文摘gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba。心肌梗死(MI)后,炎症反应为启动修缮的过程是必不可少的。然而,炎症反应的强度和持续时间造成额外伤害已经受伤的心肌。间充质干细胞(MSC)在心肌梗死治疗积极影响心脏功能。这种情况可能通过旁分泌机制。MSC强有力的免疫系统的调节器,这可能会影响dt -免疫反应。自从MSC表达toll样受体(TLR),危险信号(潮湿)生产MI后可能会影响他们的免疫调节特性。gydF4y2Ba审查的范围gydF4y2Ba。没有多少人知道的直接免疫调节效率MSC在注入强大的炎性环境。本文首先关注MSC和免疫系统之间的交互。随后,概述的影响提供DAMP-associated TLR激活MSC和心肌梗死后immunomodulative属性。gydF4y2Ba主要的结论gydF4y2Ba。MSC可以强烈影响免疫系统的细胞类型。TLR信号可以增加和减少这种免疫调节的潜力,这取决于可用的配体。虽然报告不一致,TLR3激活可能由MSC刺激免疫调节,而TLR4激活抑制它。gydF4y2Ba一般意义gydF4y2Ba。阐明TLR活化的影响在MSC可以确定新的预处理策略可能改善他们immunomodulative属性。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

缺血性心脏病发生在大约40%的人口超过40年,是全球死亡的主要原因gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。在缺血缺少氧气和营养物质存在于心脏,导致细胞凋亡和坏死的心肌细胞和内皮细胞gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。随后恢复血液流动是目前最有效的治疗,导致心肌的额外伤害,这也被称为缺血/再灌注损伤(I / R损伤)gydF4y2Ba5gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。缺血和reperfusion-induced细胞死亡引发强烈的炎症反应(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。启动后,这个反应受损细胞和传播矩阵通过趋化因子的释放,细胞因子,和各种内源性蛋白质,称为危险分子模式(抑制)。抑制可以随后绑定toll样受体(TLR)免疫和其他细胞激活,导致一个强大的炎性环境。这导致大量的中性粒细胞,随后紧接着浸润的单核细胞和淋巴细胞gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。免疫反应是至关重要的清理造成的碎片梗塞,但也开始伤口愈合过程和适当的疤痕组织的形成gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。炎症和修复阶段之间的平衡是敏感的,需要适当的微调,以防止过度的炎症或不足的刺激修复。最终这导致不良重塑和随后降低心脏功能(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

解决dt -炎症被认为是一个积极的过程,影响因素矩阵和当地公布的细胞,包括存活的心肌细胞和免疫细胞渗透(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。的调控炎症反应似乎低效的大规模破坏后,形成了一个特殊利益诱导抗炎或监管亚型的免疫细胞。这包括或者激活巨噬细胞和调控t细胞(2型),这两个一直声称控制免疫反应的发展。随着时间的推移,坚固的受损部位形成瘢痕组织。基质沉积在心脏的疤痕阻碍最优收缩,导致心脏功能的进一步损失,从而逐步发展为心力衰竭(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。激活autoreactive t淋巴球在后期报道。这种负面影响心脏重构和最初的梗塞后心脏功能长响应发生(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。这表明免疫细胞的影响持续很久之后的初始阶段的伤害。不存在治疗心力衰竭治疗除了心脏移植或助理设备,这并不是没有风险,许多病人死亡等待心脏由于缺乏捐赠器官(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

虽然MI后炎症的影响已经知道了几十年的人,不存在任何治疗方法目前在临床设置正确控制这种反应(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。不同途径的治疗已经彻底调查。的一般抑制整个免疫系统,使用可的松或抑制细胞生长的药物,表明不利影响对整体生存在动物模型和临床研究。这些疗法抑制疤痕形成,大大增加了心脏破裂的机会(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。也发现类似的结果在研究调查的使用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),伤口愈合,减少脆弱导致疤痕形成和减少生存gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。循环免疫细胞耗竭研究表明巨噬细胞是必不可少的初始治疗后心肌梗死(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。同时,耗尽最后显示中性粒细胞减少疤痕大小不影响细胞的生存或心脏功能,证明他们的角色是不必要的治疗,只有导致额外伤害(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。此外,老鼠最近的一项研究调查了t细胞耗竭MI后,使用antithymocyte球蛋白诱导t细胞凋亡。他们表现出小梗塞减少重构,维持心脏功能,增加neoangiogenesis [gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。损耗的b细胞使用anti-CD20抗体也有有益的影响梗塞大小和心脏功能,通过限制心肌炎症(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。这些研究只是第一步了解,至于其他细胞的免疫系统或他们的交互作用清除心脏细胞碎片和刺激修复反应在很大程度上仍是个未知数。然而,我们从这些实验的一般抑制免疫反应是不治疗回答调制mi过程。gydF4y2Ba

