文摘
急性肾损伤)仍有待死亡率和发病率的一个独立危险因素。炎症是现在认为在阿基的pathopathophysiology发挥重要作用。假设在缺血、败血症和肾毒性模型,最初的侮辱导致形态和/或功能变化在血管内皮细胞和/或管状上皮细胞。然后,白细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞,淋巴细胞渗透到受伤的肾脏。受伤诱发炎症介质的产生细胞因子和趋化因子通过管状和内皮细胞造成白细胞招募到肾脏。因此,炎症已萌生和扩展阶段的一个重要的角色。本文重点是炎症介质导致阿基的发病机理。
1。介绍
急性肾损伤)发生在1%的住院(1),7%的住院病人发展阿基(1]。百分之二十五的患者在重症监护室(ICU)发展阿基,5%的患者在ICU需要肾脏替代治疗(1,2]。阿基诊断通常是通过增加血清肌酐和血尿素氮。最近尿液标志物如interleukin-18(地震),肾损伤molecule-1 (KIM-1)和中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)用于早期诊断阿基(3]。透析是唯一联邦药品管理局(FDA)批准治疗阿基(4]。尽管间歇性血液透析(IHD)和连续肾脏替代治疗(一般)被广泛使用,阿基的死亡率高达80%的ICU患者(5,6]。更好的理解阿基的炎症反应是需要允许干预措施预防血液透析的需要,缩短阿基的过程中,减少在阿基遥远的器官损伤,改善生存。
阿基仍有待死亡率和发病率的一个独立危险因素。阿基会增加死亡的风险的病人胸腹的主动脉手术后(7骨髓移植后],[8两性霉素B治疗后),(9),心脏手术后10),肝硬化患者(11]。增加血清肌酐在住院死亡率的危险因素(12)和ICU患者(13]。血浆促炎细胞因子水平的增加患者死亡率预测阿基(14]。潜在的管状和血管因素,以及炎症过程,参与阿基的发病机理15]。炎症是现在认为有关急性肾损伤的病理生理学(扮演着主要角色16,17]。血管内皮在招聘过程中扮演着重要的角色和循环炎症细胞迁移到网站的炎症(18]。此外,一些作者已经证明了renoprotective各种抗炎治疗的影响,例如,霉酚酸,alpha-melanocyte刺激激素(-MSH)针对促炎通路参与阿基的发病机制(19]。本综述在炎症介质和细胞因子,趋化因子,中性粒细胞、淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞,巨噬细胞在阿基(图1)。
实验研究在阿基有利用缺血再灌注,sepsis-endotoxemia和肾毒性模型(20.]。这些模型的阿基与强烈的炎症反应有关。假设在缺血、败血症和肾毒性模型,最初的侮辱导致血管内皮细胞形态和/或功能变化和/或在管状上皮细胞(15,21]。然后,白细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞,淋巴细胞渗透到受伤的肾脏。受伤诱发炎症介质的产生细胞因子和趋化因子通过管状和内皮细胞造成白细胞招募到肾脏(表1)。因此,炎症中扮演一个重要的角色在阿基的萌生和扩展阶段。本文重点是炎症介质导致阿基的发病机理。
2。肾血管内皮细胞
