文摘
过量的摄入饱和脂肪酸(美国)和transfatty酸(使用)被认为是心血管疾病的危险因素、胰岛素抵抗、血脂异常、肥胖。本文的重点是阐明摄入膳食SFA和组织对促进lipotoxicity肝脏和心血管内皮,和肠道微生物群系统,以及胰岛素抵抗和内质网压力。饱和和transfatty酸促炎状态导致胰岛素抵抗。这些脂肪酸可以参与一些炎症通路,导致慢性炎症疾病进展、自身免疫、过敏、癌症、动脉硬化、高血压和心脏肥大以及其他代谢和退化性疾病。因此,lipotoxicity可能发生在几个直接影响靶器官,由炎症通路,通过间接影响,包括一个重要改变肠道微生物群与内毒素有关。这些途径可能延续一个反馈过程之间的相互作用加剧炎症状态。生活方式修改的重要性,包括改善饮食,建议作为一个策略来治疗这些疾病。
1。介绍
脂肪是正常人类饮食的一个重要组成部分。这是一个能量的来源并提供必需脂肪酸和脂溶性维生素。然而,一些脂肪酸在脂肪,尤其是饱和脂肪酸(美国)和反式脂肪酸(使用)可能对人体健康带来不利的影响(1- - - - - -3]。
在人类饮食,美国是来源于动物来源,而使用来自反刍动物的肉和奶,由于细菌biohydrogenation瘤胃中的不饱和脂肪酸(4]。此外,部分氢化植物油不饱和脂肪酸的某些食品工业生产中产生的组织(5]。少量的生产组织过程中用于除臭或精炼植物油,使产品更稳定和健壮,因此更容易处理或储存6,7]。
大多数使用物理性质类似于美国(8]。更具体地说,单不饱和组织同分异构体与18-carbon链长度(trans-18: 1)是最主要的使用出现在人类饮食(9,10]。良好,摄入SFA和组织是一个重要的心血管疾病(CVD)的危险因素以及炎症、胰岛素抵抗和肥胖。这些脂肪酸诱导内皮功能障碍和不利血液血脂,包括增加低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇水平降低2,11,12]。
高SFA和组织的摄入量,典型的西方饮食模式的数量,有利于促炎的状态,导致胰岛素抵抗的发展。角色SFA和组织摄入量已经证明在一些炎症通路,导致失衡在高度相互关联的脂质信号通路导致疾病进展的慢性炎症、自身免疫、过敏、癌症、动脉粥样硬化、高血压、心脏肥大以及代谢和退化性疾病13,14]。
本文的重点是阐明摄入膳食SFA和组织的影响和作用在肝脏和心血管lipotoxicity,内皮和肠道微生物群系统以及胰岛素抵抗和endoplasmatic网压力。
2。胰岛素敏感性和耐药性
胰岛素是一种合成代谢激素,对几个重要的代谢效应。胰岛素调节葡萄糖稳态在几个层次,包括减少肝脏葡萄糖合成和外围葡萄糖摄取增加,主要在肌肉和脂肪组织。此外,这种激素可以刺激脂肪生成和合成的蛋白质在肝脏和脂肪组织,同时减少脂类分解和蛋白水解作用15]。
胰岛素受体结合后发生的事件是高度管制和具体的,可以受到很多因素的影响,如饮食成分,包括数量和类型的脂肪酸(16,17]。
尽管几种机制与胰岛素抵抗的发展(16),需要更多的研究来阐明胰岛素抵抗的机制之间的联系和脂肪酸的摄入量。
脂质增加可用性降低骨骼肌葡萄糖刺激消费。这种效应通常是解释为一种脂肪acid-mediated抑制胰岛素信号(15]。此外,在最近的一项调查结果表明,美味hyperlipidic饮食,富裕国家林业局,导致肥胖和老鼠的大脑葡萄糖代谢的影响18]。
在临床研究中,短期的游离脂肪酸(远期运费协议)诱导胰岛素抵抗的发生主要在骨骼肌细胞水平(17]。
慢性增加血浆FFA水平是有害的重要的影响如图所示的这些饮食组件在胰腺β细胞lipotoxicity。脂肪酸衍生品会干扰这些细胞的功能,最终导致他们的死亡通过lipoapoptosis [19]。
脂肪酸超过不仅诱导肝胰岛素抵抗,也损害胰岛素间隙在体外和在活的有机体内在动物20.,21)和人(22]。这导致了典型的高胰岛素血观察在胰岛素抵抗状态和在非酒精性脂肪肝病(NAFLD) [23,24]。