最近,间充质干细胞(MSC)成为强有力的免疫系统的调节器。与几个细胞免疫系统的相互作用和许多报告表明,MSC描述抑制白细胞或引发成特定的抗炎的子集。治疗mi后炎症使用MSC可以提供调节免疫反应的一种新方法,平衡转向修复阶段,减少炎症。尽管这些假设似乎持有的理想gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba情况,在mi后炎症许多危险信号释放这将触发toll样受体(TLR)不仅在免疫细胞,也注入了MSC。TLR激活对MSC功能的影响在很大程度上仍然是未知数。这是可能影响MSC旁分泌信号的能力,从而改变其抑制免疫系统的能力。本文将首先关注的影响MSC在心肌梗死后不同类型的免疫细胞。随后将提供当前的知识概述DAMP-mediated TLR激活在MSC功能的影响。gydF4y2Ba

2。干细胞治疗对心脏炎症gydF4y2Ba

心脏细胞移植治疗是一种新的治疗选择使用干细胞心肌修复(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。目标是逐步稳定或逆转心脏衰竭与收缩细胞心肌瘢痕组织代替。干细胞移植心脏的建议以减轻梗死后的初始伤害,促进内源性的激活再生潜力的心脏,和集成再生组织(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。然而,尽管心脏功能获得有利的结果在动物和人类研究中,只有少数据报道干细胞存活在心脏注射(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]。这表明干细胞分化和直接收缩贡献最多是一个小的解释观察到心肌的影响。支持或旁分泌因子的释放的注射细胞更容易responsible-a旁分泌假说的理论(gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

间充质干细胞(也称为间充质基质细胞或间充质祖细胞)是一个异构的基质细胞,可以分离出几乎所有的中胚层来源的组织。它们最普遍在骨髓和脂肪组织,但是也可以从脐带血分离,胎盘,牙髓,滑膜gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba44gydF4y2Ba,gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。尽管正在进行的努力,没有一个尚未发现标记是一个纯粹的MSC人口同质功能概要。因此MSC描述和定义的最小标准被国际社会细胞治疗(gydF4y2Ba46gydF4y2Ba]。这些标准包括:(1)坚持塑料,(2)的表面标记CD105的表达,CD73, CD90,虽然缺乏CD45的表达,CD34, CD14,或CD11b CD79alpha或CD19和HLA-DR表面分子,(3)分化gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba向成骨细胞、脂肪细胞和内层。除了这些标准,分化成肝细胞和心肌细胞被描述。然而,gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba发生的心肌细胞分化是罕见的gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba只有有效的年轻细胞来源(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba,gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

MSC尤其以旁分泌因子的分泌,有益影响血管生成,细胞生存和炎症。MSC可以调节许多细胞的活化和分化的免疫系统,包括t细胞、b细胞、NK细胞、单核细胞、树突细胞和中性粒细胞(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。MSC移植被认为是安全的和被广泛测试作为治疗神经,免疫和心血管疾病有前景的结果(gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。动物和临床研究使用MSC治疗心肌梗死后报告的有利影响,如增加射血分数和减少重构。然而,细胞保留在迅速下降,只有10%现在四小时后,大约1%注射后24小时gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。没有长期的移植和后续的血管分化已报告(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。有趣的是,目前大约有40注册试验调查MSC治疗心脏疾病的影响只有(clinicaltrials.gov)和更多的存在于其他疾病,根据他们的旁分泌效率。gydF4y2Ba

3所示。免疫系统的调制MSCgydF4y2Ba

发现MSC可以调节免疫系统在十年前开始的时候观察到MSC废除t细胞增殖gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。这些观察结果很快被转移到诊所,患者治疗therapy-resistant严重急性移植物抗宿主病(GVHD)改进后多个MSC注入(gydF4y2Ba52gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。在下一阶段,MSC与造血干细胞(HSC)同时接种的几率减少了移植物抗宿主病(gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。在这些研究中获得的成功引发了调查MSC治疗移植排斥和自身免疫性疾病,两种情况下也依赖于t细胞激活(gydF4y2Ba55gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。在绝大多数的这些研究,MSC治疗有利的影响炎症状态,疾病进展,和功能结果的不同器官gydF4y2Ba58gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba]。大多数对MSC的免疫调节特性的研究主要集中在与t细胞的相互作用。为了更好地理解之间的交互MSC和不同的免疫细胞,一个简短的概述当前的知识将为每个细胞类型,也是总结在图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba


