文摘
癌症和慢性炎性疾病的贫血是一种常见的并发症影响生活质量。对于癌症患者来说,这代表着特别糟糕的预后。低水平的促红细胞生成素是贫血在这些病态的原因之一。促红细胞生成素的缺陷生产促炎细胞因子影响的结果。然而,很少有数据可用有关分子机制参与cytokine-mediated贫血。最近的一些出版物展示了直接对红细胞促炎细胞因子对细胞分化的影响路径,没有促红细胞生成素的缺陷。这表明炎性cytokine-mediated信号通路影响红细胞生成素活动。他们可以干扰erythropoietin-mediated信号通路,诱导早期细胞凋亡和扰乱特定转录因子的表达和调控参与红细胞分化的控制。在本文我们总结肿瘤坏死因子(TNF)的影响,TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)和干扰素(IFN)在红细胞生成的分子特性特别感兴趣。
1。介绍
贫血是一个频繁的癌症患者的并发症以及慢性炎性疾病。它是癌症相关疲劳的重要原因1),这大大影响生活质量。贫血是视为一个糟糕的预后因子为生存无论肿瘤类型(2]。高达40%的癌症患者在诊断贫血(3,4)和频率甚至增加化疗后(5]。这个发病率根据不同阶段和肿瘤类型以及病人年龄。此外,肿瘤放疗反应似乎削弱了贫血的情况(6]。在替换作为抗贫血输血治疗,一些红色的刺激代理开发包括重组人红细胞生成素(hrEpo)。尽管这种治疗可以提高生活质量,减轻贫血,使用hrEpo作为治疗癌症相关的癌症患者贫血可能是不恰当的。事实上,基于临床试验(7,8]hrEpo被怀疑引发肿瘤恶化导致减少生存。
循环的重要作用红细胞运输氧气到组织。氧气被绑定到红细胞内血红蛋白使得他们非常容易氧化损伤(9]。出于这个原因,红色的细胞含有大量抗氧化酶保护他们免受氧自由基(10)和缺乏保护活性氧(ROS)导致的疾病包括红细胞贫血(11]。事实上,有几个癌症相关的贫血的原因包括机械肿瘤对血流量的影响,并与自身抗体主要免疫系统激活形成和促炎细胞因子的生产(12]。事实上,体内和体外的研究已经证明了干扰素(IFN)的含义、肿瘤坏死因子(TNF),TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)和白介素(IL) 113- - - - - -18)的抑制增殖,红色的祖细胞的分化。此外,贫血患儿固体肿瘤与干扰素和肿瘤坏死因子(19]。事实上,促炎细胞因子抑制肾红细胞生成素触发显示生产,因此红细胞生成。抑制促红细胞生成素生产体外和体内可能包括干扰素、il - 1、6和肿瘤坏死因子(20.- - - - - -22]。
然而,根据斯(12),红细胞生成素生产的抑制炎症性疾病如癌症,不能完全解释以来贫血血浆促红细胞生成素的水平足够不受影响。在这方面,造血干/祖细胞(公司)表达的受体促炎细胞因子(12),几项研究表明,细胞因子的直接行动造血细胞系体外可能损害红细胞的数量发展和红细胞祖细胞(23- - - - - -26]。此外,细胞因子在微环境应该生产和集中,而不是血液循环。的确,贫穷循环细胞因子水平之间的相关报道和高细胞细胞因子的生产(27]。此外,marrow-adherent细胞贫血的慢性疾病患者抑制红细胞祖细胞(28]。的分子机制参与炎性cytokine-mediated贫血,除了Epo下调和铁代谢缺陷,不良描述。出于这个原因,我们的目标是评估当前的知识关于直接促炎细胞因子对红细胞细胞分化的影响,尤其是在信号转导途径和erythrospecific基因的调控表达的pro-inflammatory-mediated抑制红细胞分化。我们将关注红细胞分化的分子调控,而不是铁或红细胞生成素参与贫血。
2。红细胞分化的分子调控
扩张和红色的祖细胞的分化依赖于生长因子和激素网络,代理在一个监管的年表。促红细胞生成素是主要的红血球生成的激素,通过与特定的膜受体EpoR。刺激EpoR生存所需触发信号通路的活化,增殖,分化成红血球细胞。另一个重要的细胞因子参与红细胞生成是干细胞因子(SCF),配体的膜受体c - kit。信号转导途径激活自洽场已报告推迟分化和加强合作的祖细胞增殖和促红细胞生成素29日,30.]。
