不同团体之间关于二级败血症,严重程度和结果。

Meduri提出有趣的解释为贫困的结果在我们的患者促炎和抗炎反应过度。因为一些研究表明积极的持续强烈的炎症反应之间的相关性和细菌感染的发生率,他推测,细胞因子分泌的主机在插件可能确实有利于细菌的生长,因此建立一个夸张的和持久的关系系统性炎症和感染的频繁的发展( 47]。

去年,查尔斯•韦德教授和他的团队发表全面系统回顾相关的文献比较死亡率与脓毒症相关的燃烧,创伤,和一般重症监护室患者( 48]。脓毒症的结果在这三个不同的患者群体比较第一次。本文的结论是,外伤病人显示与脓毒症相关死亡率相对较低,而在烧伤患者和老年危重病患者脓毒症的发病率更高更糟糕的结果。65 334种图书,97摘要和全文检索,38满足严格的标准进行研究。我们的研究包括证据级别最高的评级(四:证据从精心设计的研究)和质量(品位)。作者建议结合标记的同一组的炎症和凝固临床指标和标准将提高早期预测的住院死亡率的燃烧和nonburn创伤(但不是战斗创伤)患者( 49]。他们认为,与之前的方法相比,该模型提高了预测的死亡率。尽管我们尽了最大努力,但我们找不到,在文献中,关于系统性的影响研究细胞因子在战斗中伤亡。我们确实发现有几篇文章关于炎症生物标记和战斗伤口裂开和愈合。他们中的大多数认为细胞因子和趋化因子的蛋白质和基因转录表达模式展示伤口炎症失调与战争失败的一个条件,分子生物标志物面板可能预测伤口愈合和权证潜在结果验证( 50- - - - - - 53]。在一项研究中,鼓励全身和局部炎性细胞因子之间的相关性和微生物殖民的定量评估文化,提出系统性反应损伤之间的相互作用的概念和地方伤口环境的行列式的结果( 54]。相同的作者还指出,这种关系依然定义糟糕的,需要进一步的调查在临床和临床前研究;我们完全同意这种说法。

一般严重的创伤,紧随其后的是大量失血,会导致减少内皮衍生不,这进一步导致血小板聚集增加,增加了中性粒细胞浸润,血管舒张的放松管制。因此,微血管通透性的增加,与此同时与终极内皮完整性丧失,同时发生。对入侵微生物的第一道防线是由先天免疫反应,抑制快速反应。适应性免疫反应慢因为抗原反应需要最初的敏化( 55]。抗原呈现受伤后单核细胞和巨噬细胞的功能成熟的实验表型。他们承认,吸收,和杀死入侵微生物,发起一个适当的免疫反应。在这个单核细胞功能受损情况下,抗原呈递能力下降,加上中断monocyte-T细胞相互作用;已经严重创伤后相关感染性并发症的发展。返还的单核细胞功能反映在tnf的显著增加,例如,在一个临时的主要抗炎Th2细胞il - 4和il - 10。内源性炎症介质如tnf和没有激活过早免疫效应细胞的细胞凋亡,这可能导致sepsis-associated严重创伤后插件。神经体液的信号,通过绑定的糖皮质激素、儿茶酚胺、肾上腺素能受体激动剂或相应的免疫细胞上的受体结合,可以,例如,抑制细胞因子的生产,从而削弱免疫主管监管和信息交互( 56]。t细胞介导免疫抑制的概念现在有点提高了Th17细胞的活动的报告。这种血统的炎性CD4 + t细胞亚群展示特定的发育和表型特征不同于Th1和Th2-types IL-17生产能力( 57]。众多作者使用细胞因子作为预后标记有关的结果创伤患者的众位,败血症或插件。一些作者喜欢il - 6在这方面并提出阈值水平800 pg / mL的录取是一个很好的指标区分或没有器官衰竭患者( 58]。