图1gydF4y2Ba
的原理概述MSC和免疫系统之间的相互作用。间充质干细胞影响许多免疫细胞的功能。可能通过多种途径MSC抑制扩散的助手(TgydF4y2BaHgydF4y2Ba)和细胞毒性T细胞(TgydF4y2BaCgydF4y2Ba)。此外,分化TgydF4y2BaHgydF4y2Ba2和调控t细胞gydF4y2Ba 触发,导致抗炎的环境。成熟不成熟树突状细胞(DC)是通过抑制il - 6,阻断CD40 upregulation, CD80、CD86,进而可以降低t细胞活化。单核细胞是由对M2 MSC分化表型。不同的机制似乎参与了这一过程,在被罩,TGF -gydF4y2BaβgydF4y2Ba、il - 10和PGE2是最重要的。这些产生的il - 10 M2巨噬细胞可以提升的形成gydF4y2Ba ,同时减少组织中性粒细胞迁移。中性粒细胞(多形核粒细胞;中性粒细胞)允许更长的寿命MSC-derived il - 6,而活性氧产量却降低了。自然杀伤细胞(NK细胞)增殖抑制,以及细胞毒性和细胞因子分泌活动。b细胞增殖抑制和减少抗体的产生。gydF4y2Ba
3.1。t细胞增殖gydF4y2Ba

T细胞是一个异质群体的细胞,包括许多亚型的(T辅助细胞gydF4y2BaHgydF4y2Ba肽;CD4 +)细胞毒性T细胞(TgydF4y2BaCgydF4y2Ba肽;CD8 +),调控T细胞(TgydF4y2Ba注册gydF4y2Ba;CD4 +和CD8 + CD25 + FoxP3 +)是最著名的。这两个gydF4y2Ba 和TgydF4y2BaCgydF4y2Ba肽识别一个特定的抗原,但TgydF4y2BaCgydF4y2Ba肽直接诱导细胞凋亡的细胞显示特定的抗原,gydF4y2Ba 细胞动员antigen-displaying细胞巨噬细胞和b细胞攻击。gydF4y2Ba 监管机构的免疫反应和终止t细胞介导免疫的能力。MI,抗原T细胞形成对内源性心肌肌凝蛋白和辅肌动蛋白,从而导致T的连续攻击gydF4y2BaHgydF4y2Ba肽和gydF4y2Ba 在剩下的心肌细胞(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

几个作者表明,MSC非常有效的抑制t细胞的增殖,虽然有很多捐赠者可变性(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba,gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba]。如图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,MSC影响TgydF4y2BaHgydF4y2Ba——和TgydF4y2BaCgydF4y2Ba肽,通过诱导细胞周期阻滞的t细胞G0 / G1期[gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba]。许多不同的途径被发现在MSC和t细胞之间的相互作用中发挥作用,其中研究最多是indoleamine-pyrrole 2, 3-dioxygenase (IDO)和前列腺素E2 (PGE2) [gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。油是一种酶参与色氨酸的代谢,与t细胞调节在coculture MSC。这导致色氨酸枯竭和当地的代谢物KYNA积累和犬尿氨酸,所有这些都被认为是能够降低t细胞增殖(gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba]。另外,cox - 2表达的感应也发生在这些cocultures导致PGE2的分泌增加,从而抑制t细胞增殖(gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba]。另一个通路可能是抑制分子的相互作用涉及程序性死亡1 (PD-1)和配体PD-L1 PD-L2 [gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba]。PD-1 / PD-L1 / PD-L2通路是一个监管机制控制T-cell-receptor-mediated淋巴细胞增殖和细胞因子的分泌gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba]。MSC表达PD-L1或者PD-L2可以激活PD-1目标t细胞上的受体。这导致减少促炎细胞因子的生产干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba,和随后的t细胞周期阻滞- 2 (gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba]。t细胞的另一种方式可以保持不活跃(诱导)有关的表达MHC (HLA)分子在MSC。这些分子,MSC可以发挥作用的抗原呈递细胞,这通常会激活t细胞(gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba]。然而,由于缺乏一个不可或缺的costimulatory信号从CD80、CD86,或CD40, t细胞可能进入无力而不是完全激活(gydF4y2Ba45gydF4y2Ba,gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba]。在这种状态下,t细胞仍然活着,但无法被激活,因此无法挂载功能的免疫反应。gydF4y2Ba

3.2。t细胞分化gydF4y2Ba

MSC还能影响t细胞的分化成不同的亚型。除了上述途径,几个旁分泌因素包括胶质瘤、TGF -gydF4y2BaβgydF4y2Ba1、il - 6和il - 10有牵涉在这个过程中,虽然确切的机制仍然未知的(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。MSC抑制T的形成gydF4y2BaHgydF4y2Ba1和TgydF4y2BaHgydF4y2Ba17个淋巴细胞,它们是必不可少的细胞毒性t细胞的活化和中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬能力的提高gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba]。与此同时,MSC增强T的形成gydF4y2BaHgydF4y2Ba2淋巴细胞,也有更immunotolerant表型并产生大量的il - 4和il - 10gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba]。虽然这些TgydF4y2BaHgydF4y2Ba2细胞诱导b细胞,有报道称costimulatory分子的表达下调gydF4y2Ba 细胞,导致减少在b细胞活化gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba]。除了降低t细胞增殖,MSC还诱导形成的调控t细胞(gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba]。这提供了t细胞的激活和增殖的负反馈循环,有助于获得对自身抗原,如肌凝蛋白(gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba]。这些调控t细胞通过IDO-expression建议形成,PGE2的分泌,TGF -gydF4y2BaβgydF4y2Ba通过交互MSC。有趣的是,增加调控t细胞已被证明会减弱心肌梗死后的心室重构(gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.3。NK细胞gydF4y2Ba