几项研究由我们小组已经表明,长期跨学科治疗可以减少脂肪摄入,特别是国家林业局,肥胖青少年。干预导致减少内脏脂肪和肿瘤坏死因子-α(TNF -)和白细胞介素- 6 (il - 6)水平和白细胞介素- 10”(il - 10)和脂联素水平增加,伴随着减少稳态模型assessment-insulin阻力(HOMA-IR)和相关疾病的发生25- - - - - -28]。上下文中的这些结果,我们建议改变insulinemic状态可以被认为扮演一个关键的角色发展的一些代谢疾病风险并存病(12,29日- - - - - -31日]。
在一个评论文章,脂肪酸被认为影响胰岛素分泌的函数链长度。因此,胰岛素分泌增加的函数更长的碳链和减少的函数未饱和的程度。这些发现表明,国家林业局和组织影响胰岛素抵抗[32]。
在动物模型中,虽然组织摄取没有影响空腹血糖,胰岛素水平,或口服葡萄糖耐量,它显著刺激葡萄糖摄取减少肌肉相比,多不饱和脂肪酸(欧米伽)33]。
横断面研究的患者高代谢疾病风险,组织协会的摄入量与胰岛素抵抗。作者推测组织干扰胰岛素信号主要是通过细胞内激酶,它将改变胰岛素受体底物(34]。
激活细胞内激酶抑制剂等核因子-κB激酶(IKK)和c-Jun n端激酶(物),改变胰岛素受体底物和降低胰岛素敏感性。此外,重要的是要注意,激活转录因子可以促进葡萄糖摄取减少了促炎细胞因子的表达,如tnf和il - 6,导致胰岛素受体磷酸化(图中的障碍3)[35]。
国家林业局在葡萄糖和脂类代谢的有害作用已被证明。部分的解释是,国家林业局增加生产肿瘤坏死因子等细胞因子-和il - 6在肥厚性脂肪细胞和巨噬细胞浸润,这些细胞因子引起的胰岛素敏感性的恶化35]。
治疗主要鼠肝细胞和胰腺细胞与棕榈酸、国家林业局,持续的激活物和胰岛素抵抗引起的。此外,棕榈酸治疗抑制glucose-induced胰岛素基因转录。这种效应可能被干扰的自分泌胰岛素介导的信号通过磷酸化胰岛素受体底物1和2的网站,干扰他们的绑定激活胰岛素受体(36]。它提出了长链饱和脂肪酸,如棕榈酸,可以引发胰岛素抵抗在原发性肝细胞和胰腺β肽JNK-dependent的方式。物磷酸化位点IRS-2可能功能相当于IRS-1 ser - 307(图3)。此外,物也可能参与负调节胰岛素合成或胰腺内的信号β血糖调节肽,中央的地点。因此,棕榈酸可以被认为是一种有效的激活物的培养肝细胞β肽,导致IRS-1和IRS-2对丝氨酸/苏氨酸磷酸化36]。
3所示。肝脏损伤
肥胖的出现导致了大量的非酒精性脂肪肝患病率。在世界范围内,非酒精性脂肪肝的患病率范围在10%和39%之间。然而,在某些人群非酒精性脂肪肝的患病率增加:条件影响大约50%的糖尿病患者,57%到74%的肥胖,90%的病态肥胖的人。因此,在过去的十年中,这种疾病被认为是一个新兴的肥胖病人临床问题(37,38]。非酒精性脂肪肝的发病机制尚不清楚,但有证据表明,胰岛素抵抗,炎症,和遗传和饮食因素,以及生活方式,发挥关键作用在非酒精性脂肪肝的发展39]。
几项研究显示肥胖与非酒精性脂肪肝进展。非酒精性脂肪肝患者,内脏的脂肪细胞组织演示分解脂肪的活性升高,促进高FFA涌入到门静脉(37,38,40]。此外,文献显示了内脏脂肪细胞和肝细胞炎症过程之间的联系(41]。相信非酒精性脂肪肝的生理病理学可能由几个形式的肝脏损伤。第一个假设参与非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗的发展。遗传和环境因素的影响,能促进外周胰岛素抵抗,从而导致增加nonesterified脂肪酸(NEFAs)的水平。随后,一个高的涌入这些脂肪酸在肝细胞促进肝脂肪从头合成增加。当脂肪生成的速率超过的速度β脂肪酸氧化和出口VLDL、肝脏脂肪堆积是观察(图1)[40]。