除了它的角色在脓毒症(正如我们在本文的第一部分阐明),补也发挥了重要作用,激活先天免疫系统的造成伤害引起后遗症和不良的发病机制的结果。补体系统参与的第一道防线,它充当一个强大的先天免疫的效应,这其中牵扯到的系统中介早期的创伤后炎症反应。尽管通用的有益的功能,包括消除病原体和直接应对危险信号,补体的激活可能产生不利影响创伤后的安装一个“旁观者”攻击宿主组织。创伤后缺血再灌注损伤是组织损伤的经典例子由补充活动。补充活动也可能加剧当地和系统性炎症和释放有毒介质,因此增加了“抗原负载。“这活动可能因此维持SIRS重大创伤后,最终导致远程器官损伤和死亡。这种病理生理模式代表了新的治疗方法的基础 site-targeted补抑制( 59]。

严重创伤通常会导致免疫系统的主要障碍。Hyperinflammation创伤后状态调节远程器官损伤,可能导致插件,同时,另一方面,免疫抑制增强发展中获得感染性并发症的风险。创伤的病理生理基质对于这些相反的后果包括内源性危险信号的作用,如HMGB-1和热休克,在破坏组织生成,而调解伤害引起的免疫功能障碍( 60]。主要的危险信号,启动创伤后免疫反应双重职能alarmins HMGB-1, il - 1α,IL-33。他们扮演最重要的角色在激活后的炎症反应和传播破坏细胞的完整性。这三个alarmins是他们活动的共同特征作为转录因子和细胞外炎症介质;然而,每个双重功能的蛋白质发挥不同的功能。此外,一个新的领域进行调查的危险感知和传输打开发现线粒体抑制,而激活免疫反应细胞破坏后通过模仿细菌感染( 61年]。线粒体成为至关重要的介质诱导的细胞凋亡在创伤性休克( 62年]。除了细胞凋亡,现在存在的证据 necroptosis,一种组织细胞坏死。可以诱导Necroptosis TNFR和其他所谓的死亡受体( 63年, 64年]。线粒体在激活先天免疫的重要作用是支持的事实,他们含有成分的细菌祖先是潜在的免疫原性( 65年]。关键受体信号地危险。这种受体已被广泛研究,和十TLR同系物在人类已确定。除了细菌LPS识别能力,现在已经可以激活显示地危险信号分子细胞损伤后释放。出血性休克和顺向复苏,常见的一系列事件严重创伤后,可能导致全球缺血/再灌注损伤和插件作为最终结果。的潜在作用地支持在这一过程中其表达肝脏,肺,在出血性休克、心肌和复苏 66年]。免疫反应可能受到创伤的类型。研究的权杖和合作者,伯恩斯与更大的和更持久的免疫炎症反应比nonburn创伤(证明il - 6的浓度增加,引发等离子体在创伤后第一周)。他们没有发现插件之间的联系和血浆细胞因子浓度( 67年]。

有几个因素导致创伤后免疫反应和结束器官损伤。一些内在病因因素,包括遗传的生理状态和倾向,而其他则是外在的,如受伤的类型(“创伤负载”或“干预负载,”意义的手术)。唯一的因素,可以改变由主治医生干预负载。免疫应答创伤因此造成的损害可能会被调整减毒的治疗方法和手术治疗策略 68年]。

炎性反应明显有助于危重患者的发病率和死亡率,可能极其个体之间的不同。在类似的感染,患者有报道临床资料和结果差异很大。脓毒症的风险,其结果是影响主机倾向( 69年, 70年]。倾向可能解释为个人间遗传变异,由遗传多态性( 71年]。基因多态性对感染的免疫反应相关的某些感染的易感性和临床结果。理解生物学的炎症显著改善,但到目前为止,它不是随后大幅改善临床结果;此外,零星的有前景的结果是相关的支持性护理努力而不是特定的疗法。因此,死亡率和患有严重感染的治疗费用居高不下。

