文摘
氧化低密度脂蛋白(OxLDL)对动脉粥样硬化斑块形成和发展通过几种机制,包括诱导内皮细胞激活和功能障碍,巨噬细胞形成泡沫细胞,平滑肌细胞的迁移和增殖能力。血管壁细胞的表面表达几个OxLDL清道夫受体调节细胞的影响。lectin-like氧化低密度脂蛋白receptor-1 (LOX-1)是主要的OxLDL内皮细胞的受体,它也表达了在巨噬细胞和平滑肌细胞。LOX-1几乎是在生理条件下检测不到,但这是调节接触一些促炎和proatherogenic刺激后,可以在动物和人类中发现动脉粥样硬化病变。LOX-1粥样硬化过程的关键贡献已被证实在动物模型;LOX-1基因敲除小鼠表现出减少内膜厚度和炎症和增加保护性因素的表达;相反,LOX-1 overexpressing小鼠呈现加速动脉粥样硬化病变的形成与增加炎症有关。在人类中,LOX-1基因多态性与对心肌梗塞的易感性增加有关。抑制LOX-1受体的化学物质或反义核苷酸目前正在接受调查,代表了一种新的方法控制OxLDL-LOX-1介导proatherogenic效果。
1。介绍
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性血管疾病,动脉粥样硬化斑块最终结果,局部病灶位于大型和中型动脉的内膜1,2]。皮下保留氧化修饰低密度脂蛋白(LDL)及其代表动脉粥样化形成的初始事件,其次是渗透,激活血液炎症细胞。氧化低密度脂蛋白(OxLDL)事实上激活内皮细胞(ECs)诱导多种细胞表面粘附分子的表达,调节血液的滚动和粘附白细胞(单核细胞和T细胞);内皮细胞粘附后,白细胞趋化因子向内膜迁移反应。单核细胞分化成巨噬细胞,移植两个toll样受体(通常),参与巨噬细胞激活,清道夫受体(SRs),内化凋亡细胞碎片,木糖醇,OxLDL,导致脂质积累和泡沫细胞的形成2]。巨噬细胞活化导致促炎细胞因子的释放,活性氧(ROS),蛋白水解酶参与矩阵退化,因此在动脉粥样硬化斑块不稳定。T细胞应对当地肽抗原表面的抗原递呈细胞,成为激活,释放促炎细胞因子(2]。
通过绑定几个SRs OxLDL行为,包括SR-A SR-BI, CD36, lectin-like氧化低密度脂蛋白receptor-1 (LOX-1) [3]。LOX-1是II型积分膜糖蛋白组成的一个简短的氨基端胞质域、跨膜域,颈部区域,负责监管受体齐聚反应,和一个细胞外这种lectin-like细胞外的领域中,参与配位体绑定(图1)[4]。LOX-1已被确认第一ECs的主要OxLDL受体(5];然而也巨噬细胞和平滑肌细胞表达LOX-1连同其他SRs (6]。基底细胞LOX-1表达很低,但可以通过一些促炎和proatherogenic诱导刺激(7,8]。在体外,LOX-1表达式是由许多刺激与动脉粥样硬化有关,包括促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子α,(il - 1)及移行;血管紧张素ⅱ;endothelin-1;OxLDL和其他修改脂蛋白;自由基;和流体剪切应力8- - - - - -10)(表1)。在活的有机体内,LOX-1的表达调节的病理条件包括动脉粥样硬化、高血压和糖尿病(8)(图2)。在人类动脉粥样硬化病变,LOX-1在ECs尤其是动脉粥样化形成的早期阶段;在先进的动脉粥样硬化斑块,LOX-1在ECs新生血管性的形成(11]。此外,LOX-1高度表达的内膜平滑肌细胞(smc)和巨噬细胞在人类颈动脉粥样硬化斑块(11),这意味着该角色LOX-1内皮细胞激活和泡沫细胞的形成。最后,获得的结果在LOX-1敲除或LOX-1 overexpressing老鼠提出的一个关键贡献LOX-1炎症反应和脂质沉积在心脏血管12,13]。