肾血管内皮细胞启动早期炎症反应肾脏受伤,因为直接接触有害的代理(22]。使用活体的双光子显微镜和FVB-TIE2 / GFP小鼠(23),内皮细胞的荧光,表明缺血性损伤内皮细胞的屏障功能损害导致混乱的内皮完整性包括部分信息边界的消失和信息联系的中断。因此,内皮细胞分裂增加血管通透性,促进白细胞浸润肾实质。最近的研究调查了leukocyte-endothelium交互。Netrin-1是抗炎分子在大脑中首次发现。Netrin-1扮演着一个重要的角色在神经导航的控制神经系统的发展,也被证明有助于发展中上皮组织的模式(24]。netrin-1的差别已经决定对这些肾血管内皮细胞管周毛细血管可以促进内皮细胞激活导致白细胞浸润到肾和肾小管损伤(25]。鞘氨醇1-phospate维持内皮细胞完整性和抑制淋巴细胞通过鞘氨醇外渗1-phospate受体。最近的一项研究表明,一个鞘氨醇1-phospate-selective受体激动剂改善缺血性急性肾功能衰竭(26]。此外,肾脏内皮环前列腺素合成可能导致肾保护endotoxemia-related阿基通过保持系统性和肾血流动力学参数(27]。同时,内皮细胞有重要作用的积累表达白细胞的粘附分子和趋化因子(将在后面的章节讨论)。
3所示。肾小管上皮细胞
肾小管上皮细胞损伤和死亡的一个主要的站点在阿基。一些研究表明,肾小管上皮细胞中发挥促炎作用。干扰素调节因子- 1 (IRF-1)是一个转录因子激活促炎的基因,包括干扰素和趋化因子。最近的一项研究表明,IRF-1是一个至关重要的促炎的早期信号刺激,活性氧在缺血性损伤体外和体内和S3近端小管细胞内产生。转基因的淘汰赛IRF-1改善肾功能的损害,形态学损伤,炎症急性缺血后(28]。ρ激酶途径中扮演一个重要的角色去分化的上皮细胞和炎症细胞的浸润。一项研究调查了ρ的封锁肾小管细胞和间质内激酶级联。ρ激酶的抑制肾靶向Y27632-lysozyme共轭强烈抑制肾小管损伤,炎症和纤维发生缺血/再灌注损伤引起的减少染色显示的去分化标记肾损伤marker-1 (KIM-1)和增加钙粘蛋白相对于控制(29日]。KIM-1是免疫球蛋白超家族细胞表面分子表达在上皮细胞损伤。增加了受伤的上皮细胞的表达KIM-1将上皮细胞转换为吞噬细胞,可以清晰的凋亡和坏死细胞(30.]。死细胞的吞噬作用由KIM-1 upregulation可能影响炎症反应在阿基30.]。现在我们将回顾补充等炎症介质的作用,趋化因子、细胞因子、和toll样受体(通常)发布的规范或肾小管上皮细胞,肾血管内皮细胞和炎症细胞。
4所示。细胞因子
许多细胞因子释放的白细胞和伤肾,肾小管细胞重要组成部分的起始和延伸在阿基炎症。促炎细胞因子/趋化因子干扰素γ2、il - 10 gm - csf, TGF -处于受控,il - 6、MIP-2 MCP-1增加在缺血性肾阿基(31日- - - - - -35]。
Caspase-1是促炎细胞因子il - 1的通过激活半胱天冬酶和地震。小鼠il - 1受体拮抗剂不是管理预防缺血性阿基(36]。il - 1有缺陷的小鼠不免受缺血性阿基36]。因此地震研究作为一个潜在的预防缺血性AKI的中介caspase-1不足的老鼠。地震是一种促炎细胞因子产生的近端小管(37),淋巴细胞(38),中性粒细胞(39),和巨噬细胞40在缺血性阿基。激活caspase-1地震的结果在生产一些细胞因子和趋化因子,激活T辅助细胞,淋巴细胞的增殖。这是证明caspase-1缺乏小鼠对缺血性功能和组织学检查保护阿基,这保护与降低转换有关的地震前兆的成熟形式肾脏(41]。在这项研究中,管理IL-18-neutralizing抗血清也保护缺血性急性肾功能衰竭(41]。在后续的研究中,它是确定地震-结合蛋白(一种天然抑制剂的地震)高产转基因小鼠保护对缺血性阿基(42]。最近的一项研究证实的致病作用的地震在小鼠缺血性阿基:预处理的野生型小鼠IL-18-binding蛋白质renoprotective和地震-缺陷小鼠保护缺血性阿基(43]。IL-18-mediated缺血性阿基中性粒细胞,macrophage-independent机制(39,40]。