自然杀伤(NK)细胞的先天免疫系统的细胞毒性淋巴细胞亚型。他们通常在应对病毒抗原的反应在mhc i分子,但也可以识别和溶解强调细胞,MI后不久,许多心脏细胞(gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba]。MSC可以抑制NK细胞的增殖,以及减少细胞毒性活性和促炎细胞因子配置文件(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba]。NK细胞的增殖是急剧减少的被罩和PGE2,从而指向这两个通路可能的协同效应(gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba]。MSC还可以下调NK NKp30激活受体,NKp44, NKG2D [gydF4y2Ba83年gydF4y2Ba]。像NK受体与NK细胞的功能,激活受体的差别,对这些活动导致细胞毒性的改变和减少促炎细胞因子的分泌gydF4y2Ba83年gydF4y2Ba]。减少和干扰素- - 2gydF4y2BaγgydF4y2Ba分泌会导致进一步抑制NK细胞增殖的gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.4。b细胞gydF4y2Ba

b细胞的适应性免疫反应和炎症期间负责抗体的产生。抗体的细胞显示特异抗原,并允许容易吞没的吞噬细胞,如巨噬细胞和中性粒细胞(gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba]。MI后,成熟b细胞释放炎性巨噬细胞M1 Ccl7吸引到心脏,减少心脏功能的增强组织损伤(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。MSC逮捕被发现b细胞G0 / G1期,同时减少这些细胞的趋化现象的能力,如图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba]。这正是监管如何尚不清楚。MSC可以通过PD-1通路与b细胞作为t细胞出现,特此减少b细胞的激活和增殖(gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba]。costimulatory CD40L分子主要出现在激活t细胞和b细胞活化作用gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba]。如果这costimulatory信号不是获得,b细胞激活将会降低,抗体分泌减少。减少TgydF4y2BaHgydF4y2Ba细胞活化,MSC,尤其是t细胞无力的存在,可能导致减少b细胞的活动gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba(gydF4y2Ba45gydF4y2Ba,gydF4y2Ba88年gydF4y2Ba]。最后,一些研究显示,MSC能够抑制抗体的产生由b细胞(gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba]。重要的是要注意,一些报道也被发表,MSC刺激b细胞增殖和分化gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.5。树突细胞gydF4y2Ba

树突状细胞(DC)是最有效的抗原呈递细胞,我们的免疫系统和心肌梗死后心脏抗原,激活适应性免疫系统(gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba]。Coculture MSC与直流祖细胞,无论是CD34 +——或者monocyte-derived,防止分化成成熟的DC,尽管细胞生长在lineage-specifying生长条件(gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba92年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba94年gydF4y2Ba]。MSC还封锁了DC的成熟,导致减少了抗原的表达与否和co-stimulatory分子CD40, CD80、CD86,随后需要激活t细胞(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba93年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba95年gydF4y2Ba]。这个过程至少部分监管通过分泌il - 6的MSC (gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]。MSC诱导il - 10的生产而压制- 2,白介素、干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba和肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba通过直流,导致受损的成熟、移民、抗原捕获和处理(gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba92年gydF4y2Ba]。对淋巴细胞的激活这些细胞因子也至关重要,这也因此受损。这表明,MSC可能引起的直流抑制表型效应t细胞减少,但加强监管的t细胞反应(gydF4y2Ba45gydF4y2Ba,gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba92年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba96年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.6。单核细胞/巨噬细胞gydF4y2Ba

单核细胞,可以分化成组织巨噬细胞在炎症有双重作用,和组织修复。MI后,两个主要的子集可以发现巨噬细胞在不同的时间点。MI后不久,经典激活巨噬细胞M1(诱导一氧化氮合酶(Nos2,进气阀打开),MHC II级,CD80、CD86)存在于心脏,这是密切相关的清理废墟、炎症、促炎细胞因子的生产,如il - 1gydF4y2BaβgydF4y2Ba肿瘤坏死因子-gydF4y2BaαgydF4y2Ba和干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba(gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba]。大约五天后类型更普遍转向了或者激活M2巨噬细胞(精氨酸酶1 (__arg1);巨噬细胞甘露糖受体(Mrc1 CD206);巨噬细胞清道夫受体(Msr1 SR-A CD204))gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba]。这巨噬细胞亚型有抗炎的表现型,减少促炎细胞因子的释放,同时刺激心脏修复途径,疤痕形成,血管生成(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba99年gydF4y2Ba]。在MSC,巨噬细胞的分化成M2亚型是提高(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。许多途径已经表示在这个过程中,如被罩,PGE2, MSC-derived il - 4和il - 10gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba,gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba102年gydF4y2Ba]。MSC还会分泌TGF -gydF4y2BaβgydF4y2Ba1,这与PGE2发现巨噬细胞减少促炎细胞因子的生产,如il - 1gydF4y2BaβgydF4y2Ba、il - 6、TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba和干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba(gydF4y2Ba101年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba102年gydF4y2Ba]。同时,抗炎细胞因子il - 10强烈增加,据说这反过来促进形成的调控t细胞(gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba101年gydF4y2Ba]。没有负面影响巨噬细胞吞噬作用观察MSC的存在,这意味着他们的debris-clearing功能仍完好无损gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba102年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.7。中性粒细胞gydF4y2Ba

