文摘
肥胖不一定是疾病的诱发因素。的处理脂肪和/或过度的能量摄入,包括链接的炎症,氧化,新陈代谢相关的有害影响持续过剩的食物摄入。细胞因子和胰岛素抵抗的角色过多能量摄入已经被广泛的研究。吸烟和肥胖伴有一种不健康的饮食和缺乏身体活动是构成非传染性疾病的主要因素。这意味着能源管理或食物摄入量,线粒体的主要角色,参与最常见的疾病。在这项研究中,我们强调的重要性,线粒体功能障碍病因的条件之间的相互关系。线粒体是高度动态的细胞器,融合和分裂以响应环境刺激,发展状态,和能源需求。这些细胞器,为细胞提供ATP和合成过程中的关键分子的炎症,氧化和新陈代谢。因此,能源管理传感器和效应器中决定因素和疾病的发展。调节线粒体功能可能需要多方面的方法,包括药物和植物酚类化合物具有抗氧化和抗炎活动改善线粒体生物起源和行为调控AMPK / mTOR通路。
1。背景
非传染性疾病的负担越来越大,因为此类疾病现在全世界超过五分之三的死亡负责。动脉粥样硬化和癌症,吸烟和过度的能量摄入的决定因素,是最经常发生这些疾病和潜在的可预防的1,2]。肥胖和代谢紊乱有关,近年来全球已增加,非传染性疾病背后的主要因素,不健康饮食和缺乏身体活动的后果3]。大约10 - 20%的严重肥胖的患者,定义为身体质量指数(BMI) > 40岁,目前没有其他代谢并发症。这些病人被称为“新陈代谢健康型肥胖的自相矛盾的名称(4- - - - - -7]。这样一个称号意味着最不“新陈代谢健康型肥胖病人。“因此,风险因素非传染性疾病的出现已经出现。这两种表型的原因是未知的;疾病的表型可能代表不同的过渡时间表,和不同程度的慢性炎症或胰岛素抵抗可能的贡献者。其他贡献者包括逐步葡萄糖耐受性的差异、炎症反应、脂肪组织分布,adipokine分泌模式,和年龄。
新兴肥因素在老年人中可能存在显著差异,因此预计肥胖的患病率随着年龄的增长而增加。因此,它可能不是巧合,大多数伴随疾病与肥胖有关,因此非传染性疾病与老化;进程可以共享的基本机制,特别是线粒体年龄在一个单独的(7]。值得注意的是,肥胖的患病率在70岁以上的人低,选择性死亡率的影响归因于中年人(8]。
当前建议减少食物摄取和增加体育锻炼导致代谢的改善,但这种生活方式的改变很少持续,尽管强烈的动机。然而,一些社区采取行动预防非传染性疾病,和教训这些举措的实施应该进一步检查(9]。主动操纵能源传感器和效应器可能是一个可能的替代治疗过程。我们的目标是提供一个简洁的稀缺和传播数据,线粒体功能障碍与能源相关并发症的发病机理和讨论可能的多方面的治疗方法。
2。食品供应链接线粒体功能障碍和氧化应激和炎症的恶性循环
线粒体缺陷、系统性炎症和氧化应激的根源是大多数非传染性疾病如癌症、动脉粥样硬化、帕金森病、阿尔茨海默病,其他神经退行性疾病,心脏和肺部障碍,糖尿病,肥胖,和自身免疫性疾病(10- - - - - -16]。肥胖以及肥胖相关并发症以及线粒体功能受损,需要正常的新陈代谢和健康(图1),是普遍与这些条件相关联。确切的机制,将线粒体功能障碍,肥胖和衰老代谢综合征仍然是一个有争议的话题(17- - - - - -22]。
体重是由分子信使调节控制在有限数量的能源地位敏感的组织,包括肝脏、脂肪组织,骨骼肌,胰腺,下丘脑7,23]。食源性肥胖的老鼠模型揭示了重要的形态学和分子差异对人类,特别是有关脂肪肝的发展(非酒精性脂肪肝:非酒精性脂肪肝病)或非酒精性脂肪肝炎(纳什)[24- - - - - -30.)(图2)。很高的期望为人类治疗后一代leptin-deficient动物(Ob / Ob)反击的决心,瘦素不是人类的治疗选择(28]。
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内质网(ER)和线粒体的压力,随之而来的氧化应激,尝试的直接后果是储存多余的食物能量(23,29日]。在体重正常的情况下,脂肪tissue-derived发病维持体内平衡的葡萄糖和脂质代谢;然而,在肥胖的条件,提供生产发病倾向于代谢综合征及相关并发症的发展,尤其是甘油三酯nonadipose器官的积累,不是用来储存能量(19]。其他发病可能引起炎症和氧化应激31日),但未知因素因为干预改善胰岛素抵抗不均匀铅临床改善(32]。最重要的是理解破坏ER内稳态机制的激活,导致的蛋白质反应和代谢疾病线粒体缺陷为了正确管理非传染性疾病(33]。