Cisplatin-induced阿基与增加细胞因子il - 1相关联,il - 1、il - 6、地震和肾脏嗜中性粒细胞浸润44]。然而,抑制il - 1、il - 6和il - 1受体拮抗剂的地震和中性粒细胞,il - 6 ()小鼠,地震-抗血清,地震-结合蛋白转基因老鼠,或者neutrophil-depleting抗体分别是不足以防止cisplatin-induced阿基(44]。
Caspase-1不足的老鼠是防止cisplatin-induced阿基(45]和endotoxemia-induced AKI [46]。保护机制cisplatin-induced安琪和endotoxemia-induced AKI caspase-1缺陷小鼠还有待确定。tnf是一个有效的促炎细胞因子和炎症组织损伤的重要中介。Cisplatin-induced阿基导致tnf合成。顺铂(47,48]和endotoxin-induced [49阿基是介导的部分就由tnf和抑制tnf的释放或行动保护肾脏的肾毒性。
Alpha-MSH是一个重要的抗炎分子抑制引发和胞内粘附molecule-1 (ICAM-1)和显著降低缺血再灌注后的肾损伤野生型和中性粒细胞减少模型(50,51]。最近,政府AP214 alpha-MSH(模拟)据报道,改善sepsis-induced安琪和小鼠的死亡率52]。
白细胞介素- 10”(il - 10)是一种有效的抗炎细胞因子,抑制炎症和细胞毒性通路与急性肾损伤。il - 10预防缺血性安琪和cisplatin-induced AKI。部分il - 10可能通过抑制基因的不适应的激活导致白细胞激活和附着力53]。
il - 6是一种促炎细胞因子,已被证明调解缺血性阿基(32,54与阿基[]和肺损伤小鼠55]。il - 6可以刺激靶细胞通过一种可溶性白介素受体在这一过程被称为trans-signaling [54]。缺血性AKI的il - 6的影响机制可能与trans-signaling和STAT3在肾小管细胞活化。
5。趋化因子
趋化因子是一大群cytokine-like分子发挥重要作用在招募白细胞炎症和调节T helper-1 / T helper-2免疫反应。CC趋化因子已被分为四个subfamilies-CXC, C, CC-according数量和间距的保守的半胱氨酸残基序列(56]。趋化因子是由细胞因子(TNF -诱导和il - 1),补体的激活,活性氧,NF-KB系统,TLR-related通路(56]。据报道,各种趋化因子和趋化因子受体导致组织损伤的炎症性肾脏疾病的动物模型56]。
趋化因子受体CCR1调节走私巨噬细胞和中性粒细胞肾脏肾缺血再灌注损伤的小鼠模型(57]。野生型老鼠使用具体CCR1拮抗剂BX471和CCR1缺乏小鼠中性粒细胞和巨噬细胞少于控制老鼠。同时,CCR1缺陷小鼠减少CCR1内容配体CCL3 (MIP-1alpha)和CCL5(咆哮)。
