文摘
慢性疼痛被认为是在各方面使人衰弱的疾病,全球10 - 20%的成年人口是受到这一疾病的影响。在最一般的术语中,痛苦是某种形式的功能障碍的症状和(通常)在体内产生的炎症过程。疼痛的研究中,一直十分注重的可能参与促性腺激素,特别是在最近几年。特别是,睾丸激素,主要的雄激素,被认为发挥有益的,在体内保护作用。其他重要的元素与疼痛、炎症、脂质和激素,异型的分子的改变代谢往往伴随着释放白细胞介素和lipid-derived炎性介质。在这里,我们报告的数据交互通常不被认为是慢性疼痛机制。
1。介绍
慢性疼痛和炎症只涉及多个病理生理系统描述或建议参与他们的调制,从基因到环境/文化影响。在所有这些演员,促性腺激素一再被提出发挥突出的作用。事实上,许多研究表明促性腺激素的能力影响疼痛强度和发生,例如[1]。同样重要的是痛苦和疼痛治疗的能力影响性激素代谢,由我们组最近报道(2- - - - - -4]。病人经常患有复杂的副作用(疲劳、抑郁、骨质疏松症等)由原来的疾病而不是药物引起的内分泌病,因此没有充分的治疗。
特别是性腺激素、雄性激素和雌性激素类固醇出现在男性和女性受试者在不同浓度(表1),这主要取决于年龄,但是也高度敏感的很多内部和外部的因素。在两种性别中,雄激素主要是合成性腺也由的网状部分肾上腺脱氢表雄酮(DHEA)。睾酮(T)的合成是由hypothalamic-pituitary-gonadal轴(5]。在男性,T是减少到5二氢睾酮(DHT) 5还原酶(大约7%),一种酶高表达在尿道,毛囊,皮肤、肝脏和大脑6]。此外,0.3%的T是转化为雌二醇(E2) [7芳香化酶的酶,细胞色素P450超家族的成员表达大脑,肝脏和脂肪组织。睾酮和双氢睾酮结合雄激素受体(AR)主要位于大脑、皮肤、肌肉、肾脏、肝脏和骨骼(8]。E2是最强有力的雌激素和各种组织的目标在生殖道,乳腺和骨骼和心血管系统。E2行为通过绑定到特定的受体(ER和)。
在行动的“经典”途径,类固醇激素绑定到特定的配体,通过与特定DNA序列的DNA结合域相互作用,激活或抑制靶基因的转录9]。除了这些众所周知的促性腺激素基因的影响,快速影响出现秒至几分钟从刺激被描述在不同的细胞模型10]。
在众多雄激素和雌激素对身体的影响函数,我们集中在T和脂质之间,特别针对他们参与炎症和疼痛。首先,T是描述为参与脂质炎症过程的调制。其次,由于肥胖和衰老等病理或生理条件可以伴随着hypogonadic状态,我们报告上的数据可能扮演的角色这个条件发展的炎症和疼痛。
2。脂质和睾丸素
第一步要考虑是T和其他类固醇之间可能的相互作用,从胆固醇,它的前身。胆固醇是细胞膜的主要成分,是一个重要激素和其他物质的前体。胆固醇是不溶于血液和循环系统被绑定到不同的脂蛋白。低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)携带从身体的肝脏细胞,尤其是器官需要大量(如内分泌腺体合成类固醇)。密度,但较小的高密度脂蛋白(hdl - c),主要包括脂蛋白和胆固醇只有一小部分,收集从边缘组织和把它带到肝脏胆固醇代谢的地方(11]。有人建议,高密度脂蛋白胆固醇和蛋白质和脂质成分参与身体功能与氧化有关,炎症,凝血,血小板聚集(12]。
促性腺激素不同浓度的男性和女性被认为是重要的因素导致了性别差异在脂蛋白(13]。流行病学数据显示,T水平负相关,总胆固醇,低密度脂蛋白和甘油三酯(TG) [14),而在男性T水平似乎一个复杂而有争议的关系高密度脂蛋白胆固醇水平和心血管疾病的风险。事实上,在正常成年男性雄激素水平范围被发现对高密度脂蛋白胆固醇(抑制效应15]。另一方面,一些在冠状动脉疾病患者的研究表明高T水平与高密度脂蛋白胆固醇浓度(16]。特别是,发现两个基因参与高密度脂蛋白胆固醇的分解代谢调节T,即肝脂酶(HL)和清道夫受体B1 (SR-B1)。SR-B1介导高密度脂蛋白胆固醇脂质进入肝细胞的选择性吸收和steroidogenic细胞,包括支持和睾丸的睾丸间质细胞,以及从外围细胞胆固醇流出5]。T上调SR-B1在人类肝细胞和巨噬细胞,从而刺激选择性吸收胆固醇和胆固醇流出,分别。HL表面水解磷脂高密度脂蛋白胆固醇,促进高密度脂蛋白胆固醇脂的选择性吸收SR-B1。HL活性的增加经过政府的外生T [17]。增加SR-B1和HL活动符合T的总胆固醇降低效应(5]。