确切的机制,促进脂肪变性的进展性脂肪肝尚未完全阐明。然而,很明显,细胞凋亡可能是一个在某些脂肪变性患者非酒精性肝病的病理生理的标志。
提出了FFA的积累,尤其是饱和脂肪酸在肝细胞可以通过不同途径促进细胞凋亡。这些可能包括ROS-induced强调影响线粒体膜、内质网、溶酶体。脂质过氧化增加活性氧的水平,这可能是部分负责肝细胞功能障碍(42)(图1)。
细胞凋亡的肝细胞可以通过外在或内在途径发生。外在途径引起死亡配体如Fas(关键死亡受体属于肿瘤坏死因子(TNF)受体家族)和小道(TNF-related凋亡诱导配体)。相反,细胞死亡的内在途径被激活的细胞内压力膜结合细胞器,如呃,溶酶体,线粒体(43]。
饱和脂肪酸激活复杂的细胞内途径,包括激活toll样受体4(地),后来刺激TNF -生产。肿瘤坏死因子-因此激活物途径(40),导致的upregulation proapoptotic BH3-only蛋白质彪马(凋亡p53-upregulated调制器)。彪马然后用BIM associates (Bcl-2-interacting中介细胞死亡)激活伯灵顿,proapoptotic蛋白bcl - 2 (b细胞淋巴瘤2)的家庭。这个途径的最终结果是线粒体功能障碍,激活半胱天冬酶的级联,和细胞死亡43]。
饮食中积累获得的组织细胞甘油三酯、磷脂。长期过度的三酰甘油积累在肝脏等组织,肌肉,和胰腺β细胞导致保护性反应涉及到组织的适应,和这个响应包括激活一些炎症通路,促进脂肪组织胰岛素抵抗[34]。
toll样受体(通常)是经典的模式识别受体的先天免疫反应。两种受体,TLR2和TLR4激活SFA但被二十二碳六烯酸(44]。
TLR4激活MyD88-dependent和独立通路。MyD88-dependent通路是由TIRAP的招聘,一个适配器TIR域之间地MyD88,紧随其后的是伊拉克的家族的激活的蛋白激酶和后续TRAF6的磷酸化。MyD88-independent通路的激活地要求有轨电车的参与招募TRIF,然后激活TRAF6 TRAF3。TRAF6,直接或通过TAK1刺激IKK复杂的IkB促进磷酸化导致核转录因子的激活κB (NF -κB)(图3)[45]。
远期运费协议地激活受体在巨噬细胞和脂肪细胞,从而导致增加促炎细胞因子基因和蛋白表达46]。最近,它已经表明,饱和脂肪酸可以诱发肿瘤坏死因子-表达式由巨噬细胞激活MyD88-independent通路(47]。
TLR4激活过程中扮演着重要的角色在炎症过程中,基因转录激活炎性细胞因子诱导内质网应激。TLR4的激活LPS诱导的内质网应激通过活跃/ eIF2和展开的蛋白质反应和IRE1/ XBP1通路(图4)[48]。的转录因子称为中介NFkB免疫和抗凋亡反应,膜蛋白的积累被激活的ER。具体来说,蛋白质积累导致活性氧中间体的生产,而激活NFkB IkB的退化。最近,它已经被提议的磷酸化eIF2a需要NFkB的触发。总之,凋亡过程包括C / EBP同源基因的激活蛋白(切),也称为增长逮捕和DNA damage-inducible基因153 (GADD153)(图4);激活cJUN NH2-terminal激酶通路(物),这是由inositol-requiring 1的形成(Ire1) tnf receptor-associated因子2 (TRAF2)细胞凋亡信号调节kinase1 (ASK1)复杂;的激活ER-associated caspase-12。对于人类来说,这些凋亡通路最终导致caspase-3[的激活49]。