促炎细胞因子的增加表达CC趋化因子,fractalkine受伤的内皮细胞。fractalkine受体(CCR1)表达自然杀伤(NK)细胞,单核细胞,一些CD8 + T细胞(18]。Fractalkine mucin-like茎,扩展了内皮细胞表面趋化因子域远离使演讲的CC-chemokine域白细胞。表达fractalkine允许绕过前2步的粘附级联(即。,rolling and triggering) and mediates cell adhesion between circulating leukocytes and endothelial cells as well as extravasation of these cells. Thus, fractalkine serves the dual function of an adhesion molecule and a chemoattractant [18]。Fractalkine NK细胞和单核细胞的主要化学引诱物,但不是中性粒细胞(58]。Fractalkine表达式是阻力指标炎症也许可以增加患者的肾与最强的表达式附近局部血管网站巨噬细胞炎症(59]。Fractalkine导演来说是一个强有力的候选人单核细胞浸润引起的血管损伤(59]。Fractalkine表达式是大血管内皮的增加,毛细血管,肾小球缺血安琪和Fractalkine受体抑制是预防缺血性阿基60]。Fractalkine表达也增加小鼠肾脏的血管暴露于顺铂(61年]。然而fractalkine抑制没有防止功能和组织学异常cisplatin-induced阿基在老鼠61年]
处于(也称为KC引发),一个科学家被趋化因子,是一种中性粒细胞化学引诱物,吸引中性粒细胞和T淋巴细胞的炎症(62年]。之前它已经表明,处于增加在缺血性肾阿基(33,34,63年]。研究表明,处于缺血性AKI的中介。注入老鼠处于受控的中和抗体导致减少嗜中性粒细胞浸润和预防缺血性肾脏阿基(64年]。处于结合CXCR1趋化因子受体CXCR2。repertaxin在肾移植的大鼠模型,CXCR2抑制剂,防止粒细胞浸润在肾脏,防止肾功能的恶化65年]。处于由单核细胞/巨噬细胞,成纤维细胞,角质细胞和内皮细胞62年,66年]。在缺血性阿基,处于受控染色检测巨噬细胞和肾小管上皮细胞。
巨噬细胞耗竭是预防缺血性阿基在老鼠67年,68年]。一个关键的问题是这种保护作用的机制。这种保护作用的可能机制是抑制生产处于受控的巨噬细胞缺血性阿基。因此,它确定了巨噬细胞是否处于受控源在缺血性肾阿基(42]。抑制巨噬细胞浸润肾脏使用脂质体封装clodronate阻止肾脏处于受控的增加表明巨噬细胞在缺血阿基处于受控的主要来源。针对抑制肾脏处于生产由巨噬细胞耗竭和记录保护作用处于抑制在缺血性阿基64年,65年),可能的部分保护作用在缺血性阿基是由抑制巨噬细胞耗竭处于受控。
6。粘附分子
粘附分子所需的白细胞粘附在炎症。白细胞粘附内皮细胞导致炎症和细胞损伤的扩展69年]。ICAM-1有关急性肾损伤的病理生理学中起着重要的作用[70年,71年]。政府的单克隆抗体和ICAM-1 ICAM-1缺陷小鼠是防止肾缺血72年,73年]。预处理用局部聚乙二醇水凝胶的交付ICAM-1反义寡核苷酸证明ICAM-1 mRNA表达减少,减少ICAM-1蛋白质染色,和减少细胞损伤小鼠部分切除/缺血模型(74年]。
selectins及其配体是其他重要的粘附分子,参与炎症反应。P-selectin表达的血小板和内皮细胞的炎症刺激,L-selectin表达在白细胞和淋巴细胞,内皮E-selectin表示。肾缺血已被证明是与内皮P-selectin upregulation有关但不是L-selectin,增强附着力的中性粒细胞(75年]。研究已经证明,P-selectin改善炎症反应和抑制缺血性阿基在大鼠和小鼠76年- - - - - -78年]在兔子和endotoxemia-induced AKI [79年]。selectin配体抑制剂,tbc) - 1269,据报道,提供保护的短期和长期影响阿基在猪模型(78年,80年]。E-selectin及其配体的外渗的白细胞炎症。CD147(也称为遗传性或Bsg)是一个膜糖蛋白,属于免疫球蛋白超家族,是一个为E-selectin配体。最近的一项研究表明,CD147负责招募中性粒细胞在肾缺血/再灌注81年]。与野生型小鼠相比,CD147-deficient老鼠表现出显著抑制中性粒细胞浸润肾脏肾缺血/再灌注后(81年]。