肥胖,尤其是内脏脂肪过多,与胰岛素抵抗有关,高血糖,动脉粥,和高血压,以及凝血和促炎症状态。肥胖相关胰岛素过多,抑制性hormone-binding球蛋白(SHBG)合成和与循环总T[的水平18]。它也可能降低促黄体激素(LH)信号的强度睾丸(19]。此外,胰岛素和瘦素对睾丸甾类产生抑制效应(20.,21]。内脏脂肪细胞分泌大量的细胞因子,影响睾丸类固醇生成(22]。因此有理由相信肥胖是一个重要因素在降低循环水平t .此外,白色脂肪组织,发现在高水平在肥胖男性,展品芳香化酶活性和分泌脂肪细胞激素升高以及发病。高水平的雌激素在肥胖男性雄激素向雌激素增加转换的结果,由于这些芳香化酶酶的高生物利用度(23]。此前et al。24最近发现一个芳香化酶多态性调节体重和肥胖男性的E2水平之间的关系。腹部或内脏脂肪更有可能导致激素水平发生变化,并引起炎症比脂肪储存在身体的其他部位(25]。芳香化酶活性的增加也会导致雌激素/ T比值的变化,这可能有助于降低雄激素生产。
芳香化酶抑制剂是一种有效的治疗恢复正常的激素水平,这导致了病人的正常化T, LH和FSH激素水平,以及抑制血清E2水平(26]。
3所示。炎症和睾酮
炎症是机体免疫反应的细胞损伤。炎症过程包括几个相互地调制演员,从化学因素来源于血浆蛋白的细胞调节血管和细胞炎症反应。欣赏炎症过程,重要的是理解类花生酸等化学介质的作用,细胞分裂素,补充蛋白质,组胺,monokines,和细胞因子,一群可溶性多肽。甚至多余的脂肪会产生炎症(27]。这些炎症介质协同作用发展的疼痛和痛觉过敏(28- - - - - -30.]。细胞因子产生的多肽细胞的先天免疫系统的和特定的隔间。有各种类型的细胞因子在体内广泛的行动。这些细胞因子是由白细胞产生的,他们也发挥其关键行动;通常称之为白细胞介素(IL),后跟一个数字)。虽然每个人都有一个特定的功能,它可以识别共同的基本特征:短时间内和自限性分泌,分子量10至50 kD,多效性的和冗余的行动,影响其他细胞因子(合成;动作)、系统性和地方行动,结合膜细胞受体(31日]。这些物质是已知参与改变血管通透性,氧化破裂,白细胞的趋化作用。
在某些情况下,特别是在老年人,身体停止细胞因子分泌失去能力(32];事实上,老化是伴随着促炎症状态所表达的增加水平的一些细胞因子,包括白细胞介素- 6 (il - 6)。需要关注老龄化来源于证据表明男性在45 - 50年有进步,缓慢的,但连续降低血清T水平,雄性激素可以抑制细胞因子和趋化因子的表达和释放33,34]。支持这种关系发现雄激素剥夺疗法与水平的提高促炎因子和抗炎细胞因子水平降低(35,36),而观察和介入研究表明,T补充减少炎症标记物在两个年轻和年老hypogonadal男人(35]。
此外,一些证据支持T水平之间的密切联系,糖尿病,高血糖和高脂血症的进化和氧化应激37]。这个协会是最有可能的结果高代谢率需要维持正常的生物过程和应力水平的增加在当地睾丸环境中,这两个自然产生活性氧(ROS)。
作为活性氧生成主要是线粒体呼吸的副产品,线粒体被认为是氧化损伤的主要目标和衰老中扮演重要角色。新兴证据与线粒体功能障碍的各种各样的与年龄相关的疾病,其中包括神经退行性疾病、癌症和慢性炎症(38]。
氧化应激的结果是一个不平衡的产生活性氧和抗氧化防御系统39,40]。特别是,活性氧和活性氮物种(RNS)不稳定和反应副产物的正常代谢,导致脂质过氧化,核酸氧化(包括修改DNA和DNA链断裂)、蛋白质氧化和酶失活(39,41- - - - - -43]。