顺便说一句,遗传学在低能量消耗的作用,慢性食物摄入量,尽管潜在的重大,仍然知之甚少(29日,30.]。基因选择的假设,试图解释人类肥胖和糖尿病的患病率高,仍然是有争议的,因为最近放弃“节俭基因假说(34- - - - - -38]。因此,角色的氧化应激,炎症,线粒体功能障碍,营养状况,和新陈代谢可能加强关于非传染性疾病的发病机制假说(数字3和4)。
在宿主防御炎症中起着至关重要的作用。组织损伤、纤维化和慢性炎症条件下发生的损失函数。越来越多的证据表明链接一个低级,慢性炎症状态与肥胖和共存的条件以及非传染性疾病(10- - - - - -16]。这种低度炎症状态是加重炎症细胞的招聘,主要是巨噬细胞,脂肪组织。炎症细胞招聘可能是因为复杂的监管网络的联合效应细胞和介质,是为了解决炎症反应(7]。抗炎药显示逆转胰岛素抵抗和其他相关条件,由于循环细胞因子引起和维持胰岛素抵抗[19,23,39- - - - - -42]。因此,很可能炎症本身是一种非传染性疾病的因果因素相关联的,而不是一个风险因素。
同样重要的是要强调,脂肪组织是由多种类型的细胞,有内在的和重要的内分泌功能,尤其是那些由瘦素和脂联素。招募和常驻巨噬细胞分泌的多数发病炎症,特别是肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子)、白细胞介素- 6 (il - 6)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),等等。肿瘤坏死因子的主要角色和其他炎性细胞因子在代谢并发症的进展很可能与氧化应激(43,44]。在脂肪组织巨噬细胞,增加饱和游离脂肪酸的浓度(远期运费协议)刺激肿瘤坏死因子的合成通过toll样受体4 (TLR4)直接或间接通过细胞积累。巨噬细胞和脂肪细胞拥有TLR4受体,lipid-dependent激活,诱导NF-KB易位TNF的核和随后的合成和il - 6 (7,43,44]。然而,招募巨噬细胞具有独特的炎症性质没有观察到居民组织巨噬细胞,这些细胞的招聘主要是由MCP-1调制,CC趋化因子家族的最重要的分子(7]。在此设置中,角色和两极分化的脂肪组织巨噬细胞(atm)似乎建立了45]。M1或“经典激活”自动取款机都增加,和M2或”或者激活“自动取款机是减少肥胖老鼠和人类肥胖的脂肪组织,如下面所讨论的(46,47]。
经常认为,与激素、趋化因子影响细胞自分泌或旁分泌的方式活动。然而,趋化因子可能在慢性系统性炎症有关效应器的监禁这些分子定义良好的环境是不可能的。具体来说,改变等离子体MCP-1浓度代谢疾病,循环趋化因子的存在水库,最近的证据的小说机制的行动,和某些不明原因的反应与代谢紊乱相关建议MCP-1可能有一个系统性的代谢调节作用[48- - - - - -50]。当肥胖如何启动炎症反应仍然是有争议的,但潜在的机制可能取决于c-Jun n端激酶的活化(物)在胰岛素敏感组织中,作为物可能是炎症信号干扰胰岛素的主要机制活动(7]。
ER应激反应和线粒体缺陷也mTOR通路有关,下面讨论,这对很多流程的监管是必不可少的,包括细胞周期、能量代谢、免疫反应和自噬。因此,特定的细胞变化与代谢改变有关,特别是线粒体功能障碍,需要进一步关注。
3所示。线粒体:生物能源夫妇代谢、氧化和炎症