生产中性粒细胞杀死微生物和感染细胞的活性氧(ROS)和随后的碎片间隙。他们也能够激活当地的趋化因子和抑制后无菌组织损伤,如心肌梗死(gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba]。在一小时内大量的中性粒细胞在可见光和他们仍然是最突出的细胞类型(1 - 2天gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。MSC产生高水平的il - 6,激活STAT3转录因子,导致中性粒细胞的寿命长,显示在图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。尽管这似乎违反直觉,il - 6也变弱中性粒细胞呼吸爆发,所以中性粒细胞减少有害环境(gydF4y2Ba103年gydF4y2Ba]。MSC能够抑制中性粒细胞的enzyme-containing颗粒的脱粒。其中,我发现抑制defensin的分泌gydF4y2BaαgydF4y2Ba(也称为人类嗜中性粒细胞肽1 - 3),这是存储在分泌颗粒的中性粒细胞和各种促炎症特征已成为细胞溶解的gydF4y2Ba104年gydF4y2Ba在高浓度]。MSC在中性粒细胞组织迁移的影响尚不清楚,很少有矛盾的报告(gydF4y2Ba103年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba105年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba106年gydF4y2Ba]。PGE2由MSC刺激单核细胞和巨噬细胞产生il - 10,它可以防止中性粒细胞进入受损组织(gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba,gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba]。同样,TGF -gydF4y2BaβgydF4y2Ba和il - 10引发内皮细胞减少E-selectin表达式,这是至关重要的免疫细胞外渗(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba107年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

尽管在大多数文献研究人员试图确定一个主要途径调节免疫调节,它是更有可能的是,考虑到MSC的异质性和大量的并行系统免疫学、通路提供了最优的组合效应(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

上面描述的影响使MSC似乎是一个理想的抗炎效应,但大多数这些研究已经完成gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba在人工炎症条件下。当考虑使用这些细胞对心脏炎症,有必要探讨环境这些细胞注射后会遇到。特别是当注射或注入心脏心肌梗死后不久,MSC将周围的炎性环境不利gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。这个炎症环境的效果是对MSC的功能及其影响是值得调查之前开始大规模的临床试验。gydF4y2Ba

4所示。TLR-Signaling对MSC的影响gydF4y2Ba

先天免疫系统不断测量身体的存在所谓“其分子模式”(pamp),检测到的高度保守的受体称为模式识别受体(PRR)。绑定的PAMP时其中一个受体触发信号通路的活化,最终导致转录因子的激活,主要NF -gydF4y2BaκgydF4y2Bab .随后,这导致炎性细胞成熟和激活和炎症细胞因子和趋化因子的产生gydF4y2Ba44gydF4y2Ba,gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba]。toll样受体(TLR)是这些PRR的最好描述受体之一。TLR是I型跨膜糖蛋白表达的许多细胞类型(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba,gydF4y2Ba110年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba111年gydF4y2Ba]。此外,细胞内TLR存在识别核酸,如RNA或DNA的病原体。受体激活可以控制细胞表面表达水平,允许对积极和消极监管(gydF4y2Ba112年gydF4y2Ba]。在人类中,十个不同的类似物的TLR存在(TLR1-10),而老鼠表达TLR 1-13 [gydF4y2Ba105年gydF4y2Ba]。每个受体激活自己的特定的配体,导致各种配体的识别gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba]。细胞,TLR-domain与几个适配器分子(MyD88、TIRAP TRIF和有轨电车)。激活的TLR导致核本地化NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB,导致各种趋化因子的转录,细胞因子,和多个基因参与细胞的成熟gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba]。由此产生的免疫反应是为了清除病原体和激活受损组织的修复机制。有趣的是,TLR不仅被激活,以应对病原体的挑战,而且在应对无菌组织损伤时释放的信号,例如,由于缺血心肌梗死后gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba114年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba115年gydF4y2Ba]。这些信号被称为有关分子模式(抑制),包括热休克蛋白(HSP) 60和70年,纤连蛋白额外的域(eda),尿酸,氧化低密度脂蛋白,细胞内的组件支离破碎细胞,透明质酸片段,S100蛋白家族的成员,eosinophil-derived神经毒素,myeloid-related proteins-8和14,和人类defensin-3 [gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba44gydF4y2Ba,gydF4y2Ba116年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