除了OxLDL, LOX-1结合多种配体,包括其他形式的修饰脂蛋白,晚期糖化终产物,激活血小板,凋亡细胞(8- - - - - -10)(表2)。LOX-1还结合delipidated OxLDL,表明LOX-1承认修改后的载脂蛋白B;此外,LOX-1与高亲和力结合温和氧化低密度脂蛋白,而不是广泛氧化低密度脂蛋白,这表明识别能力也氧化脂质(即。,脂质共价结合到蛋白质和不被delipidation过程)(3)(表2)。OxLDL迅速内化进入细胞后与LOX-1互动;这种内化过程是由LOX-1-blocking抗体抑制行为的预防OxLDL与受体的结合(14]。复杂OxLDL-LOX-1的内吞作用后,从OxLDL受体是分开,两者都位于单独的隔间内的胞质(14]。
LOX-1主要定位在小窝/脂质筏(高膜microdomains)质膜;它的功能是调节膜的胆固醇含量:胆固醇耗竭诱发LOX-1定位错觉,导致更加分散分布的等离子体膜的受体(没有减少暴露在细胞表面的受体)和显著减少LOX-1-mediated OxLDL绑定和吸收(15]。这一发现表明,LOX-1的集群分布在特定的膜microdomains是必不可少的一种有效的交互OxLDL和OxLDL-LOX-1复合物内化的。
2。LOX-1-Mediated内皮功能障碍
2.1。由OxLDL LOX-1 Upregulation
内皮功能障碍是一种非常早期阶段硬化的过程,是一种病理状态,其特征是改变消炎和抗凝剂的特性和调节血管张力的能力受损。LOX-1 OxLDL的主要受体在ECs (5通过LOX-1], OxLDL导致内皮功能障碍的感应机制(图3)。基底LOX-1表达很低,但它可以通过促炎细胞因子诱导动脉壁内的本地环境中产生或由其他硬化的刺激包括OxLDL [8]。
OxLDL上调LOX-1 mRNA和蛋白表达剂量依赖性的方式16];OxLDL-mediated upregulation LOX-1预处理抑制的细胞的反义LOX-1 mRNA (17),这表明OxLDL调节自己的受体通过与LOX-1交互。在体外,LOX-1表达式可以调节在ECs也通过15-lipoxygenase-modified低密度脂蛋白,和LOX-1过度增加协会15-lipoxygenase-modified LDL ECs (9),也支持假设最低限度氧化低密度脂蛋白可能导致LOX-1感应和EC激活。LOX-1 upregulation也发生在ECs 15-lipoxygenase-modified高密度脂蛋白3;这对LOX-1修改脂蛋白也是一个配体(10]。
2.2。LOX-1介导OxLDL-Induced EC激活
后内皮细胞粘附,单核细胞迁移到他们分化成巨噬细胞的内膜,积累脂质,成为泡沫细胞。招聘的单核细胞趋化因子和粘附分子。单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)是一种对单核细胞趋化蛋白;孵化的ECs OxLDL显著增加MCP-1表达和单核细胞粘附ECs;这些影响都是压制在一个反义LOX-1 mRNA (18]。增殖活化的蛋白激酶(MAPK)是所需OxLDL-mediated MCP-1感应,和反义LOX-1 mRNA完全抑制OxLDL-induced MAPK激活(18]。额外的趋化因子调节OxLDL LOX-1活化的反应,包括引发,趋化因子(C-X-C主题)配体2和3 (CXCL2和CXCL3) (19]。
Upregulation内皮粘附分子有助于白细胞粘附;OxLDL显著增加的表达E-selectin P-selectin,血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)和细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1) ECs (20.]。这些影响是由LOX-1,因为反义LOX-1 mRNA减少LOX-1表达式和粘附分子upregulation回应OxLDL [20.]。此外,预处理的ECs与他汀类药物或polyinosinic酸或卡拉胶(两个已知的LOX-1配体)降低OxLDL-induced LOX-1以及粘附分子的表达,证实LOX-1激活OxLDL-induced粘附分子的表达中起着重要的作用[20.,21]。ICAM-1表达式是调节在15-lipoxygenase-modified LOX-1-overexpressing ECs的低密度脂蛋白(9),提供最低限度的角色修改LDL (mmLDL)促炎的粒子。