线粒体是至关重要的细胞器,在其他功能,供给细胞ATP通过氧化磷酸化合成关键分子,和缓冲钙梯度;然而,他们也是一个自由基(数据来源1,3,4)。毫不奇怪,线粒体管制十分严格,与生物体的体内平衡和衰老有关。在这些过程中,敌对的和平衡的活动聚变和裂变机械不断提供足够的反应事件引起的炎症(图5)[23,50- - - - - -54]。转向融合支持一代相互联系的线粒体,造成能量的耗散和快速提供。转向裂变导致大量线粒体碎片。显然,矩阵的混合和内膜允许呼吸机械组件最有效地合作。此外,融合最大化ATP合成。在静止细胞中,线粒体是经常存在大量的形态和功能不同的小球体或短棒(51,55,56]。细胞的接触压力,融合优化线粒体功能和发挥有益的作用,在维护长期的生物能学能力。相比之下,线粒体分裂机制有助于消除的不可逆损坏线粒体自噬(55- - - - - -58]。这一过程,也叫mitophagy,是极其重要的两个生理和病理条件下(图6)。mitophagy的重要性的详细讨论超出了本文的范围;然而,由于它的重要性的一个例子,回想一下,氨基酸不储存在体内,而是动员等条件下蛋白质水解饥饿,减少了体育活动,和疾病(59]。此外,剧烈运动可能通过类似的机制调节肝脏代谢60]。最近,线粒体E3泛素蛋白连接酶1 (Mul 1)被确定为一个关键蛋白质,促进mitophagy和骨骼肌损失(61年]。线粒体分裂本身触发细胞器功能障碍和肌肉损失。相反的是观察当线粒体分裂抑制。相同的作者(61年)也证明了过度Forkhead盒O3 (FoxO3)诱导线粒体通过mitophagy中断。
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因此,毫不奇怪,线粒体疾病通常有一个关联的代谢成分,因此线粒体缺陷将在炎症、衰老和其他依赖资源干扰(58,62年]。在这种干扰,引起细胞氧化损伤的生成活性氧(ROS)超过了天然抗氧化活性可能是一个初始因子在炎症和老化63年,64年]。几个潜在的治疗方法是目前减缓与年龄相关的功能下降(65年),包括抗氧化治疗(66年];然而,现有的抗氧化剂的效果可能并不理想,因为这些抗氧化剂不是选择性线粒体(67年]。然而,最近的实验与mitochondria-targeted抗氧化剂已成功地动物模型(67年]。类似的假设可以为内皮细胞,氧化和伴随炎症是动脉粥样硬化的认可的因素。氧化应激,这主要是源于线粒体功能障碍,减少没有合成,导致高血压,上调粘附分子和炎性细胞因子的分泌,并负责氧化低密度脂蛋白(68年,69年]。
有缺陷的线粒体功能的肌肉组织会导致减少脂肪酸氧化和抑制葡萄糖运输,表明刺激葡萄糖运输减少。这是胰岛素抵抗和2型糖尿病的一个特点。长期生产过剩的活性氧和炎症导致线粒体功能障碍可能诱导脂质积累在这些组织和胰岛素抵抗的没完没了的恶性循环70年- - - - - -74年]。线粒体ROS也已增加相关活动的解偶联蛋白(规定),解开ATP合成的电子传递。跟单信用证活动导致热代没有ATP生产,和长期减少ATP水平影响细胞胰岛素信号。跟单信用证和新陈代谢相关的角色差异综述了棕色和白色脂肪组织最近[75年- - - - - -77年]。
肥胖个体的线粒体是不同于精益的个人。线粒体形态改变,线粒体受损生物能疗法,线粒体脂质过氧化物增加,ATP含量下降,线粒体功能障碍进一步增加发展中代谢并发症的风险(78年,79年]。精益的个体相比,线粒体在肥胖个体发电能力较低,不明确的内部膜,降低了脂肪酸氧化。这些差异可能促进肥胖的开发和发展,可能也有治疗意义(80年,81年]。线粒体功能受损的胰岛素抵抗与脂质含量增加密切相关的2型糖尿病患者的肌肉。改变线粒体功能的主要因素,导致增加肌肉脂质积累和降低胰岛素敏感性(80年,81年]。最近,创建一个模型,在脂肪细胞和肝细胞线粒体活动的数量可以改变基于mitoNEET线粒体蛋白质的性质,这是位于外膜(70年]。尽管肥胖的患病率在这个模型中,mitoNEET过度时期的高热量摄入导致系统改善胰岛素敏感性,从而提供了一个“新陈代谢健康型肥胖状态的模型以最小的组织lipotoxicity类似于临床观察条件(82年]。改变mitoNEET表达式可能调节ROS浓度和线粒体铁运输到矩阵(70年,82年,83年]。线粒体融合蛋白mitofusin-2 (Mfn-2),另一个有用的蛋白质研究线粒体功能障碍,调节细胞代谢和控制线粒体代谢。在培养的细胞中,线粒体代谢功能被激活在Mfn-2的实验,而Mfn-2丧失葡萄糖氧化,降低线粒体膜电位,耗氧量,线粒体质子漏(84年]。缺陷在肥胖和2型糖尿病患者的肌肉线粒体大小的减少(71年]。