EpoR是为既定与Janus酪氨酸激酶2 (Jak2)。配体的激活Jak2结果binding-induced EpoR构象变化的二聚体(31日,32]。激活Jak2诱发磷酸化的酪氨酸激酶激活PI3K的罗恩通过分子对接Grb2-associated粘合剂(唠叨)133)也报道磷酸化后刺激EpoR [34]。激活的PI3K衬底AKT / PKB的差别导致对这些细胞周期抑制剂p27 / kip1表达式[35)通过抑制转录因子forkhead框03 (FOXO3a) [36),下游目标EpoR / PI3K / AKT信号通路。此外,转录因子FOXO3a最近报告为红细胞生成氧化应激的主要监管机构之一(37]。事实上,FOXO3a灭活Epo信号通路及其表达式及其转录活动是增强红细胞前体细胞的成熟期间当EpoR表达减少。促红细胞生成素的存在和FOXO3a的损失的情况下,ROS调解的循环寿命缩短的红细胞以及红细胞细胞成熟率。这表明FOXO3需要调节红细胞生成的氧化应激。
信号级联由Epo-dependent Jak2激活,导致成红血球细胞扩张。此外,PI3K激活介导增殖蛋白激酶(MAPK ERK1/2)路径在相关性的扩张成红血球细胞(38]。另一个EpoR-mediated途径导致细胞增殖涉及Ras-Raf-MEK-ERK途径(39- - - - - -43)在招聘Grb2-Sos适配器分子EpoR [44,45]。磷酸化的激酶Raf139)已被证明延迟成红血球细胞分化的抑制caspase-3激活(46]。此外,促红细胞生成素和自洽场激活Jun-N终端激酶(物)促进造血细胞增殖和生存(47,48]。
另一方面,Epo-induced红细胞细胞的分化也依赖PI3K / Akt信号通路,建议采取行动与蛋白激酶C (PKC)(49]。PKC -同种型角色在调停EPO-induced红细胞分化的CD34 +从人类骨髓祖细胞50]。此外,在Epo-dependent红细胞分化阶段,促红细胞生成素和自洽场p38的镇压活动而在Epo-independent末期的区别,人们和磷酸化是增加。这个演示了两种亚型的p38功能,促进后期基本红细胞祖细胞分化[51]。这证实了以前的报告,显示所需的p38和物激活Epo-induced红细胞分化SKT6细胞(52]。
也参与红细胞生成的监管是Jak / STAT5信号通路快速激活促红细胞生成素绑定EpoR后,红色的祖细胞。在小鼠模型中,结果表明,早期成红血球细胞生存以及正常红细胞生成是由STAT5控制(53]。的确,沉默STAT5老鼠表达导致早期成红血球细胞数量的增加,然而没有进展分化引起贫血。沉默STAT5-mediated贫血相关凋亡bcl -的下调基因和细胞凋亡增加。这支持Jak / STAT5途径暗示监管防止pro-erythroblasts分化的细胞凋亡。另一方面,bcl -介导的细胞凋亡的抑制红细胞细胞被证实是一个应对Epo / EpoR-induced抑制半胱天冬酶的级联放大(54]。事实上,caspase-3转录因子的激活导致退化sci / TAL-1 GATA-1,调节bcl -基因表达(54,55]。事实上,Tal-1蛋白质磷酸化在促红细胞生成素刺激(56]PI3K-activated MAPK信号通路(57]。
信号通路的刺激促红细胞生成素/ EpoR,自洽场/设备或其他压力条件导致许多转录因子的激活/抑制专门参与红细胞生成的监管。锌指蛋白GATA-1被认为是一个最关键的转录因子在红细胞生成以及megakaryopoiesis。除了GATA-1属于GATA-family转录因子,GATA-2还参与红细胞生成和megakaryopoiesis监管58,59]。GATA-1和GATA-2 transactivation活动需要与朋友互动的叫(雾)1代数余子式60,61年]。