核转录因子(NF -κBB),由几个激活促炎细胞因子,调节炎症基因的表达,包括粘附分子、细胞因子,趋化因子,也是参与LOX-1 upregulation [8,22]。与LOX-1 OxLDL,绑定后,激活NF -B;预培养的ECs anti-LOX-1抗体明显变弱转录因子激活(23]。
CD40 / CD40L信号结果的刺激的感应proatherogenic途径(包括粘附分子的表达和促炎细胞因子)和EC激活(24]。孵化的人类冠状动脉内皮细胞(HCAECs) OxLDL增加CD40、CD40L的表达而抑制LOX-1 CD40的抑制性抗体减少OxLDL-mediated增加(25]。
2.3。OxLDL-LOX-1交互损害Endothelium-Dependent放松
ECs,由于其位置之间的接口血液和血管壁,血管张力的控制中起关键作用和体内平衡,通过一些血管活性的介质的生产。其中,一氧化氮(NO)是由内皮没有合酶(以挪士)在回应一些刺激;功能主要是血管舒张药;血小板粘附和聚集,抑制leukocyte-endothelial细胞粘附和平滑肌细胞增殖;和刺激血管生成26]。在疾病条件下,ECs展览没有生物利用度,降低由于增加退化不回应一个增强氧化应激(26]。可以减少释放不了ECs OxLDL: OxLDL取代以挪士从它的小窝膜消耗小窝本地化的胆固醇,因此抑制不代(27]。此外,没有通过氧化OxLDL灭活机制通过增加细胞活性氧簇(ROS)的生产,特别是超氧化物(28]。Anti-LOX-1单克隆抗体减少过氧化物的形成和增加细胞内没有水平,表明LOX-1参与这些OxLDL-induced效应(28]。此外,OxLDL激活内皮精氨酸酶II(调节生产与以挪士竞争共同底物精氨酸)从微管细胞骨架通过精氨酸酶的分解,导致降低ROS(没有生产和提高29日,30.]。精氨酸酶活性的增加抑制了LOX-1单克隆抗体;此外,ECs从LOX-1敲除小鼠(KO)不增加精氨酸酶活性,表现出减少的变化没有和过氧化物生产应对OxLDL [30.),从而证实LOX-1参与OxLDL-mediated精氨酸酶的活动。此外,中和抗体LOX-1恢复NO-mediated ApoE KO小鼠冠状动脉扩张(31日]。
失调ECs也能生成血管收缩的因素,包括endothelin-1 (ET-1)和血管紧张素ⅱ(Angⅱ)。ET-1是一种有效的血管收缩剂,促炎,和促有丝分裂的肽由受伤血管ECs回应几个刺激;之间存在紧密的交互ET-1 OxLDL:代ET-1 OxLDL刺激,ET-1提高吸收OxLDL ECs通过促进LOX-1的表达(32]。孵化的ECs OxLDL ET-1 mRNA和蛋白表达增加,影响被anti-LOX-1抗体(33]。
肾素-血管紧张素系统可能导致内皮功能障碍;血管紧张素转换酶(ACE)转换和我和二世,主要表达在ECs (34]。Angⅱ诱导LOX-1表达和促进OxLDL吸收了ECs (35];反过来,OxLDL增加ACE浓度和时间的表达方式。ACE表达的upregulation OxLDL是由LOX-1, ECs的预处理与LOX-1-blocking抗体明显减少ACE的OxLDL-induced表达式(36]。
2.4。LOX-1介导OxLDL-Induced ECs的细胞凋亡
孵化与高浓度的OxLDL诱发细胞变化,可能会导致细胞死亡。OxLDL可能诱导细胞凋亡和坏死;最后是一个高度管制的过程,涉及多个途径,包括活性氧生成、半胱天冬酶和蛋白激酶激活,钙稳态的变更,变更proapoptotic /凋亡基因表达(37]。EC细胞凋亡导致血管通透性增加,细胞和脂质,平滑肌细胞增殖,并增加凝固,从而导致动脉粥样硬化病变的发展。