因此,一个详细描述的蛋白质参与线粒体融合与分裂和调节机制的研究这两个过程是有关人类病理学和可能有一个巨大的治疗潜力提高新陈代谢,减少氧化应激的产生和过度的炎症反应(85年]。
4所示。线粒体和养分有效性之间有联系吗?炎症和细胞凋亡的可能角色
细胞凋亡在代谢疾病是另一个需要考虑的基本过程。多余的食物摄入会导致线粒体功能障碍和更高的凋亡易感性。线粒体专攻能源生产和细胞死亡。只有13个蛋白质是由线粒体DNA编码,一个圆形的16 Kb的分子。剩下的必要的蛋白质编码在核DNA (86年]。线粒体是由内部和外部专业定义两个单独的膜组件,膜间隙的矩阵和(87年]。调节线粒体凋亡细胞压力信号和确定是死是活细胞(88年]。因此,可想而知,可用性或摄入的营养可能是一个主要候选人在调节细胞死亡和线粒体可能被选为营养传感器和效应器。这可以解释apoptosis-related蛋白在线粒体呼吸的影响89年]。
一个共同的实验室发现,线粒体的形态变化当老鼠提供高脂肪饮食(图7),最优线粒体性能是热量限制的条件下实现的。多余的食物摄入会损害呼吸能力,通过mTOR可能,增加细胞凋亡的敏感性和额外的压力90年,91年]。值得注意的是,脂肪细胞的凋亡蛋白水平增加肥胖的人类,和proapoptotic蛋白质的消耗可防止肝脂肪变性和胰岛素抵抗在老鼠喂食高脂肪、高胆固醇的饮食(92年]。这些条件相关代谢综合征的发展,在西方饮食营养失衡导致线粒体功能障碍和更高的过敏性炎症、细胞凋亡、衰老(22]。
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5。活化蛋白激酶(AMPK)不仅影响代谢脂肪细胞,也抑制了促炎的环境
AMPK有抗炎的行为是独立的对葡萄糖和脂类代谢的影响(93年]。AMPK的作用不一定是相同的所有组织。在脂肪组织,AMPK的作用在很大程度上是未知的,因为实验室技术探索这个激酶在终末分化脂肪细胞的作用尚未完全建立。几个特工被用来激活AMPK实验,包括爱卡(5′-aminoimidazole-4-carboxamide核糖核苷),二甲双胍,罗格列酮,白藜芦醇和其他多酚,他汀类药物,和几个adipocytokines。在脂肪细胞,AMPK似乎增加了刺激葡萄糖的吸收,还可能通过增加GLUT4的表达,抑制葡萄糖代谢(94年]。研究的影响AMPK在脂肪细胞的脂解作用一直存有争议;一些作者报道了antilipolytic效应,而其他人则认为,AMPK刺激脂解作用[95年,96年]。然而,激活AMPK的二甲双胍在人类脂肪组织增加乙酰辅酶a羧化酶的磷酸化(ACC)和减少脂肪生成的基因的表达,导致减少malonyl-CoA,这是脂肪酸合成的前体;malonyl-CoA也调节脂肪酸氧化的抑制肉毒碱palmitoyl-transferase 1,脂肪酸进入线粒体的病原反应酶(97年,98年]。脂肪组织分泌adipocytokines,影响代谢和炎症通路通过招募巨噬细胞和随之而来的从M2状态转换到M1 (7,41]。这些行动导致疾病(图的发展8)。相反,脂联素报道诱导脂肪的巨噬细胞切换到抗炎M2状态(99年]。AMPK是抗炎,抑制促炎细胞因子的合成,促进巨噬细胞il - 10的表达;脂联素和瘦素水平也可能受AMPKOne hundred.)(图8)。最后,棕色脂肪细胞表达UCP1含有大量的线粒体,它允许生热作用。暴露于低温刺激AMPK和可能发挥作用在脂肪氧化褐色脂肪组织的分化,从而导致更大的能量消耗(101年]。因此,我们假设的慢性操纵AMPK /机械的雷帕霉素靶(mTOR)通路可能代表一个治疗方法预防非传染性疾病(图8)。二甲双胍与水杨酸、多酚和雷帕霉素,历史悠久的安全有效使用,但其他调节器目前正在开发,可能会允许这个途径的设计组织的催化剂。
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6。二甲双胍和/或雷帕霉素和植物多酚:一个明显的首选治疗代谢综合征和肥胖引起的并发症?