脂质过氧化是指增加氧不饱和脂肪酸形成有机氢过氧化物(ROOH)。有机过氧化氢(ROO∙在radical-initiated和O)自由基产生2端依赖过氧化脂质,也可以产生烷氧基的自由基(RO∙)在金属催化反应44]。在质膜磷脂的氧化膜,以及内部细胞器如线粒体膜,导致生物物理变化,破坏细胞膜和细胞器功能。尽管这些过程可能刺激细胞信号通路,它们通常与促进细胞死亡有关。分解脂质过氧化产生额外的活性物种(如4-hydroxynonenal, 4-HNE和malonyldialdehyde),这可能导致毒性和/或细胞信号(45]。此外,增加脂质过氧化可能是其中一个因素的破坏负责正常的反馈机制在hypothalamus-pituitary-gonadal(高压天然气)轴46]。
因为T通常提高代谢率(47,48),它可以预期高T水平可能改变ROS生产和抗氧化防御系统之间的平衡,导致的风险增强氧化应激(49,50]。然而,更密切的可用的数据揭示了一个更复杂的模式,和不同的研究表明,T和氧化应激之间的关系可以比此前认为的更加复杂,因为它是组织——和性别51,52]。
4所示。睾酮、老化和炎症
衰老与循环T水平降低有关。这个特征的荷尔蒙改变男性的衰老是感兴趣的,因为低T浓度通常关联到一个特别重要的临床条件如代谢综合征、2型糖尿病、颈动脉内膜中层厚度,主动脉和下肢动脉疾病(53- - - - - -55]。相关的心血管系统的影响尤为重要,因为个人和经济成本高。假定的机制降低T水平可能导致心血管疾病的负担增加的范围从有利影响的损失T内皮功能和血管舒张的流行病学T之间的相关性和更有利的脂质(56,57]。实际上,低T与高身体质量指数和脂肪质量,这是公认的心血管疾病的风险因素。一项由Nettleship et al。58)提供的证据表明,低血清T与增加脂肪条纹的形成。此外,正如已经报道,许多这些条件出现在老年人都伴随着促炎症状态所表达的增加炎症细胞因子的水平,包括白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤坏死因子-α(tnf),和interleukin-1β(IL-1beta)。
这些炎性细胞因子调节脂质稳态,血管内皮功能,斑块和动脉粥样硬化。在炎症、过氧亚硝基的促炎nitro-oxidative物种与一个确定的角色在炎症59),诱导内皮细胞损伤和微血管通透性增加60)和激活redox-sensitive转录因子,包括NF -B和AP-1,进而调节基因编码pronociceptive和促炎细胞因子il - 1等肿瘤坏死因子-,il - 6 (61年,62年]。过氧亚硝基也上调粘附分子如ICAM-1和P-selectin招募中性粒细胞炎症的网站(63年)和autocatalyzes破坏神经递质和激素,如去甲肾上腺素和肾上腺素(64年]。与年龄有关的感应的NF -B激活是特别有趣,因为它似乎贡献显著年龄在血管内皮细胞激活,一个关键发展的初始步骤(血管硬化65年]。显著的临床例子可能的这些因素之间的相互作用是外周动脉疾病(PAD),组成部分或完整的下肢动脉阻塞;它是动脉粥样硬化的最常见的表现之一,是老年男性更频繁。病人常常描述跛行痛苦情景,这可能是伴随着物理发现脚漂白和踏板脉冲消失。这主要是由于flow-limiting狭窄或闭塞的动脉,限制氧气交付在运动的一个渠道。大量的证据表明,锻炼,肢体缺血引起急性系统性反应特点是氧化应激增加,局部和全身炎症和内皮功能障碍66年,67年]。跛行患者,这些炎症反应运动可能不利与骨骼肌微循环和新陈代谢,这可能会进一步妥协的运动性能和增加疼痛。
5。维生素D、睾酮和炎症