通过LOX-1 OxLDL诱发EC细胞凋亡;事实上,与反义抑制LOX-1信使rna或化学抑制剂LOX-1显著减少凋亡细胞的数量,以应对OxLDL [17]。NF -B激活后EC接触OxLDL充当LOX-1-mediated细胞凋亡的信号转导机制,和反义LOX-1显著抑制OxLDL-induced NF -B激活(17]。
OxLDL也激活caspase-9和caspase-3 ECs还存在和诱导线粒体活化剂的释放,同时减少凋亡蛋白的表达b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2)和细胞凋亡蛋白的抑制剂1 (c-IAP-1) [38]。这些影响是由LOX-1,预处理细胞与反义LOX-1信使rna还存在显著减少OxLDL-induced激活以及凋亡细胞的比例(38]。这些研究结果表明,通过其受体OxLDL LOX-1调节凋亡相关参与者的活动和表达。
Fas death-receptor,引发细胞凋亡时由其配体激活FasL和参与OxLDL-induced细胞凋亡;事实上,OxLDL糖分会让血管Fas-mediated凋亡细胞,移植Fas表面表达,虽然OxLDL-induced凋亡减少FasL-neutralizing抗体(37]。LOX-1激活参与了这些影响,中和LOX-1抗体阻止OxLDL-induced激活Fas-mediated表面Fas表达的细胞凋亡和抑制OxLDL-induced调制ECs (39]。
2.5。通过在ECs LOX-1 OxLDL增加氧化应激
高水平的ROS产生一些疾病条件下,包括动脉粥样硬化,引起内皮功能障碍。ROS参与低密度脂蛋白氧化,反过来,OxLDL介导许多生物效应产生更多的细胞内ROS通过绑定LOX-1;anti-LOX-1抗体明显减少OxLDL-induced ROS形成(23,40]。OxLDL-induced ROS增加也导致NF -B激活(23]在EC凋亡[40];这些影响都是由LOX-1,预处理LOX-1-blocking抗体的细胞显著减少ROS生产、NF -应对OxLDL B激活,细胞凋亡率(23,40]。
内皮NADPH氧化酶,multisubunit酶复杂,在血管ECs活性氧的主要来源,和OxLDL诱发显著增加NADPH oxidase-generated ROS的ECs (41]。绑定的OxLDL LOX-1激活诱导易位NADPH氧化酶的细胞膜上的特定子单元,导致细胞内ROS的迅速增加如过氧化氢和过氧化物;后者与细胞内没有反应,从而导致细胞内没有水平降低,并上调LOX-1表达式,从而导致进一步增加活性氧产量(42]。
p66人体自燃是一种氧化还原酶参与线粒体ROS生成和氧化信号转化为细胞凋亡;更高水平的p66人体自燃被发现在病理条件下,与氧化应激相关的心血管疾病(43]。当暴露于OxLDL, ECs增加p66的磷酸化人体自燃产生影响,被封锁或分子阻止沉默LOX-1 [43),支持LOX-1也在这个OxLDL-mediated效应的作用。另一方面,lysophosphatidylcholine (LPC) OxLDL相关组成部分,诱导p66人体自燃独立于LOX-1激活(43]。
在HCAECs OxLDL促进细胞内ROS生产和诱发DNA氧化损伤(44),导致一些转录因子的调控,包括NF -B和octamer-binding转录因子- 1 (oct - 1)。oct - 1作为转录抑制因子对内皮细胞酶参与生产的血管活性的分子,从而提供氧化DNA损伤之间的联系,对接触OxLDL内皮功能受损。oct - 1还参与OxLDL-induced LOX-1激活启动子和基因表达45]。抑制LOX-1变弱OxLDL-mediated内皮细胞DNA损伤,oct - 1 / DNA结合和逆转受损血管活性的化合物的生产(44]。
2.6。其他影响OxLDL由LOX-1 ECs
孵化的ECs OxLDL调节其他基因的表达与动脉粥样硬化有关,和LOX-1等调节起着关键作用的影响。