此外,两个转录因子GATA绑定在他们的网站独联体表演元素允许cross-regulatory机制GATA-1可以控制的表达GATA-2,反之亦然。GATA-2早期在不成熟的造血祖细胞,以确保他们的维护和扩散而GATA-1生存至关重要的红色的祖细胞以及红细胞的终端分化细胞(59,62年]。事实上,增加表达GATA-2决定巨核细胞的分化而其红细胞分化[需要下调58]。最近,GATA-2的作用在调节静止在人类造血干细胞和祖细胞已经被报道63年]。其phophorylation GATA-1激活了相关。Epo-induced GATA-1的磷酸化对胎儿肝脏红细胞祖细胞的成熟很重要,特别在310年丝氨酸PI3K / AKT,增强GATA-1体外转录活性,红色的细胞(64年]。然而,GATA-1乙酰化CBP / p300也称为绑定目标叫其DNA序列的关键可能涉及到磷酸化(65年- - - - - -67年]。此外,磷酸化GATA-1可以由MAPK途径,作为它的蛋白酶体降解的泛素化信号(68年]。另一方面,除了FOG1, GATA-1活动是高度依赖与许多代数余子式包括EKLF, SP1, CBP / p300, Lmo2, Ldb1, RUNX1、Fli1 PU.1,代表的一部分最好描述相互作用的蛋白质。这些代数余子式可以构成一个非常复杂的网络调节红细胞生成和megakaryopoiesis,通过促进或抑制GATA-1活动(69年- - - - - -73年]。特别是PU.1是一个强有力的抑制剂GATA-1 dna结合活性和红细胞分化(74年,75年]。
3所示。肿瘤坏死因子直接抑制红细胞生成
依据肿瘤坏死因子抑制影响红细胞分化已经描述了30年前。1987年耀光等人观察hemoblobin合成减少与TNF治疗癌症患者(第一阶段)13在体外研究表明,肿瘤坏死因子)抑制BFU-E细胞的形成(28]。后,肖等人报道,肿瘤坏死因子抑制了血型糖蛋白+细胞相关的抑制红细胞生成(76年]。此外,增加血红蛋白水平一直在观察病人患有贫血的慢性疾病anti-TNF治疗后(77年]。促红细胞生成素的减少生产肾脏部分炎性cytokins包括肿瘤坏死因子的影响来解释(20.]。La Ferla等人报道,肿瘤坏死因子HepG2细胞介导的抑制促红细胞生成素生产GATA-2和NF -的结果B超表达(78年]。这是在某种程度上表明TNF Imagawa等人完成的介导的抑制促红细胞生成素基因表达可以获救的k - 7174,在HepG3 GATA-specific抑制剂、细胞(79年]。然而,肿瘤坏死因子对红细胞分化抑制作用也会发生直接作用于细胞,包括造血祖细胞和细胞谱系。最近,Tsopra等人发表了一项关于疾病的研究在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者贫血。他们表明CLL-related贫血也可能导致直接抑制肿瘤坏死因子的影响红细胞生成的红细胞发育早期阶段而不是红细胞前体细胞分化的内在缺陷或促红细胞生成素刺激作出反应80年]。事实上,结果从Rusten和雅各布森在1995年首次提出,TNF -全身抑制红细胞集落形成可以直接介导的祖细胞(26]。通过使用BFU-E殖民地刺激各种细胞因子组合(自洽场、IL-3 IL-9)与Epo(促红细胞生成素)他们表明TNF抑制效应是通过p55-TNF主要介导的受体(TNFR1)。这个结果是相关的含义NF -转录因子,肿瘤坏死因子α/ TNFR1激活产品,抑制红细胞的特定基因。尤其是在K562细胞中转染化验显示人类的抑制α例如NF -球蛋白推动者B通路(81年]。另一方面,我们组最近表明TNFα抑制血红蛋白生产aclacinomycin-induced K562细胞(25]。Aclacinomycin anthracyclin,据报道,诱导红细胞生成的关键转录因子的表达,GATA-1和NF-E2细胞系(82年,83年]。有趣的是,细胞因子抑制作用相关的下调GATA-1 NF-E2。这些研究结果证实在红白血病细胞株冥界和TF-123,24]。