7所示。补系统和toll样受体
补系统有效地识别和清除有害代理以及受伤的宿主细胞。不受控制的补体的激活也可以导致组织损伤,然而,这个系统的抑制可能改善许多类型的炎症损伤。补体激活肾脏缺血-再灌注后报道发生主要通过替代途径(82年]。选择性抑制提供的替代途径保护缺血性肾损伤(83年]。治疗一个抑制小鼠单克隆抗体因素B的一个必要组成部分替代途径,阻止激活肾脏缺血再灌注后的补充,可以保护小鼠免受坏死和凋亡肾小管损伤84年]。补体抑制剂,补蛋白质受体1-related y (Crry),表达的是近端肾小管基底膜。之前失去极性Crry的管状上皮细胞的替代途径激活基底外侧方面的管状细胞。缺血/再灌注后,改变肾小管表达Crry据报道允许补体激活。Crry-deficient老鼠更容易缺血,证实Crry表达式的保护作用[85年]。最近的一项研究表明,C3a(替代途径的第一个组件)是生产所需的巨噬细胞炎症因子(MIP-2 / CXCL2)和keratinocyte-derived趋化因子(KC /处于受控/引发)肾缺血/再灌注后近端小管上皮细胞。选择性C3a受体拮抗作用显著减弱生产MIP-2 KC,而C5a受体拮抗和预防膜攻击复杂(MAC)没有形成重大影响MIP-2和KC生产(34]。
通常是一个家庭的跨膜受体广泛表达在白细胞和肾上皮细胞和调节先天和适应性免疫反应。肾小管上皮细胞表达TLR-2和4,和表达TLR-2地报道增加endotoxemic期间,缺血性,足以危害肾脏的阿基(86年]。TLR-2不足的老鼠和老鼠对待TLR-2反义寡核苷酸免受缺血性肾损伤(87年]。它已经表明,系统性内毒素直接访问肾地点地表达(88年]。地表达显著增加的管状上皮细胞和浸润白细胞在肾脏缺血后(88年,89年]。地(/)与野生型小鼠道造血细胞血清肌酐和肾小管损伤明显低于野生型老鼠重组与地()骨髓88年]。Tamm-Horsfall蛋白质(THP)是一种糖蛋白表达的不清楚功能厚提升四肢的肾脏。使用THP基因敲除小鼠,THP及地的角色在肾缺血再灌注损伤研究。这是表明THP保护缺血性损伤的肾脏通过减少炎症和改变地表达在肾缺血(90年]。最近的一项研究调查了氯喹的影响,TLR-3的抑制剂,7,8,9,在脓毒症小鼠模型(一个幼童腹壁薄弱91年]。氯喹政府减毒肾功能下降,血清赞成和抗炎细胞因子如tnf和il - 10。管理oligodeoxynucleotide抑制剂(H154) TLR9识别和TLR9-deficient老鼠阿基的衰减和降低血清赞成和抗炎细胞因子。因此氯喹和抑制TRP-9防止sepsis-induced阿基(91年]。另一个最近的研究表明,地信号介导炎症和组织损伤cisplatin-induced阿基(92年]。Cisplatin-treated野生型小鼠更多肾脏功能障碍,组织学损伤,肾白细胞浸润,和更高水平的血清中细胞因子,肾脏和尿比顺铂治疗小鼠有针对性地删除。
8。炎症细胞
8.1。中性粒细胞
中性粒细胞的粘附血管内皮是第一步在这些细胞的外渗到组织受伤。坚持和趋化作用后,渗透中性粒细胞可以释放活性氧破坏管状细胞(93年]。