第一个治疗代谢紊乱的方法减少热量摄入和增加体力活动。影响是主要基于减肥,但实用性在其他常见并发症仍是不完全的探索102年]。减肥手术是有效的,即使是在“新陈代谢健康型”患者(103年,104年]。手术治疗代谢紊乱的有效性非常高于预期,和机制与手术效果并不完全理解。
胰岛素抵抗和线粒体功能障碍似乎是最重要的替代治疗靶点。代谢异常与炎症有关。正常情况下,糖酵解产生丙酮酸,这是线粒体的进一步氧化。当氧气变成限制,线粒体氧化代谢受到限制。诱导的炎症反应是一个能源密集型的过程,涉及细胞快速开关从静止到高度活跃的状态。这是观察到的疾病,如癌症、动脉粥样硬化、或自身免疫性疾病,机械的见解表明转录因子共同参与的低氧诱导因子1αAMPK, mTOR途径。此外,激活sirtuins蛋白,它作为NAD +传感器连接营养和新陈代谢染色质结构,抗炎(105年)(图8)。
使用二甲双胍的AMPK激活剂广泛用于治疗2型糖尿病,已经暗示了其他代谢条件下蛋白质基于基本原理,耐受性代理可能会有效106年],二甲双胍的作用方式引导我们自己的实验癌症、衰老,和病毒感染65年,107年,108年]。我们已经表明,这双胍类药物的有益作用,这是最初获得Galega officinalis,是普遍的代谢并发症和患者可以忽略不计的病人没有这样的并发症。主效应被认为是抑制肝葡萄糖生产和肝脂肪生成(109年]。二甲双胍激活AMPK在肝细胞,导致ACA的磷酸化和失活,病原反应酶在脂肪生成110年),理论上可能是有用的和安全的治疗非酒精性脂肪肝(111年]。令人惊讶的是,似乎有益的临床疗效有限,尽管二甲双胍对胰岛素抵抗的影响,很可能因为长期治疗是绝对要求进步的预防疾病。我们自己的目前的实验动物模型显示这种现象的新见解。二甲双胍激活AMPK,但缺AMPK并不废除二甲双胍对肝葡萄糖生产的影响,表明AMPK的角色是可有可无的,正如前面指出[112年]。这表明二甲双胍的总体效果是通过行动介导的线粒体功能通过减少肝能量状态和细胞内ATP含量。其他的研究表明,二甲双胍抑制线粒体呼吸链的复杂的我,但确切的机制和途径尚不清楚(113年]。Sirtuin蛋白3 (SIRT),一个家庭成员的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)依赖脱乙酰酶蛋白,是一个至关重要的调节器控制全球乙酰化的线粒体功能的细胞器(sirtuins蛋白调节能源生产和细胞周期;图8)。SIRT3引发复杂的活动我和促进氧化磷酸化。在线粒体蛋白质hyperacetylated SIRT3基因敲除小鼠,和细胞ATP水平降低,影响加剧的禁食(114年]。作为一个补充,过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1α诱导的表达,SIRT3在肝脏115年]。因此,线粒体功能的主要目标似乎是二甲双胍;减少ATP生产可能调解药物的肝和降糖药行动和表达下调,SIRT3表达式(116年]。然而,二甲双胍独特的调节不同的sirtuin蛋白家族成员的表达117年,118年]。总之,二甲双胍对胰岛素抵抗和线粒体功能障碍,目前是一个有吸引力的候选人选择的代理在代谢紊乱的管理。我们最近回顾这个复杂的场景中,发现以下几点:(1)二甲双胍激活AMPK的独特能力而导致能量利用率的增加是因为二甲双胍抑制腺苷酸脱氨酶;(2)代谢组织中,二甲双胍可以抑制细胞生长的功能模拟的影响多目标antifolate [119年]。