此外,K562和HEL细胞的研究强烈建议GATA-1 TNF的作为一个关键目标α抑制效果成就(图1)。事实上,细胞因子诱导的表达减少FOG-1, GATA-1不可或缺的辅助因子,下调GATA-1的蛋白酶体降解和降低乙酰化水平GATA-1转录因子GATA-2过度时(24]。此外,EpoR的抑制,α- - -球蛋白,erythroid-associated因子(ERAF) hydroxymethylbilane合成酶(hmb),和血型糖蛋白(GPA) erythro-specific基因,发现Epo-dependent TF-1细胞系(23]。这些结果与减少伴随GATA-1 / FOG-1复杂的形成和一个重要p38MAPK磷酸化和快速增加。p38废除的抑制肿瘤坏死因子的抑制作用αGATA-1以及球蛋白表达Epo-induced TF-1细胞。
因此,肿瘤坏死因子相关数据α介导的抑制红细胞生成的间接也直接参与细胞因子在贫血的发展。然而尽管一些出版物描述涉及的分子机制,他们清楚地表明TNFR1和NF -的作用B,以及其他特定的转录因子,即GATA-1 FOG1, NF-E2, GATA-2。值得注意的是,各级GATA-1的下调肿瘤坏死因子α可能会影响成红血球细胞程序性细胞死亡除了分化,通过触发早期细胞凋亡通过抑制的anti-apoptic bcl -基因的转录是由GATA-1规定。很明显,肿瘤坏死因子α抑制促红细胞生成素生产的独立导致贫血。进一步研究分子机制使用造血干/祖细胞应该允许改善了解肿瘤坏死因子α介导的抑制红细胞生成。
4所示。TRAIL-Mediated贫血包括细胞凋亡
TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL),也被称为Apo2L,属于TNF-related蛋白最初识别和特征是威利等人在1995年。II型膜蛋白,也表示为可溶性蛋白质。两种形式能够诱导细胞凋亡在各种不同人种的转化细胞株(84年)包括一些造血血统(85年]。小道展品与Fas配体结构和功能相似之处(FasL / CD95L),包括使用FADD的衔接分子(86年- - - - - -90年]。它与四个高亲和性膜受体(R) TRAIL-R1 (DR4) TRAIL-R2 (DR5) TRAIL-R3 (DcR1)和TRAIL-R4 (DcR2)属于细胞凋亡诱导TNF-receptor家庭。研究暗示在造血作用的稳态控制对正常红细胞生成,显示其负面影响分化期具体的方式(18]。
此外,研究活动和表达在骨髓增生异常综合征(MDS)患者的报告。MDS的特点是红细胞生成障碍导致贫血,这种综合症的主要临床特征。通过分析MDS骨髓,藏等人表明,广泛TRAIL诱导细胞凋亡,在爆炸中包括细胞群虽然没有增加观察细胞凋亡在正常骨髓(91年]。他们相关的观察表面织受体的表达水平较高的TRAIL-R1 r2 MDS骨髓,这就可以解释的选择性杀死肿瘤细胞的线索。另一方面,作者认为,凋亡反应可以通过抗凋亡蛋白的变化修改翻转表达式除了MDS的细胞表面受体的表达。事实上,他们发现翻转表示从健康的骨髓捐赠者,而蛋白质中没有检测到大部分的MDS精髓。在一起,结果表明,小径可能发挥作用在MDS骨髓造血作用的规定。同样的,另一项研究表明,TRAIL表达增加MDS患者骨髓单核细胞和骨髓层面发布可能导致贫血的程度。事实上,MDS骨marrow-conditionned媒体释放可溶性TRAIL,添加到一个正常CD34-derived成红血球细胞文化,导致红细胞成熟障碍,如评估GPA的水平。这表明可溶性TRAIL的作用影响MDS患者的红细胞前体(成熟的92年]。
比较研究多发性骨髓瘤(MM)患者有或没有贫血,表现出逆相关性TRAIL的表达(Fas-L)在恶性浆细胞和相对成红血球细胞数量,更高比例的不成熟成红血球细胞浓缩成红血球细胞的数量由贫血MM患者(93年]。GATA-1转录因子已被检测到的基因数不成熟成红血球细胞从MM患者严重贫血。他们认为这样减少Fas-L和/或TRAIL-mediated GATA-1原生形式的乳沟。的确,可以裂解GATA-1几个还存在CD34 +细胞衍生成红血球细胞,治疗后跟踪导致化脓剂逮捕[55]。