中性粒细胞的精确作用在阿基已经在许多研究解决,仍存在争议94年,95年]。缺血性肾毒性,endotoxemia-induced AKI与肾脏浸润增加中性粒细胞(39,41,44,89年,96年]。有证据表明,中性粒细胞调解在阿基管状损伤和扮演一个关键的角色在急性肾功能衰竭的发展94年]。这个证据来源于研究显示中性粒细胞在缺血性AKI的积累和研究证明anti-ICAM-1治疗的有益作用在阿基73年]。此外,老鼠耗尽外围antineutrophil血清中性粒细胞的防止缺血性阿基(73年]。此外,最近的一项研究表明,快速CD44 upregulation在肾毛细血管内皮细胞介导中性粒细胞招募在肾缺血后组织ischemia-perfusion小鼠模型。CD44不足或管理anti-CD44减少小鼠中性粒细胞的涌入到缺血后组织,与肾功能保护(97年]。
然而,在另一项研究中,老鼠枯竭的外围中性粒细胞antineutrophil血清没有保护缺血性阿基(98年]。同时,老鼠注射的老鼠IgG2b单克隆抗体RB6-8C5导致外周血中性粒细胞减少损耗有一个小(18%)在血清肌酐缺血性阿基,但没有减少ATN分数尽管缺乏嗜中性粒细胞浸润肾脏(39,99年]。除了caspase-1活动和地震仍显著增加neutrophil-depleted小鼠肾脏的阿基(39]。
最近的一项研究调查了组织蛋白酶G的角色激活中性粒细胞释放的肾ischemia-perfusion损伤,使用组织蛋白酶G基因敲除小鼠。研究表明,组织蛋白酶G需要持续neutrophil-mediated炎症和组织损伤肾脏缺血再灌注后(One hundred.]。
总之,有研究证明一个有害的和无害的中性粒细胞的作用。有趣的是,阿基仍在粒细胞减少性表明中性粒细胞减少患者本身并不足以防止阿基。
8.2。淋巴细胞
淋巴细胞的作用在阿基是一个正在进行的研究的领域。淋巴细胞已被证明是先天和适应性的重要调节器炎症反应在阿基模型(101年]。在一项研究中,结合缺陷的小鼠CD4和CD8 T细胞免受缺血性阿基(102年]。在后续的报告同样的调查,ν/ν老鼠缺乏CD4和CD8 T细胞也从阿基保护,T细胞过继转移到这些老鼠重组肾损伤(103年]。CD4基因敲除小鼠,但不是CD8基因敲除小鼠,明显防止缺血性安琪和CD4 T细胞过继转移到这些老鼠恢复肾损伤(103年,104年]。CD4 T细胞功能分化成一个辅助T 1 (IFN-gamma生产)或平衡辅助T 2 (il - 4生产)表型。CD4 T细胞亚群的研究缺血再灌注induced-AKI证明了辅助T 1表型是致病性和辅助T 2表型可以保护105年]。老鼠缺乏仅在B淋巴细胞也防止缺血性阿基(106年]。T细胞对缺血性血管渗透性的影响在CD3, CD4, CD8 T细胞缺陷小鼠研究和证明了T细胞直接导致肾血管渗透性增加缺血再灌注后,可能通过T细胞细胞因子(tnf和INF-gamma)生产(107年]。相比之下,在另一项研究中,消耗的CD4细胞使用1.5 g·抗体是不足以防止小鼠缺血性阿基(38]。
T淋巴细胞的作用cisplatin-induced阿基与T细胞缺陷检查(ν/ν)小鼠和CD4 - CD8-deficient小鼠和野生型的同胞。T cell-deficient CD4-deficient老鼠免受cisplatin-induced安琪和T细胞过继转移ν/ν老鼠增强肾脏功能障碍和管状损伤(108年]。