基于这些发现,我们也证明了植物酚类化合物与众多目标和多个管制信号通路可能是有用的在代谢条件的管理120年- - - - - -123年]。拟议的机制是直接的抗氧化活性,内质网压力的衰减,促炎细胞因子的封锁,封锁与代谢疾病相关的转录因子(120年]。大多数多酚调节氧化应激和炎症反应有关行动的过程中巨噬细胞招聘。趋化因子/细胞因子之间的相互作用网络和生物能疗法,可能通过mTOR的途径,也可能是预防代谢紊乱的潜在机制121年]。此外,茶多酚减弱脂肪代谢的影响,高胆固醇饮食管理不断在高剂量时,我们已经描述了有益的行动与选定的microrna的表达(122年]。
炎症是许多疾病的核心,因为整个身体代谢压力下,导致症状和发病原因。针对炎症改变代谢途径可能会加强我们对疾病发病机制的理解,指出新疗法。如前所述,二甲双胍,多酚,爱卡,水杨酸盐,脂醇激活AMPK / mTOR通路。新化合物如- 769662正在审查中。最后,雷帕霉素,它也被称为西罗莫司和第一次被孤立链霉菌属hygroscopicus,一些衍生化合物,包括everolimus temsirolimus, ridaforolimus, umirolimus, zotarolimus,已批准用于各种各样的用途,包括posttransplantation疗法、血管成形术后再狭窄的预防,治疗某些形式的癌症。药物抑制mTOR途径可能有一天被广泛的用来减缓衰老和减少与年龄相关的疾病在人类124年]。mTOR的化学抑制剂的发展,以及药物目标mTOR途径的其他组件,承诺援助的研究极大地同时也为药物提供潜在的治疗价值。
7所示。观点和意义
肥胖、代谢改变,和与年龄相关的疾病是复杂的条件,需要多方面的方法,包括行动在趋化因子网络和能量代谢123年,125年]。底层机制远未被理解(126年)尽管肥胖和胰岛素抵抗之间的联系似乎证实。然而,肥胖不是通常分布在整个人口,2型糖尿病并不是与体重增加有关;同时,与非传染性疾病的关系并不简单。工作假说是脂肪组织的最大容量有限,提高质量。脂肪组织已经达到极限扩张后,脂肪沉积在肝脏和肌肉组织,导致胰岛素抵抗。这个过程也与巨噬细胞的激活,氧化应激,从而生成细胞因子和炎症对胰岛素敏感性有负面影响,引起发病的分泌导致胰岛素抵抗,并抑制那些促进胰岛素敏感性。然而,许多其他机制必须因为代谢反应不同患者最大的脂肪组织扩张。更受欢迎,最近的假说表明微分lipophagy效应,这意味着tissue-selective自噬与细胞胞内脂质动员的后果。缺陷lipophagy脂肪肝有关组织和肥胖和代谢综合症可能与年龄相关的基础(127年]。增加脂肪组织自噬可能负责更高效的存储。自噬也影响代谢、氧化和促炎细胞因子的生产。最近的证据表明,自噬是肥胖患者脂肪组织的增加128年]。廉价,同时分子如氯喹、二甲双胍、和多酚已经存在,可以用来调整代谢改变源于过多的能量,更具体地说,在肝脏调节自噬。这些疗法是否会抑制基因表达的影响因素非传染性疾病的发展还有待确定。
确认
Unitat de Recerca基于目前的赠款支持的洋底de Investigacion疗养地(FIS PI08/1032 PI11/00130)。大肠Rodriguez-Gallego接收者的奖学金从Generalitat de加泰罗尼亚(2012 fi_b 00389),和m . Riera-Borrull是大学的奖学金的接受者·罗维拉我Virgili (2010 pfr-urv-b2-58)。