Secchierro等人发现TRAIL-R3和r4从未表示既不新鲜表面的纯化CD34 +造血祖细胞也在GPA +成红血球细胞early-intermediate和文化时报94年]。相反,他们建议TRAIL-R2可能扮演了一个角色在发现红细胞发展这种受体表达红细胞分化的早期阶段逐步增加红细胞的成熟。相反,TRAIL-R1只有在检测到红细胞发展的早期阶段。作者报道,TRAIL诱导MAP激酶ERK1/2激活在初级正常成红血球细胞,但不是p38或物。考虑到ERK1/2路径显示为参与红细胞生成的早期增殖阶段(95年和终端红细胞分化的抑制52,96年- - - - - -98年),他们建议TRAIL-mediated激活ERK1/2负责抑制红细胞的正常发展轨迹的影响。另一方面,激活ERK1/2的小道在红细胞的所有阶段发展与TRAIL-R2的表达。在这些研究清楚地表明,小道在红细胞生成抑制和贫血发展中扮演了重要的角色通过其受体可能R2和R1。
5。间接移行细胞的作用
干扰素(IFN)被报道为抑制增长和红细胞前体细胞的分化99年,One hundred.),以及一个潜在的中介在再生障碍性贫血(AA)造血衰竭。AA属于骨髓衰竭综合征,表现为干细胞和祖细胞的分解隔间。事实上,一些作者怀疑干扰素的作用根据升高红细胞生成抑制细胞因子的生产AA患者的淋巴细胞虽然没有在正常骨髓(One hundred.- - - - - -105年]。微阵列分析表示在CD34 +和骨髓基质细胞显示,干扰素-诱导Fas和TRAIL基因的表达增加,已知参与促进贫血(106年]。此外,费利仍等人报道,肿瘤坏死因子家族成员跟踪和调整(Apo-3配体)及其受体Fn-14参与干扰素-在净化人类成红血球细胞介导的抑制红细胞生成(107年]。这是在相关的抑制成红血球细胞的生长和分化。此外,他们可以恢复红细胞细胞生存、增殖和成熟,抑制干扰素-,执行中和的调整相结合,跟踪和FasL / CD95L。这指出三种蛋白质的角色作为效应器的干扰素在红细胞生成抑制。另一方面,粘附分子基因表达的调制(ICAM1和VCAM1,整合素-α5和整合素-3)在基质细胞与干扰素治疗(106年)与以前作品展示的改变影响干扰素-(和肿瘤坏死因子-α)胶机制108年]。因此假设细胞因子可能影响骨骼造血干细胞的功能令人不安的附着力AA患者的骨髓微环境(106年]。直到现在,反对TNFα小道,干扰素的直接影响erythroblastic细胞在分子水平上并没有被证实。然而,干扰素,il - 6也被激活的转录因子STAT3磷酸化。最近报道,STAT3激活沉默原发性红细胞细胞球蛋白基因表达(109年]在K562细胞和胎儿血红蛋白的生产。在这些实验中STAT3的影响被逆转GATA-1诱导表达(110年]。
6。炎症、氧化应激和贫血
红细胞的主要蛋白质之一是酸性peroxidoxin,这与氧化应激反应中发挥作用。这种蛋白质的表达是在红细胞生成早期诱导,血红蛋白生产之前建议的重要性,保护红细胞祖细胞对氧化应激(111年]。红细胞生成的监管确实是非常敏感的氧化应激和肿瘤患者的促炎细胞因子的释放以及慢性炎性疾病常与增加活性氧的生产(ROS) (H2O2和)[112年,113年]。此外,肿瘤坏死因子α链接炎症通过活性氧(致癌作用114年),据报道,肿瘤坏死因子α提升神经胶质瘤细胞中活性氧的生产(115年]。然而,氧化应激的作用似乎是复杂自活性氧可以触发(116年)或阻止(117年,118年造血细胞分化和增殖。表明氧化应激增加,自由基与疾病相关联与贫血的慢性疾病119年而蒽环霉素——和butyrate-mediated K562细胞的分化是由抗氧化剂防止化合物(120年]。最后研究表明丁酸盐——或者anthracycline-generated氧化应激参与是不可逆转的红细胞分化过程的第一步。另一方面,Dallalio等人报道,炎症cytokine-mediated贫血的慢性疾病可能通过氧化应激调节发生(121年]。