TLR不仅出现在免疫细胞,在各种细胞类型,包括所有的心脏细胞,上皮细胞和间充质干细胞(gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba116年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba117年gydF4y2Ba]。MSC表达几个TLR,至关重要的是确定MSC刺激后能力可能会改变TLR在反应抑制释放MI (gydF4y2Ba118年gydF4y2Ba]。虽然有小的分歧,人们普遍认为TLR 1 - 6存在对人类MSC从不同的起源,如骨髓、脂肪组织,脐带血,牙髓或卵泡,沃顿杰瑞的MSC (gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。与此同时,报告TLR7-10不一致(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba,gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba119年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba123年gydF4y2Ba]。TLR7, TLR9识别,TLR10人类骨髓MSC被一些组织报道,虽然表情TLR8从未被检测到的gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba123年gydF4y2Ba]。小鼠MSC被发现所有TLR mRNA表达,除了TLR9识别(gydF4y2Ba123年gydF4y2Ba]。似乎只有小TLR表达差异人类和老鼠msc。虽然这将暗示的结果可以推断从小鼠到人类研究,每个人都应该记住,从力学上看复杂的免疫过程仍可能以不同的方式运行。gydF4y2Ba

MSC之间差异表达的同源当然可以由于供体的变化,细胞隔离方法,培养条件,是否核糖核酸或蛋白表达测定。例如,Delarosa和伦巴都发现缺氧引起的增加表达TLR 1, 2、5、9、10在MSC (gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba),而Tomchuck等人并没有发现任何缺氧对TLR水平的影响(gydF4y2Ba120年gydF4y2Ba]。炎症环境中TLR2 3和4似乎调节MSC, TLR6表达略有减少(gydF4y2Ba119年gydF4y2Ba]。所有表达的TLR MSC, TLR3和TLR4表达最高,使他们一个有趣的课题研究(gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba121年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba123年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba]。在TLR-stimulation MSC,研究了不同的过程,可以影响他们的功能效果,包括迁移、增殖和分化,而且他们免疫抑制的潜力。gydF4y2Ba

4.1。增殖、分化和迁移gydF4y2Ba

大多数研究调查的影响TLR刺激MSC增殖发现几乎没有影响。在两项研究中,一个轻微的减少MSC增殖TLR9识别激活后被发现通过使用CpG-ODN和TLR3激活保利(我:C) (gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba]。另一个gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究证明增加扩散与Pam3Cys TLR2刺激,而阻塞所有分化(gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba]。不幸的是,这三个研究使用MSC从不同的起源,即脐带(gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba),脂肪组织(gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba),和骨髓gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba),使直接比较困难。gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba小鼠TLR4基因敲除(KO) MSC增殖率被发现有一个高于野生型(WT)同行(gydF4y2Ba118年gydF4y2Ba),而MSC传播从TLR2 KO小鼠减少gydF4y2Ba126年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

除了增殖,分化是MSC的最重要的特征之一。在这些矛盾的研究结果对于分化,从没有影响到一般的分化抑制。(gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba]。成骨分化可以增加通过LPS激活,PGN, Pam3CSK4,保利(我:C) (gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba127年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba129年gydF4y2Ba]。Chondrogenic分化为了应对TLR信号可以通过降低聚(我:C),或通过Pam3CSK4增加,或通过保利保持不变(我:C)和有限合伙人gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba128年gydF4y2Ba]。最后,脂肪形成保持着原状在许多研究中,尽管一些研究显示抑制分化后刺激TLR2 TLR3和TLR4 [gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba127年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba128年gydF4y2Ba]。有趣的是,TLR3激活也曾经被描述诱导脂肪形成的分化(gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

相对较少的研究调查TLR在MSC刺激迁移的影响。MSC已知房屋受损组织,它允许注射用,所以迁移能力的变化可能是非常重要的。研究表明,TLR激活与保利(我:C)有限合伙人和CpG-ODN改善MSC移植(gydF4y2Ba120年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba130年gydF4y2Ba),尽管这种影响是颞TLR3和TLR4这不再是明显的在24小时gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

4.2。免疫调节gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba

类似于其他MSC细胞过程,这与TLR刺激对MSC的免疫调节能力的影响的报道。因为TLR3和TLR4在MSC是高表达状态,大多数研究侧重于他们,但目前这两个分子在免疫调节中的作用通过MSC在很大程度上仍然是未知数。只在一些完成研究的免疫调节t细胞增殖研究作为衡量MSC,尽管已知与几乎所有细胞免疫系统的相互作用。TLR4激活MSC的有限合伙人减少MSC在一个小的免疫调节能力的研究(gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba119年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba),尽管其他的研究没有发现TLR4激活的效应(gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba127年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba132年gydF4y2Ba)和其他研究发现免疫抑制的改善(gydF4y2Ba121年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba]。特别有趣的是Tomic等的研究。gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba]。他们发现,免疫抑制,MSC源自牙科卵泡了LPS曝光后,虽然被抑制在dental-pulp-derived MSC。尽管细胞完成所有MSC的特点要求,细胞起源的强烈影响的效果有限合伙人的旁分泌的潜力。gydF4y2Ba