金属蛋白酶()是一个家庭的基质降解酶参与血管重建导致动脉粥样硬化斑块稳定性的测定;他们的表达和活动增加在动脉粥样硬化斑块46]。OxLDL增加金属蛋白酶- 1的表达和ECs MMP-3信使rna和蛋白质,在不影响表达的金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs) [47),表明基质金属蛋白酶和TIMPs OxLDL-induced失衡。LOX-1激活调节基质金属蛋白酶的调制OxLDL: LOX-1-blocking抗体阻止基质金属蛋白酶的增加以应对OxLDL [47]。同样,人类主动脉ECs OxLDL MMP-9产量提高,anti-LOX-1抗体抑制这种效应(48]。
血管生成是一个高度管制的生理过程参与一些病理条件包括炎症和动脉粥样硬化,需要中断的信息接触,EC迁移,增殖,形成毛细管。代的少量的ROS,诱导的低浓度OxLDL(< 5µg /毫升),似乎是参与这个过程。低浓度从ECs OxLDL刺激管形成的体外。这一效应是由anti-LOX-1抑制抗体,也能减少OxLDL-induced ROS生成,NF -B激活,upregulation血管内皮生长因子(VEGF) (49]。
纤溶酶原激活物(PA)是参与控制血管腔内的纤维蛋白溶解;纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)变弱通过抑制纤维蛋白溶解纤溶酶原激活物和调节细胞反应;增加PAI-1被描述的表达在动脉粥样硬化50]。通过LOX-1 OxLDL诱发PAI-1 upregulation在培养ECs, showen的anti-LOX-1-blocking抗体的抑制作用;这一发现表明LOX-1也参与OxLDL-induced血栓形成的过程(51]。
低密度脂蛋白受体调节血浆低密度脂蛋白胆固醇水平。OxLDL降低低密度脂蛋白受体的表达在HCAECs浓度和时间的方式(52]。这种效果是由LOX-1细胞预处理与LOX-1-blocking抗体或反义LOX-1 mRNA减少OxLDL对ldl受体表达的影响(52]。
2.7。LOX-1介导OxLDL-Induced内皮祖细胞的影响
内皮祖细胞(epc)参与受伤的内皮细胞的再生和新血管形成过程中,代表一种补偿机制在缺血性疾病;动脉粥样硬化相关内皮祖细胞的数量减少和功能受损(53]。OxLDL对内皮祖细胞有一个负面影响,诱发EPC衰老,抑制VEGF-induced EPC分化、EPC数量减少,削弱其功能(54- - - - - -56]。在epc LOX-1表示,孵化的epc OxLDL增加LOX-1表达式(57),根据OxLDL之间的交互和LOX-1产生影响,证实了使用一个anti-LOX-1抗体。OxLDL细胞凋亡EPC在剂量依赖性的方式,从而减少他们的生存;此外,OxLDL损害EPC胶粘剂、迁徙和管形成能力(57]。所有的这些影响都减毒通过预处理LOX-1单克隆抗体。此外,OxLDL减少以挪士表达,没有生产,可能部分解释在EPC OxLDL生存和功能的抑制作用[57]。预处理与anti-LOX-1抗体抑制这些OxLDL-induced效果。
在低浓度(< 10μg / mL) OxLDL不诱导细胞凋亡,但加速了EPC衰老;这种效应显著减弱LOX-1-blocking抗体或阿托伐他汀(减少LOX-1表情)54]。OxLDL大大降低端粒酶活性(在细胞衰老中起着至关重要的作用)和损害扩散和网络形成能力,导致细胞功能障碍(54]。
3所示。的角色LOX-1 OxLDL-Induced平滑肌细胞增殖和细胞凋亡
LOX-1也表示在平滑肌细胞(smc) [6];在体外,一些刺激,包括OxLDL Angⅱ,可以上调LOX-1表达式在smc (58- - - - - -60];在活的有机体内不检测,LOX-1蛋白质noninjured主动脉的媒体,但存在于smc血管损伤或球囊成形术(后两天后61年]。人类restenotic OxLDL和LOX-1 colocalize SMC的病变,建议在OxLDL-induced LOX-1 SMC增殖和再狭窄的作用[61年]。