最近的研究集中在调节性T细胞的作用(亚)在缺血性阿基。的淋巴细胞亚群是一个亚型有很强的免疫抑制和抗炎作用。亚群是被他们的CD4和CD25表达在细胞表面和upregulation FoxP3的独特标记Treg细胞,对他们的发展和功能至关重要(109年]。亚已报告调解缺血性阿基通过il - 10先天免疫系统介导的抑制110年]。部分消耗的亚群anti-CD25单克隆抗体恶化缺血性肾损伤,并导致更多的中性粒细胞和巨噬细胞浸润肾和增加肾脏固有细胞因子转录。FoxP3 + Treg-deficient老鼠积累更多的白细胞而Treg饱满显著减毒肾损伤和白细胞积累。野生型亚过继转移到RAG-1基因敲除小鼠是足以防止肾脏损伤。然而,il - 10转移不足亚群并没有阻止缺血性损伤(110年]。药理招聘AKI的亚群是一个潜在的未来的治疗。
8.3。自然杀伤细胞
NK细胞是介导的淋巴细胞类型对病原体的先天免疫和分泌细胞因子(肿瘤通过他们的能力111年]。NK细胞是唯一的在他们的组成型表达的细胞因子和趋化因子受体。小鼠的NK细胞表达基本相同受体作为人类包括NK 1.1。NK细胞活化受伤组织的模型提出了(112年]。在这个模型中,假设NK细胞是招募从血液中受伤的网站。一旦进入组织,NK细胞激活和释放细胞因子像地震112年]。支持这一假说,众所周知,NK细胞在许多疾病过程中发挥作用113年]。
NK细胞增加肾脏在阿霉素肾病,但消耗的NK细胞使用antiasialo GM-1抗体不是预防阿霉素肾病(114年]。最近的一项研究调查了NK细胞在肾小管上皮细胞在文化和老鼠。这项研究首次证明,NK细胞可以直接杀死上皮细胞和NK细胞诱导细胞凋亡在管状上皮细胞和肾缺血再灌注损伤。在野生型小鼠NK细胞耗竭对阿基保护,虽然过继转移NK细胞恶化在NK细胞,T细胞和B cell-null Rag-2 ()γ(c) (与阿基(老鼠)115年]。
自然杀伤T细胞(NKT细胞)是另一个有趣的淋巴细胞亚型,T和NK细胞的一些特点。NKT细胞通过释放细胞因子和IFN-gamma监管职能。NKT细胞活化据报道,调解小鼠中性粒细胞和缺血性IFN-gamma生产AKI [116年]。已经证明,异氟烷麻醉免受缺血性阿基通过减少炎症和调节肾嗜中性粒细胞,巨噬细胞,小鼠和NKT细胞涌入117年]
8.4。巨噬细胞
巨噬细胞是众所周知的来源还存在促炎细胞因子像地震(118年,119年)和il - 1(120年]。浸润的巨噬细胞在肾脏的描述各种肾脏疾病,如肾小球肾炎、糖尿病肾病、肾消融和单侧输尿管的阻塞。在各种肾小球肾炎模型,生产的促炎细胞因子和趋化因子,例如,进气阀打开,TNF -,il - 1MCP-1 MIF, NK-kB巨噬细胞被认为在疾病的发病机理中发挥作用(121年]。Macrophage-mediated间质炎症外髓质外条纹的过程中被描述早期缺血性阿基在老鼠122年,123年)和鼠标(67年,68年,124年]。损耗的巨噬细胞在肾脏阿基使用脂质体封装clodronate [60,67年,68年)或基因技术(124年在预防缺血性阿基]结果。直管的anti-B7-1抗体阻止了单核细胞粘附在老鼠和减毒缺血性阿基功能和组织学检查(123年]。减少缺血后巨噬细胞浸润,间质纤维化中骨桥蛋白基因敲除小鼠(125年]。
保护巨噬细胞对缺血性AKI的损耗机制尚不清楚。回答这个问题的地震是否从巨噬细胞是导致阿基的发展,过继转移野生类型和地震的影响缺乏与阿基决心macrophage-depleted小鼠巨噬细胞。过继转移的目的是展示野生型巨噬细胞逆转保护巨噬细胞产生的损耗和巨噬细胞的过继转移缺乏地震没有反向保护。腹膜巨噬细胞的过继转移缺乏地震扭转了预防缺血性阿基与野生型巨噬细胞相同的程度上表明缺血性阿基是由巨噬细胞(独立于地震-生产40]。