非酒精性脂肪肝的第二个假设生理病理学是指释放脂肪酸从功能失调和胰岛素抵抗脂肪细胞。这个版本lipotoxicity原因,主要是内脏脂肪组织(40]。内脏脂肪组织是由炎症细胞渗透,包括巨噬细胞和其他免疫细胞,增加发病炎症如瘦素的分泌,il - 6、TNF -血管紧张肽原,以及降低脂联素的分泌,抗炎adipokine [50]。内脏脂肪组织的胰岛素抵抗与脂解的活动增加,这就增加了门户的FFA水平循环,可能导致肝毒性(图1)[40,41]。
实验,表明脂联素的分泌减少肥胖改变脂质在肝脏代谢和胰岛素敏感性。然而,政府重组脂联素adiponectin-deficient肥胖老鼠喂食高脂肪饮食显著地减轻了肝肿大、脂肪变性、炎症(51]。
在临床水平,脂肪组织胰岛素抵抗导致2型糖尿病和心血管疾病。另一方面,降低血浆FFA浓度acipimox政府,抑制脂肪组织脂类分解的烟碱酸类似物,迅速改善肌肉胰岛素敏感性(52]。
FFA的潜在能力改变骨骼肌葡萄糖代谢是50多年前首次提出53),已被广泛研究。FFA-induced影响这个组织似乎没有intramyocellular脂质积累的结果本身。相反,骨骼肌胰岛素抵抗密切相关的多种有毒代谢物来自不完全氧化脂肪酸,如acylcarnitines和长链脂酰辅酶a,神经酰胺和/或甘油二酯(54,55]。
氧化应激被认为是发展的一个重要因素非酒精性脂肪肝(56]。脂肪酸的重要性在这个过程中很清楚的观察到生物膜调整成分根据膳食脂肪的脂肪酸含量(57]。膳食脂肪酸会影响细胞氧化应激的敏感性,可能由于细胞膜脂肪酸组成的变化(58]。
摄入高水平的国家林业局是与肝脏中脂质含量增加有关18,59- - - - - -61年)和肝功能异常。这功能障碍被认为是由于增加活性氧的生产,从而导致肝线粒体的损伤。此外,国家林业局摄入量超过10%的总能量促进胰岛素抵抗,而在非酒精性脂肪肝的发展中扮演着重要角色62年]。
国家林业局和胆固醇摄入量高之间的关系与非酒精性脂肪肝就得以证实63年,64年]。美国促进内质网压力以及肝细胞损伤。国家林业局积累在肝脏导致增加标记与内质网应激有关,如活性氧和半胱天冬酶激活。这些生物标志物与肝脏功能障碍有关。此外,国家林业局摄入量和胰岛素抵抗之间的正相关,在非酒精性脂肪肝的发展中发挥着关键作用,已被证明。这些相关性表明,限制国家林业局摄入是有价值的营养策略非酒精性脂肪肝的预防和治疗62年]。
帕潘德里欧et al。64年]证明了国家林业局摄入量是直接与肝脂肪变性的程度成正比。在他们的研究中,与脂肪肝相关的因素的多元回归分析显示,HOMA-IR和SFA最重要的因素这个条件后调整年龄、性别、饮食。我们还观察到一个协会在国家林业局摄入量,非酒精性脂肪肝,orexigenic神经肽(26]。
饮食富含脂肪酸,主要国家林业局和组织,以及富含碳水化合物的饮食,有利于急性胰岛素抵抗增加独立于肥胖。高SFA摄入也可能由调制直接促进肝病肝三酰甘油积累和氧化活性和间接通过影响胰岛素敏感性和餐后三酰甘油代谢(64年]。
在临床研究由我们的研究小组中,我们显示摄入卡路里来自SFA之间的正相关和非酒精性脂肪肝患者的内脏脂肪23,26]。这些数据表明,饮食成分发挥了重要的作用在非酒精性脂肪肝的发展及其治疗和有必要考虑摄取过多SFA作为发展的关键风险因素的非酒精性脂肪肝(26]。
另一个潜在的重要机制lipotoxicity肝脏的组织对肝脏抗氧化酶的影响。活性氧(ROS)形式的自然副产品氧气的正常代谢和细胞信号和体内平衡有重要的作用。然而,环境压力时,ROS水平可以显著增加。这可能会导致严重破坏细胞结构。日积月累,这被称为氧化应激。内源性抗氧化酶,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),以抵御活性氧至关重要。活性氧物质的去除是通过酶和非酶的反应在生物系统。在酶促反应,SOD超氧化物阴离子转化为过氧化氢(H2O2)和H2O2可以通过猫迅速退化和GPx H2O (65年- - - - - -67年]。