小分子核糖核酸是小非编码rna通过绑定的负调节基因表达的信使rna也扮演一个角色在动脉粥样硬化(60]。MicroRNA let-7g LOX-1目标基因和抑制其表达;OxLDL,通过诱导转录因子oct - 1,减少let-7g表达式。Let-7g模仿降低OxLDL-induced LOX-1和oct - 1 upregulation以及OxLDL-enhanced SMC增殖和迁移60]。
在较高的浓度,OxLDL上调LOX-1表达和血管smc(凋亡62年)(图3),这一过程可能导致动脉粥样硬化斑块不稳定。OxLDL-induced细胞凋亡是LOX-1的结果upregulation,中和anti-LOX-1抗体细胞凋亡受到抑制。此外,OxLDL proapoptotic蛋白Bcl-2-associated X蛋白的表达增加(伯灵顿)和抑制凋亡Bcl2的表达。这一效应是由LOX-1 anti-LOX-1抗体明显抑制OxLDL-induced调制这两个蛋白(62年]。LOX-1 colocalizes与伯灵顿在人类动脉粥样硬化斑块,尤其是rupture-prone肩膀地区LOX-1暗示作用的机制,导致斑块不稳定(62年]。
因为smc可以转化为泡沫细胞,LOX-1可能是一个潜在的球员在这个过程(图3)。治疗的smc LPC的增加LOX-1表达式(63年),与顺向LOX-1-mediated OxLDL吸收增加;anti-LOX-1抗体明显抑制LPC-enhanced OxLDL吸收(63年]。
骨髓细胞可以产生平滑肌祖细胞(SMPCs)可能分化成光滑的纤维细胞(SMLCs)在受损的血管64年),从而导致了硬化的过程。在体外、长期的文化与血小板源生长因子PDGF-BB诱发SMPCs分化成SMLCs表达SMC-specific标记(65年];SMLCs OxLDL抑制PDGF-BB-induced分化,揭示了SMC的减少标记表达OxLDL的存在。此外,OxLDL孵化诱发脂滴堆积在细胞质和LOX-1表面表达65年]。SMLCs Anti-LOX-1抗体显著减少OxLDL吸收,暗示作用LOX-1 SMLCs成泡沫状细胞的分化转移(65年]。
4所示。LOX-1在OxLDL-Induced影响巨噬细胞的作用
巨噬细胞内化OxLDL由几个SRs包括SR-AI / II, SR-BI,集群的区别36 (CD36)和LOX-1,导致脂质积累和转换成泡沫细胞。LOX-1没有检测到新人类单核细胞分离,但其分化的巨噬细胞表达增加(66年]。LOX-1表达式由几个刺激巨噬细胞可以调节,包括OxLDL、LPC, high-glucose水平,促炎细胞因子(8]。的贡献LOX-1巨噬细胞吸收和降解OxLDL在正常情况下很小。没有显著差异观察野生型和LOX-1之间缺乏巨噬细胞(67年),可能由于其他SRs的高表达可能掩盖LOX-1的贡献。然而,在细胞与LPC的刺激,LOX-1表达和OxLDL吸收和降解类型细胞,但不增加LOX-1-deficient细胞(67年]。这些观察表明,LOX-1基因失活不明显修改OxLDL如果巨噬细胞摄取,如LOX-1占5 - 10%的OxLDL由这些细胞吸收,但是,当LOX-1调节,内化OxLDL增加了40%以上(67年)(图2)。促炎细胞因子上调LOX-1和其他表达下调SRs (SR-AI /二世和CD36),这表明,在炎症微环境,这些细胞因子相对丰富的动脉粥样硬化病变(如),LOX-1可能在巨噬细胞OxLDL吸收发挥重要作用。
单核细胞也可以分化为树突状细胞(DC),一种特定类型的白细胞,扮演着一个关键角色,先天和适应性免疫反应的起始,和OxLDL影响DC成熟和迁移68年,69年]。LOX-1高度表达OxLDL吸收成熟的DCs和显著贡献,作为anti-LOX-1抗体OxLDL吸收减少了48% (70年]。