激活的TLR3保利(我:C)导致了大多数的研究增加免疫抑制能力的MSC (gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba120年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba121年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba),虽然一些研究也报道没有影响(gydF4y2Ba127年gydF4y2Ba)或减少抑制能力(gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba119年gydF4y2Ba]。有些声称免疫抑制通路,包括我和PGE2,诱导在BM-MSC [gydF4y2Ba121年gydF4y2Ba),其他报道这些减少(gydF4y2Ba119年gydF4y2Ba]。与其他配体的研究表明,激活TLR9识别可以增加免疫抑制能力(gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba),而TLR2激活似乎没有影响(gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

总之,有许多不一致的结果对TLR在MSC在免疫调节的作用的潜力。基于发表的报告到目前为止,激活的TLR3保利(我:C)可能会产生有益的作用,而TLR4激活可以稍微减少immunomodulative功能。然而,重要的是要注意,MSC不同研究之间强烈的t细胞抑制能力(±20±80%未经处理的条件)之间的影响TLR激活往往是次要的,只有少数例外(gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

4.3。免疫调节gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba

自然正常的生理环境和不同细胞类型之间的相声缺席gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究。得到一个更好的主意TLR信号的影响在MI后MSC,少量的动物模型是研究。急性缺血再灌注损伤中诱导TLR-2 KO老鼠的gydF4y2Ba体外gydF4y2Ba孤立心脏灌注系统(gydF4y2Ba126年gydF4y2Ba]。与野生型(WT) MSC治疗改善左心室的复苏,而TLR-2 KO MSC没有。这可能是由于低TLR-2 KO MSC增殖率,以及降低血管内皮生长因子(VEGF)分泌gydF4y2Ba126年gydF4y2Ba]。第二项研究由同一组也有类似的设置,但使用了地(KO的老鼠心脏gydF4y2Ba118年gydF4y2Ba]。心脏保护是增强地KO的心,由增加STAT-3的激活。这两项研究建议TLR2的存在和激活可能是心脏复苏的必要条件,而TLR4激活会有害影响。不幸的是,这个模型中不含免疫系统,由MSC TLR2和TLR4激活对免疫调节的影响尚不清楚。其他人使用保利(我:C)在MSC预处理注入心脏衰竭的仓鼠模型(gydF4y2Ba133年gydF4y2Ba]。TLR3-preconditioned MSC分泌更多的il - 6, VEGF,肝细胞生长因子(HGF)和基质衍生因子1 (SDF-1)和增殖CD34 / GATA4正祖细胞被发现。同时,渗透到免疫细胞数量减少,心脏功能明显改善(gydF4y2Ba133年gydF4y2Ba]。这些结果与相对应gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究建议TLR3可以提高MSC免疫抑制的潜力,而TLR4心脏复苏的负面影响。gydF4y2Ba

已经观察到细胞注射7天MI后给略(但不明显)更好的结果(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。这是目前还不清楚可能的原因。其中一个可能性是当然的释放抑制,因此不同极化的MSC。然而,一些抑制,如HSP70、居高不下至少14天(gydF4y2Ba134年gydF4y2Ba]。与此同时,许多其他因素也可能扮演一个角色在改进的结果。愈合阶段将开始一个星期后。MSC可能影响处理后在打这个时候MI,疤痕形成和血管生成等。也,这是合理的抑制影响这些过程,尽管这还没有调查。gydF4y2Ba

5。结论gydF4y2Ba

心肌梗死后的炎症反应是至关重要的启动修复通路和清理废墟,然而,这些激活免疫细胞造成很大的短期和长期心肌损害。广泛的免疫抑制药物只是有害的减少伤害和治疗途径。干细胞治疗心肌梗死后可以改善心脏功能,最有可能通过旁分泌因子的生产。系统受到这些旁分泌的因素之一是免疫系统。据报道,基本上每个免疫细胞受MSC在不同程度和亚型诱导反过来会影响其他免疫细胞的功能。MSC实现这些作用的机制尚不清楚,许多团体支持各种效应分子和途径。在所有的研究中,然而,MSC可以影响免疫系统通过不同的途径,从而产生一系列可能的影响他们的靶细胞。的一个明显不同的结果的原因仍然是观察到的是由于MSC的异质性和不同的捐赠者,起源、隔离、文化、与免疫细胞和coculture条件。MSC被定义宽泛的定义,但这并不意味着这些细胞都是相同的。不同起源的MSC可以有不同的能力和可以对相似的刺激反应不同gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba]。即使从相同的起源细胞分离根据严格的协议,捐助者之间仍然存在着强烈的变化(gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba,未发表自己的观察)。同样的时间、浓度和持续时间的刺激TLR-ligands会影响观察效果,和结果后一个小时的刺激可能是完全不同的从结果经过一天的刺激gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