Elorza等人还演示了ROS的重要性在红细胞生成调制,通过研究解偶联蛋白2(规定)的作用[122年]。它的表达导致减少线粒体超氧化物和之前表明UCP2红细胞分化有关,因为它是GATA-1激活诱导的原红细胞G1E-ER细胞系(123年]。缺UCP2在Epo-dependent祖细胞阶段的红细胞生成导致细胞增殖减少与磷酸化ERK减少相关,这被称为ROS-dependent胞质细胞增殖的监管机构。UCP2和MAPK / ERK通路之间的关系一直在报道UCP2的炎症反应和抑制的情况下可能导致贫血的发展(124年]。
7所示。结论
明显的促炎细胞因子产生负面影响红细胞生成发展导致多种疾病包括慢性感染、贫血慢性炎性疾病,骨髓增生异常综合征、恶性肿瘤。细胞因子表达的病理生理效应已经描述但cytokine-mediated感应周围的贫血的机制在很大程度上仍未知。许多研究表明,红细胞集落形成针对Epo受损的促炎细胞因子(125年- - - - - -127年没有提供分子机制)。在本文中,我们审查数据的分子机制参与红细胞生成的缺陷由于三促炎细胞因子肿瘤坏死因子α、跟踪和干扰素。尽管如此,其他促炎细胞因子参与了红细胞生成缺陷,如白介素(IL) 6112年]。红细胞生成最有可能是由于细胞凋亡诱导受损,细胞生长抑制,由于当地差别EpoR对这些细胞因子的生产增加,而且铁代谢损害。在所有情况下通过诱导抑制促炎细胞因子影响促红细胞生成素的生产由肾脏或防止其生理功能在细胞水平。事实上,细胞因子激活信号通路,可以有共同的特点与EpoR-triggered信号通路导致细胞增殖,分化,或生存。
调节红细胞生成出现在严格时间依赖方式和改变一个特定的时间中间激活信号可以扰乱细胞分化过程。因此,众所周知,TNFα和促红细胞生成素激活p38MAPK磷酸化。我们最近可能很早就观察到这个激酶激活TNFα(10分钟),而Epo-mediated激活发生很久以后TF-1细胞(48小时)。这个结果是肿瘤坏死因子的抑制作用相关α在TF-1 Epo-induced红细胞分化细胞(23]。因此,特定的促炎细胞因子信号转导途径如何与EpoR的防止红细胞分化是一个有趣的问题。另一方面,促炎细胞因子激活不同的转录因子,可以在细胞方面的意图有矛盾的影响。例如,NF -B,它通常是由细胞因子激活,被报道参与抑制促红细胞生成素的生产(78年)和镇压球蛋白基因的表达(81年]。此外,GATA-1 / GATA-2平衡,这是一个关键元素的红细胞生成规定曾受到肿瘤坏死因子的影响α(24]。
另一方面,除了红色的基因表达,GATA-1和TAL-1 / sci涉及细胞凋亡调节通过控制bcl -基因的表达。常见pro-apoptotic pro-anemia细胞因子的性质似乎参与红细胞生成推迟或预防。因此,还存在cytokine-mediated激活和Epo-induced GATA-1表达式可能代表一个交叉点GATA-1乳沟会导致Bcl-Xl表达的下调,然后激活细胞凋亡。研究促炎细胞因子影响的特定基因转录水平应该允许了解红细胞是压抑和pro-apoptotic基因是如何被激活的。除了转录因子网络分析,特别是GATA-1微- rnas暗示可能在考虑根据预期的作用,这些分子在红细胞生成128年- - - - - -135年]。
总之,Epo-mediated调制的信号通路以及转录因子和辅因子的促炎细胞因子必须达到抑制红细胞分化。一些体外和体内研究表明,高水平的促炎细胞因子和氧化应激增加,促进了贫血的发展和人类hrEpo抗重组。这种现象的复杂性提供了多个目标潜在的药物来抑制细胞因子的影响和/或促进红细胞分化,主要在癌症相关的贫血。事实上,尽管hrEpo是临床上有效的治疗贫血强烈怀疑诱导肿瘤细胞增殖。因此研究机制的抑制细胞因子对红细胞生成的影响意愿未来anti-anemic治疗至关重要,至少对癌症患者。
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