5。LOX-1在血小板激活
血小板表达几个SRs,其中一些既定的表达(包括CD36),而LOX-1表面出现血小板激活(71年];因此,在休息的血小板,CD36介导OxLDL绑定血小板,同时,在激活血小板,OxLDL绑定的增加与静息细胞相比,结合OxLDL由CD36和LOX-1 [71年]。激活血小板内化大量OxLDL休息与血小板(72年)(图3);OxLDL诱发血小板激活,他们坚持ECs的能力增加,诱发炎症反应,导致血管损伤后血小板聚集。事实上,OxLDL-positive ECs诱导血小板粘附分子的表达,减少再生ECs,诱导形成泡沫细胞(72年),这表明OxLDL-activated血小板可能导致血管炎症通过几种机制。
内皮展品促凝血的功能失调和血小板粘附特性,和内皮LOX-1扮演主要角色在platelet-endothelium交互从而增强内皮功能障碍。事实上LOX-1结合阴离子磷脂,包括那些表面呈现凋亡细胞或激活血小板(73年),因此工作作为血小板的粘附分子。LOX-1 OxLDL部分抑制血小板的绑定,表明高亲和力的血小板受体(73年]。绑定激活的血小板内皮LOX-1诱发ET-1的释放,进一步支持诱导内皮功能障碍(73年]。此外,绑定激活血小板内皮LOX-1诱导活性氧生成之后,减少没有生物利用度;阻止所有影响anti-LOX-1抗体(74年]。
6。LOX-1和动脉粥样硬化:实验证据
如前所述,LOX-1介导许多OxLDL的影响,也就是说,电子商务发展,功能障碍,附着力,并激活单核细胞/巨噬细胞,动脉粥样硬化的关键特性。LOX-1信使rna也被发现在人类动脉粥样硬化斑块,而微不足道的数量可以通过影响主动脉(11]。在动脉粥样硬化的关键相关性LOX-1已经证明了关键LOX-1 KO小鼠交叉实验小鼠模型容易开发LDL-R KO鼠标等动脉粥样硬化。喂养这些老鼠的那些高胆固醇饮食导致减少绑定OxLDL主动脉内皮和保护endothelium-dependent治疗后血管舒张与野生型相比OxLDL动物(12]。更重要的是,LOX-1 KO / LDL-R KO动物展示与LDL-R KO小鼠相比显著减少动脉粥样硬化(12]。这是与NF -减少有关B表达以及减少炎症标记物也增加以挪士表达式,提出一种改进的内皮功能(12]。相反,老鼠overexpressing LOX-1 ApoE KO背景显示动脉粥样硬化nontransgenic相比显著增加小鼠(13]。在hypercholesterolemic兔子,LOX-1表达检测主要在动脉粥样硬化斑块与薄纤维肌性的限制,局部的脂质核心与组织因子表达和细胞凋亡75年),有可能连接LOX-1斑块不稳定和破裂。符合这一点,LOX-1表达式是增加在不稳定斑块AMI-prone渡边遗传hyperlipidemic兔子和控制兔子注射抗体追踪LOX-1 [76年]。
动脉粥样化形成的关键球员之一,激活rennin-angiotensin系统和随之而来的一代和二世被认为是关键的因素。Angⅱ1型受体(AT1受体)通过其也上调LOX-1 mRNA的表达,并通过LOX-1 OxLDL上调AT1受体的表达(77年]。提供了一个值得注意的高血压大鼠upregulation LOX-1表达主要在血管ECs (78年- - - - - -80年]。LOX-1和AT1受体之间的相互facilitatory相声可以解释多个风险因素的共处在同一个病人和动脉粥样硬化风险的增加与多个风险因素的存在。同意这样的假设,LOX-1表达式是增加一些代谢疾病障碍动物模型,包括体外糖尿病(81年)或缺血再灌注(I / R)损伤(82年]。LOX-1缺乏与更保留后左心室功能I / R损伤导致减少氧化应激,胶原沉积,纤连蛋白表达从而导致显著降低心肌损伤和炎症细胞的积累(83年,84年]。
总之,实验性动脉粥样硬化的结果支持LOX-1 proatherogenic角色。
7所示。遗传学LOX-1和动脉粥样硬化