维生素D,特别是其代谢物浓度(25 (OH) D),被广泛认可为其参与钙稳态和免疫调节作用。激素行动减少许多慢性疾病的风险,包括骨质疏松、骨关节炎、代谢综合征,纤维肌痛,慢性疲劳综合症(68年- - - - - -70年]。维生素D可以从阳光照射皮肤合成和发现鲑鱼、蘑菇、鸡蛋和乳制品。的生物行为的维生素D通过维生素D受体(VDR)。VDR是几乎在人类细胞中广泛表达,这突显了维生素D内分泌系统的临床意义(68年]。改变维生素D内稳态与增加患肥胖症的风险(71年,72年)、高血压(73年),葡萄糖耐受不良和代谢综合征(74年]。事实上,血浆维生素D水平负相关与身体质量指数(BMI)和脂肪水平,积极与高密度脂蛋白胆固醇(75年]。此外,内脏脂肪组织中缺乏维生素D。封存的维生素D在体内脂肪商店及其随之降低了本协会(生物利用度提供一个合理的解释76年,77年]。最近的研究也表明,骨化三醇展品多个抗炎作用。首先,骨化三醇抑制促炎症前列腺素的合成和生物学行为(后卫)由三个机制:抑制cyclooxygenase-2的表达,综合动力分配的酶;upregulation 15-hydroxyprostaglandin脱氢酶的表达,从而使酶动力;的PG受体的表达差别和对这些必不可少的PG信号(78年]。此外,维生素D是能抑制肿瘤坏死因子的释放α和提高合成的抗炎细胞因子il - 1079年,80年]。最后,提高维生素D anti-estrogen-like物质的影响。除了这些通用/间接影响,它已经表明,维生素D增加T水平。这主要是由于维生素D能够降低芳香化酶的酶,将T转换成E2。
事实上,维生素D可以减少E2本身的生产和块的生产alpha-E2受体(81年]。因此,增加维生素D T水平,根据一项研究,进一步证实了男性有足够25 (OH) D水平的水平明显高于有T和SHBG水平显著低于25 (OH) D-insufficient男人(82年]。此外,Pilz及其同事报告说,维生素D补充增加T水平(83年]。T缺乏的症状,这可能是间接导致缺乏维生素D,包括疲劳、抑郁和肌肉萎缩。这肌肉的减少可能会促进肌肉疼痛,导致老年男性衰老过程属性肌肉疼痛。
6。临床方面
显示,有各种各样的雄性激素功能障碍和炎症相关的问题如疲劳、肥胖、血糖失衡和改变了免疫力。这些可能是更严重的条件导致疾病的前兆在许多个人84年- - - - - -86年]。
神经退行性疾病X-linked-adrenoleukodystrophy (X-ALD) T之间的联系是一个有趣的例子,脂质代谢和炎症。在X-ALD,一定比例的患者性腺机能减退。此外,由于过氧化物酶病运输蛋白质的突变,具体长链脂肪酸的代谢途径(FA,极长链脂肪酸)受损(87年,88年]。这些足总累积异常在等离子体和所有组织,尽管受影响最严重的是神经系统,肾上腺和睾丸,所有高架类固醇生成的特征。足总可以在不同的形式,使酯化重要组成部分被足总酯化胆固醇。他们由脂蛋白车辆。影响患者的睾丸和肾上腺皮质抑制胞浆内片状夹杂物组成的FA-cholesteryl酯(89年]。胆固醇,正如上面提到的,可以代谢为雄激素。在steroidogenic组织自由胆固醇可以获得的三种方式:胆甾醇酯水解后,从乙酸从头合成,或者主要由特定的受体介导脂蛋白进口通道。在肾上腺,这种机制是由促肾上腺皮质激素(ACTH)。
X-ALD,因为胆固醇被禁锢在片状夹杂物酯,它不能正常代谢成t .此外,T-converting酶的功能5α还原酶改变X-ALD [90年,91年),表明雄激素的体内平衡的改变。在X-ALD和其他慢性疾病,脂质代谢的改变,如足总酶分解代谢和酯化过程,和继发性炎症的存在,增强通过释放白细胞介素和lipid-derived炎性介质,可以促进T赤字或一般T体内平衡的改变,随之而来的临床症状的患者。
7所示。结论(见图1)
雄激素是大型功能分子能够极大地影响身体机能。在这篇文章中,我们已经考虑之间的关系主要雄激素激素,T,炎症过程的某些方面为了强调可能的机制能够影响chronicization疼痛。事实上,它正变得越来越明显,炎症,常常没有明确承认,参与许多慢性疼痛综合征仍远非解释为“通常”疼痛系统变化。
数据库
这里使用的方法是叙事审查过程。系统审查过程的某些方面是来自观察性研究和之前的系统评价。多个来源包括PubMed涉及的搜索。搜索术语包括睾丸素、脂质和炎症。
利益冲突
所有作者声明没有利益冲突。
确认
作者感谢MIUR(普林斯顿2008)和锡耶纳大学资助这项研究。