此外,免疫抑制化验显示大量的变异。一些组织和外周血单核细胞(PBMC),而另一些则与孤立的分数的CD3 +、CD4 + t细胞。很难比较这些结果直接与对方,对PBMC混合其他免疫细胞存在影响环境,如图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。再加上,免疫抑制治疗组对PBMC或t细胞增殖的影响不同群体之间的强烈,它变得明显,普遍的协议需要执行这种类型的分析。此外,实验需要执行各种不同的MSC和免疫细胞捐献者使结果更健壮。gydF4y2Ba

尽管努力进行识别MSC TLR活化的影响,许多矛盾仍然存在。尽管许多矛盾的报告,可以找到一些相似之处和一些线索提供见解可能的机制。许多团体建立了由MSC TLR的表达,尽管在蛋白质水平有时难以检测。TLR激活细胞增殖的影响可能是最少的,而分化可以干扰。虽然很少有研究关注迁移,迁移可能有助于改善珩磨immunomodulative干细胞疗法和应该作进一步的调查。初步报告显示增加移民,至少在急性期(gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba]。对MSC的免疫调节能力,还有很多模棱两可。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba工作似乎表明,TLR3激活与聚(我:C)可以提高免疫抑制MSC的潜力,而TLR4与LPS激活能减少它。实验研究表明TLR2和TLR4成为激活MI后,与缺血再灌注损伤和LV功能障碍(gydF4y2Ba135年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba137年gydF4y2Ba]。TLR4激活为MSC可以创建一个不利的环境,减少他们的有效性MI后免疫调节疗法。这反过来会使MSC预处理通过TLR3配体促进免疫调节一个有趣的目标。这些发散效应TLR3和TLR4信号促使沃特曼等人建议MSC可以通过微分极化到炎症和抗炎亚型TLR激活(gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba]。然而,由于许多相互矛盾的结果,还需要更多的研究来验证这一假设。gydF4y2Ba

绝大多数的研究综述中讨论的焦点并非心脏炎症,但在自身免疫性疾病或器官移植。这证明pamp的工作,作为主要的担忧将传染病威胁患者免疫系统的抑制。在心肌梗死后炎症的设置,包括抑制炎症信号。不太可能抑制和pamp激活受体以完全相同的方式相同。可能有更多的受体(PRRs)的MSC可以识别这些配体,它很可能是一个结合激活受体导致特定通路的激活细胞,这可能pamp与抑制之间的不同。研究MSC治疗MI后炎症的有效性,这将是明智的调查TLR激活对MSC的影响使用MI后释放的抑制。只有通过调查这种方式可以在MSC TLR激活的作用在心脏设置真正的阐明。gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

硕士:gydF4y2Ba 间充质干细胞gydF4y2Ba
TgydF4y2BaHgydF4y2Ba:gydF4y2Ba 辅助细胞gydF4y2Ba
TgydF4y2BaCgydF4y2Ba:gydF4y2Ba 细胞毒性t细胞gydF4y2Ba
TgydF4y2Ba注册gydF4y2Ba:gydF4y2Ba 调控t细胞gydF4y2Ba
国际数据公司(iDC):gydF4y2Ba 未成熟的树突状细胞gydF4y2Ba
DC:gydF4y2Ba 树突细胞gydF4y2Ba
莫:gydF4y2Ba 单核细胞gydF4y2Ba
M1:gydF4y2Ba 经典激活1型巨噬细胞gydF4y2Ba
M2:gydF4y2Ba 另外2型巨噬细胞激活gydF4y2Ba
中性粒细胞:gydF4y2Ba 多形核的细胞gydF4y2Ba
天然杀伤细胞:gydF4y2Ba 自然杀手细胞gydF4y2Ba
我:gydF4y2Ba Indoleamine-pyrrole 2, 3-dioxygenasegydF4y2Ba
PGE2:gydF4y2Ba 前列腺素E2gydF4y2Ba
PD-1:gydF4y2Ba 程序性死亡1gydF4y2Ba
PD-L1/2:gydF4y2Ba 程序性死亡配体1或2gydF4y2Ba
TGF -gydF4y2BaβgydF4y2Ba:gydF4y2Ba 转化生长因子gydF4y2BaβgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

利益冲突gydF4y2Ba

作者声明他们没有利益冲突。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

这项工作是由亚历山大·Suerman的资助计划支持的MD /博士生乌得勒支大学医学中心的荷兰,和荷兰心血管研究倡议:荷兰心脏基金会,荷兰联合大学医学中心,荷兰卫生研究与发展组织,以及荷兰皇家科学院。gydF4y2Ba