LOX-1编码由氧化低密度脂蛋白(lectin-like)受体1 (OLR1)基因,映射到12号染色体p13 [85年]。协会在人类OLR1基因多态性对心肌梗死(MI)据报道[85年,86年]。特别是,六个单核苷酸多态性(snp),位于内含子4,5和3′UTR(翻译区),是由在一个连锁不平衡(LD)块同开发MI的风险紧密相关(86年]。snp的观察与MI的风险增加不影响基因的编码序列显示的可能性snp可能引起功能性产品如信使核糖核酸(mRNA)亚型选择性剪接的结果。实际上已经表明,单核苷酸多态性位于LD块调节水平的新功能齐全的记录保留的调制OLR1基因的外显子5 (85年]。的可变剪接OLR1 mRNA导致不同比率的LOX-1受体和LOXIN(缺乏外显子5),糖基的同种型缺乏部分lectin-like域是一个功能域。LOXIN,通过与LOX-1 heterooligomerization [87年),块LOX-1激活的负面影响,这变异对血小板功能的作用不稳定,因此在心肌梗死的发病机制86年]。体外数据表明,巨噬细胞从受试者携带“nonrisk”等位基因在OLR1基因显示LOXIN表达的增加导致保护OxLDL-mediated凋亡[87年]。
之后,外显子的SNP 4, rs11053646 (G501C),导致一个酸性氨基酸替换(赖氨酸在位置167天冬酰胺,K167N)已经进行了研究。值得注意的是,基本残留凝集素加强配体结合域很重要;替换的残渣(K167N)引起变化从积极的等势面,从而导致减少绑定和内化OxLDL [88年]。这项研究中,进行会阴(猴)的起源和携带SV40 (COS-1)细胞overexpressing GG (KK)或CC (NN) LOX-1,表明GG (KK) COS-1细胞结合并内化OxLDL低于CC (NN) [88年]。
K167N SNP已经确认等ORL-1基因与急性心肌梗死相关冠状动脉疾病(CAD) (89年- - - - - -91年]。KK基因型和K等位基因的频率更高CAD组比控制为神经网络的基因型,而事实恰恰相反(92年]。LOX-1单核苷酸多态性的相关性一直测试也与动脉粥样硬化的标志。其中,超声波检测和量化的颈总动脉壁厚,内膜-中膜厚度(IMT)被认为是替代亚临床动脉粥样硬化的标志(93年,94年]。之间的联系产生的替代K167N (rs11053646)和IMT已经在2141年测试样本在颈动脉的内膜病变的恶化(PLIC)研究(未来的以人群为基础的研究)95年]。显著增加IMT一直在观察男性小C (N)等位基因携带者的GC和GG相比(KN和KK)基因型(95年]。之间的性别协会一直还描述了C (N)等位基因和颈动脉斑块发生率也在一群Dominican-Hispanic起源(96年]。
对巨噬细胞功能分析表明减少协会相比,神经网络运营商OxLDL KN, KK运营商也可大大降低OLR1 mRNA表达(95年]。巨噬细胞从神经网络运营商现在也一个特定的炎症基因表达模式相比,细胞从KN和KK运营商95年]。这些数据,如何获得与人类主要的巨噬细胞,与那些获得与纤维母细胞转染线来自猴肾组织尚不清楚,和进一步的研究是必要的澄清这个问题88年]。
总之,基因改变支持LOXIN同种型生产耦合产生显性负影响观察,这对碘氧基苯甲醚LOX-1功能使它成为极具吸引力的新目标,预防和治疗的开始,发展,和临床后果等动脉粥样硬化斑块不稳定,急性心肌梗塞,缺血再灌注损伤。
8。结束语
OxLDL在动脉粥样硬化中扮演多个角色;LOX-1清道夫受体介导的许多OxLDL-induced效果,和OxLDL-LOX-1交互可以改变多个基因的表达,导致细胞功能障碍的感应,增殖和凋亡。最近的一项研究表明,LOX-1抑制ApoE KO小鼠使用schizophyllan-based反义寡核苷酸治疗导致减少LOX-1表达在动脉壁97年]。阻塞的表达和/或功能LOX-1导致细胞功能的改善和减少动脉粥样硬化病变的形成,表明LOX-1可能是一个有吸引力的治疗目标管理和预防动脉粥样硬化。