高脂肪饮食可引起毒性中间体的形成,可以抑制抗氧化酶的活性,导致O的积累2激进分子和H2O2,随后形成羟基自由基(68年,69年]。使用与antioxidant-enzymatic系统的效率下降,因此在大鼠肝脏氧化应激的增加。组织可能会传授他们的效果通过增强内在信号机制导致慢性炎性状态。饮食消费高的组织可能引起长期的渐进变化的抗氧化酶的活动(70年]。
最后,另一个途径摄取过多组织可能会导致肝脏损伤是通过对脂质代谢的影响。在体外、反式脂肪改变会分泌脂质成分,和大小的载脂蛋白b - 100(飞机观测- 100)粒子由肝细胞(71年)(图2)。具体地说,这些细胞不能合成载脂蛋白,这是需要包装和出口从肝脏脂肪。因此,肝脏积累三酰甘油。在研究雄性Wistar鼠喂高脂肪的食物包括新鲜的大豆油20%饮食,20%氧化豆油饮食,或20%人造黄油饮食为4周,最高的炎症反应在肝脏被人造黄油饮食诱导。作者表明,氧化食用油美联储为4周大鼠肝脏脂质过氧化增加与老鼠相比美联储nonoxidized油。这些结果表明,一个强大的消费之间存在的关系组织氧化油和脂质过氧化作用。这项研究提供了直接证据的TFA对肝脏的影响在肝脏脂质代谢障碍引起的干扰。由此产生的代谢疾病风险的非酒精性脂肪肝是一个关键组成部分。这些证据表明,组织可能会影响心血管疾病的危险因素(70年]。
因此,肝脏功能失调的脂肪细胞之间的联系,涉及到几个途径结合促进lipotoxic肝脏疾病的发展,一个术语,更准确地描述了非酒精性肝病的病理生理学。
事实上,肝脂肪变性被认为是肝代谢疾病风险的表现。这种情况与肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常。临床研究证实非酒精性脂肪肝和心血管疾病之间的关系。具体来说,肥胖的非酒精性脂肪肝患者证明更有内膜中层厚度(IMT)、亚临床动脉粥样硬化过程的标记,而non-NAFLD病人(72年]。在这种背景下,我们的研究小组进行了一项研究,涉及一年的跨学科对肥胖青少年的干预。结果表明,改善HOMA-IR是一个独立的预测颈动脉IMT人口(在这个变化30.]。正如前面所讨论的那样,从增加胰岛素分泌,降低高胰岛素血胰岛素间隙与肝脂肪变性的严重程度有关,和血浆胰岛素水平长期过高可能会促进动脉粥样化形成(73年,74年]。高血糖,本身,典型的非酒精性脂肪肝中的动脉由oversecretion VLDL建立心血管疾病的因素。然而,非酒精性脂肪肝是否和CVD机械化相关或仅仅是由lipotoxicity还有待建立。
4所示。心血管疾病的风险
研究表明多种可能的机制可能调解组织协会与心血管疾病。提出了三个主要途径对这些生理效应:血清脂质浓度,系统性炎症和内皮细胞功能(3,75年]。
工业组织的消费会增加低密度脂蛋白(LDL)的血药浓度,甘油三酯和Lp (a)脂蛋白,降低高密度脂蛋白(HDL)水平,降低低密度脂蛋白胆固醇的粒度。此外,组织的消费可以增加总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比率,一个强有力的预测心血管疾病风险3,76年]。因此,反式脂肪对血清血脂水平有明显副作用。
如前所述,有一个重要的组织的摄入量和心血管疾病的发病率之间的关系。然而,影响超过预测的变化仅在血清脂质,表明,反式脂肪影响其他心血管疾病的危险因素77年]。具体来说,除了对脂质和脂蛋白的影响资料、组织消费影响多个风险因素包括增加系统性炎症(78年),增加了血栓形成,降低内皮功能(2),所有这一切,在组合或单独,有助于增加心血管疾病的风险。实验研究表明,反式脂肪产生多重影响通过影响代谢和信号通路在肝细胞,单核细胞,脂肪细胞,内皮细胞。使用的精确的分子途径影响这些细胞类型不完善77年]。