25年前,索伦森和合作者报道,在成人被收养者死于感染的风险是高5.81倍,当他们的一个生物在50岁之前父母死于感染。这种风险超过死亡的相对危险度(RR)的恶性肿瘤(1.19)和脑和/或心血管原因(4.5)。这些发现表明一个重要的遗传易感性致命的感染和脓毒症( 72年]。研究为了确定执行多态性与脓毒症一直主要集中在一个或多个特定基因产生的蛋白质多态性参与免疫反应在脓毒症如赞成和抗炎细胞因子和元素的先天免疫和凝固/纤维蛋白溶解通路。严重伤害也激活先天免疫反应炎症反应的一部分,这反过来会导致二次插件,所以可能有遗传倾向负面影响由于创伤 73年]。表型和脓毒症之间的连接已经建立的单核苷酸多态性的il - 6基因映射,地震,tnf, IFN-gamma,通常 74年]。

最常见的人口是一个稳定的遗传变异 单核苷酸多态性(SNP),它是指单个碱基对的位置在基因组DNA序列的选择存在的频率超过1%。单核苷酸多态性不是疾病本身的原因,但是他们可能改变疾病发展的风险。他们也可能影响疾病的结果。的单核苷酸多态性在人类基因组中,据估计,10%的有可能修改一些生物过程( 75年]。

三年前,我们调查是否tnf的分布_308年,il - 10_1082年,CD14_159年在病危,IL-1ra基因内含子2基因型与结果相关联,脓毒症的根本原因,类型的微生物。血液样本106名危重白种人患者(严重急性胰腺炎、继发性腹膜炎和创伤有或没有败血症)基因分型的方法基于聚合酶链反应(PCR)对tnf_308年,il - 10_1082年、集群的区别,CD14_159年,il - 1受体拮抗剂基因内含子2。所有患者tnf_308年AA基因型幸存下来;RR AG)是3.250和患者死亡的GG 1.923 ( P < 0.01 )。革兰氏阳性的脓毒症患者il - 10_1082年AA然后AG基因型是最常见的(或18.67和7.20,分别地。 P < 0.01 )。当比较il - 10_1082年AA与AG, RR胰腺炎的脓毒症的根本原因是1.80;或者是3.40。AA和GG相比时,RR 7.33;或者是20.00。患者的GG, RR腹膜炎的基础是4.07;或者是5.88 ( P < 0.01 )。革兰氏阳性患者败血症CD14_159年CT是最频繁或5.25。六个IL-1ra基因内含子2基因型的分布显示无显著关联。我们的结论是,tnf的分布_308年基因型与结果相关,il - 10_1082年类型的微生物和脓毒症的根本原因,和CD14_159年微生物的类型( 76年]。我们知道有不一致的发现在当前研究的遗传协会在人类创伤和/或败血症(和我们的一样,与我们的相反,或者没有联系)。严格的批评主要集中在方法论和分析问题(即动力不足的研究),但他们也状态,例如,计算,对于一般的ICU人口与脓毒症或脓毒性休克,2000名患者的样本容量需要从任何多态性检测死亡RR 1.5自信地排除假阴性关联。据我们所知没有病人的遗传关联研究招募了这个数字。在那之前,应该考虑到相对较小的人口研究。

识别特定的遗传多态性之间有着紧密的联系,增加死亡率,脓毒症的根本原因或感染微生物的类型,是有趣的,并且需要进一步的研究。尽管前面提到的大多数研究的局限性之间的关联基因多态性和脓毒症,这种方法是有前途的。宿主的遗传和分子方面immunoinflammatory应对各种危重患者的侮辱是复杂的,和建立一个特定的协会并不意味着揭示因果关系。对早期分化的基因研究可能允许immunoinflammatory应对患者感染或创伤,允许更多的关注和及时的治疗。分子资料可能建立区分好与不良反应的治疗干预。