组织对全身炎症的影响可以部分解释为这些脂肪酸的影响前列腺素的平衡。对这些过程可以影响血栓形成的影响和影响的活动desaturase,酶负责转化亚油酸花生四烯酸和其他n-6 PUFA。因此,抑制改变必需脂肪酸代谢(79年]。此外,在动物模型组织过剩的消费,磷脂脂肪酸组成的变化在主动脉观察80年)(图2)。使用与系统性炎症反应的激活有关,包括大幅增加的il - 6水平,纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)、肿瘤坏死因子-、肿瘤坏死因子受体和单核细胞化学引诱物蛋白1,增加水平的几个标记的内皮细胞激活,如可溶性细胞间粘附分子1、可溶性血管细胞黏附分子1,E-selectin [2,3,81年)(图2)。
然而,在对照试验,组织没有增加所有炎症标记物(78年,82年]。氧化应激也可以解释与工业组织相关的心血管疾病的风险高摄入量(83年]。
自由基引起的氧化应激已经与一些疾病包括心血管病的发展,最有可能通过血管炎性反应84年]。然而,进一步的研究是必要的,充分阐明组织的影响的影响在一些氧化应激的标记。尽管链接组织和氧化应激的可能机制未知,努力消除部分氢化油饮食保持必要的和重要的减少心血管疾病的负担(70年]。
第三个通道连接组织和心血管疾病是指组织对内皮细胞功能的影响。内皮一氧化氮合酶(以挪士)合成一氧化氮(NO)在回应许多刺激,如流体剪切应力和胰岛素。这些刺激增加内皮细胞通过一个没有生产胰岛素受体底物(IRS-1)和磷脂酰肌醇3-kinase (pi3激酶)依赖途径导致内皮一氧化氮合酶的磷酸化(以挪士)一种蛋白激酶(85年]。
回顾脂肪酸对内皮细胞功能的影响表明,增加脂肪酸的摄入会损害内皮细胞胰岛素信号和生产通过激活IKK / NF -κB通路。此外,血浆FFA浓度的实验诱导海拔在人类改变内皮功能(46]。
它也表明,膳食SFA棕榈酸酯内皮胰岛素信号变弱,没有生产首先激活NF -B信号,从而导致减少IRS-1 / pAkt peNOS信号(77年]。
SFA摄入量的减少被认为是一个主要目标为降低心血管疾病的风险。低SFA饮食被证明与冠状动脉粥样硬化的进展(86年,87年]。
SFA摄入量对血浆脂质风险的影响因素和对心血管疾病的影响类似于被描述为组织的摄入量。然而,国家林业局摄入尤其与TLR通路的激活有关。
在临床研究中,地和TLR-2表达和活动增加患者单核细胞的代谢疾病的风险。通路由这些受体可能导致病人的心血管疾病的风险高(88年]。
5。内质网应激
脂质过氧化作用被定义为一个生化PUFA的级联,导致氧化降解。生物膜脂质过氧化作用发生在时,它会导致膜功能受损和结构完整性,膜流动性降低,失活的酶膜(89年]。妞妞et al。90年)报道,来自组织的磷脂膜胆固醇亲和力高于他们独联体类似物。因此,组织摄取可能会改变细胞膜结构,组织和成分ROS-mediated方式。
最近的一项动物实验表明,组织的膜流动性降低脂肪细胞和细胞功能受损。额外的建议机制涉及生产活性氧与脂质过氧化增加美联储团体组织饮食(91年]。高脂饮食诱导内质网应激(ER),激活IKK和物,从而损害胰岛素信号(92年]。
最近的证据表明,肝细胞包括ER应激和lipotoxicity JNK-mediated凋亡[93年,94年]。
干扰正常功能的ER导致进化保存细胞应激反应,展开的蛋白质反应,最初目的是补偿损失,但最终会触发细胞死亡是否严重或长期ER功能障碍。尽管ER应激导致细胞死亡的机制并不完全清楚,其中一些文献中均有描述。caspase-12缺乏的老鼠的一项研究显示,尽管这些老鼠对ER应激的细胞凋亡,细胞凋亡的细胞通常发生在应对其他死亡刺激95年]。基于这些数据,它提出了其他途径由ER应激导致细胞死亡应该探索。增加凋亡蛋白,如女子,贝克,彪马,观察ER应激期间,建议压力信号和proapoptotic开关之间的连接发生在细胞内稳态是不可逆的改变,最终导致细胞死亡(96年,97年]。ER响应的负担展开蛋白质在其腔通过激活细胞内信号转导途径,一般称为展开的蛋白质反应(UPR)。另一个建议的机制是三个UPR分支提供相反的信号,他们感应变化的相对时间cytoprotection之间的平衡和细胞凋亡是彻头彻尾的ER压力依然存在。具体来说,IRE1信号变弱在长期的ER应激,活跃(蛋白激酶RNA-like内质网激酶)信号通过GADD34表达式(图引发自己的失活4)。两个途径因此包含内在计时器可能参与了生死攸关的决定,(98年]。
重要角色ER-initiated细胞死亡通路已被公认的几种疾病,包括缺氧、缺血/再灌注损伤、神经衰弱、心脏病和糖尿病(99年]。
研究表明,细胞因子以及脂质升高,尤其是长链SFA,可能导致胰腺ER应激β肽和肝细胞。SFA-inducedβ细胞死亡已被证明是相关的激活还存在(94年,One hundred.]。高血脂也诱导细胞凋亡的细胞类型,这表明ER应激可能是早期组件lipotoxicity [94年]。
H4IIE肝细胞培养的研究调查的影响,国家林业局和组织细胞凋亡过程,还存在ER应激激活的作用。作者注意到,国家林业局诱导ER压力和增加caspase-9和caspase-3活动(图4)。作者推测,饱和,本身,在lipotoxicity在肝细胞中发挥作用94年]。
6。肠道微生物群
人类肠道中包含大量的微生物或微生物群。提出了几种机制肠道菌群与肥胖,包括提高能源的肠道微生物群的作用从难以消化的膳食中提取多糖(101年),提高血浆脂多糖水平,导致慢性低度炎症(102年]。
肠道菌群产生的一个重要的角色在正常的肠道功能和维护健康、饮食成分可以影响序列和殖民的本质。Cani et al。103年)发现,高脂饮食导致显著改变占主导地位的细菌种类的成分在肠道微生物区系,包括数量的减少双歧杆菌、真细菌、直肠球菌样的梭状芽胞杆菌组和拟杆菌,从而有利于提高革兰氏阴性革兰氏阳性比率。这个改变肠道微生物区系成分与显著增加等离子体脂多糖(LPS)的水平,脂肪质量,身体体重增加,肝肝甘油三酯积累,胰岛素抵抗和糖尿病(103年,104年]。此外,德智慧et al。105年)观察到一个高饱和脂肪酸饮食加强膳食脂肪的远端小肠的溢出,影响肠道微生物群组成。这个改变是与肥胖相关的开发和肝脂肪变性。
肠道微生物群的肥胖个体或消费高饱和脂肪酸包含的内容主要是革兰氏阴性细菌丰富的有限合伙人。toll样受体在细胞膜识别有限合伙人循环(内毒素)和特定激酶激活,导致胰岛素抵抗。这些通路激活NF -B,从而导致炎症基因的表达。类似于有限合伙人,饱和脂肪酸也被膜受体,引起炎性信号通路(102年,106年]。
最近,我们组展示了血浆内毒素浓度之间的正相关关系,促炎细胞因子(尤其是il - 6)和胰岛素抵抗的肥胖青少年。重要的是,长期(一年)跨学科的治疗后,内毒素,促炎状态和胰岛素抵抗[下降25]。这些结果显示改变生活方式的有效性(即。,nutritional modification) in reducing the proinflammatory state in obese individuals [107年,108年]。
7所示。结论
这些实验和临床研究结果表明,过量摄入SFA和组织可以促进lipotoxicity在几个直接影响靶器官,由炎症通路,并间接影响,包括重要改变肠道微生物群对内毒素的过程(图的影响5)。这些路径之间的相互作用会使一个反馈过程中炎症状态提升了各种疾病的危险因素。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者欣然承认所有机构支持这个工作:FAPESP(2010/20079-2),必须占州政府斗篷(007419/2011-21)和CNPq (161433/2011-1)。