Cisplatin-induced阿基与增加肾髓过氧物酶有关,这是由中性粒细胞和巨噬细胞45,108年]。体外研究表明,顺铂政府增加macrophage-mediated对抗肿瘤细胞(细胞毒性126年]。此外,巨噬细胞肾渗透最近显示过程中发生晚cisplatin-induced阿基(127年]。然而,巨噬细胞消耗使用脂质体encappsulated clodronate没有防护的小鼠模型cisplatin-induced阿基(61年]。
8.5。树突细胞
校长DC函数自适应免疫反应的诱导,尤其是执行的T细胞。DCs的前身来源于骨髓,进入肾脏从血液里。在缺乏“危险”信号如组织损伤或炎症,DCs仍不成熟,无法移植costimulatory分子。或组织损伤可诱导炎症DC成熟,导致的损失吞噬活动,表达costimulatory分子,与T细胞和交互。还不知道这些特点适用于DCs在肾脏128年]。
DCs是大量存在于正常小鼠肾脏间质(129年]。这些DCs表示直流CD11c标志。肾DCs像脾DCs,但不是腹膜巨噬细胞在形态、溶酶体内容,吞噬活动,杀菌剂的效应函数,表达式的T细胞costimulatory分子,激活T细胞的能力。肾DCs还表达MHC II类和costimulatory分子(129年]。DCs形成一个连续的网络在整个肾脏(130年]。
肾DCs已报告在缺血性阿基发挥重要作用。肾脏ischemia-perfusion后,居民树突状细胞释放肿瘤坏死因子,il - 6, MCP-1,咆哮和DCs在缺血性损伤的损耗大大降低肾脏肿瘤坏死因子水平(131年]。
NK细胞和DCs之间的相互作用,是重要的炎症反应。激活NK细胞诱导DC成熟。未成熟dc容易受到自体NK-cell-mediated细胞溶解而成熟的DCs受到保护。NK-cell-mediated直流激活依赖于肿瘤坏死因子-α(tnf)和移行细胞(IFN-gamma)。体外、il - 12、地震、IL-15和IFN-alpha /β生产激活DCs增强天然杀伤细胞IFN-gamma生产、增殖和细胞毒性。(132年]。
9。内质网应激在肾脏
ER在蛋白质生物合成的调控功能,蛋白质折叠和合成蛋白质的运输。ER检测存在的或错误折叠的蛋白质和蛋白质陪伴催化蛋白质折叠(133年]。展开和错误折叠蛋白质的积累在ER腔诱发ER应激。ER应激导致一种适应性反应称为展开蛋白质反应(UPR) [134年]。UPR促进适应压力并试图重建正常ER功能通过激活calcium-dependent分子伴侣’像glucose-regulated蛋白- 78 (GRP78)(也称为毕普)[134年]。生产活性氧(ROS)在氧化应激导致蛋白质错误折叠的ER药理激活UPR导致功能和组织学保护反对阿基在小鼠模型135年,136年]。伯灵顿inhibitor-1 (BI-1)是一个ER蛋白质,抑制细胞死亡。BI-1基因敲除小鼠有严重缺血肝脏和肾脏损伤与野生型小鼠相比表明cytoprotective基因BI-1提供内在的保护从ER应激137年]。oxygen-regulated蛋白(ORP150)是一种可诱导的女伴。肾小管上皮细胞转染与ORP150防止缺氧损伤而抑制ORP150使细胞更容易缺氧损伤(138年]。基因的转录监管机构参与炎症反应,例如,核factor-kB (NF-kB)激活ER应激(134年]。总之,ER应激在肾损伤的肾是一种新型的中介。
10。总结
总之,在阿基,内皮细胞和肾近端小管上皮细胞产生细胞因子和趋化因子,导致炎性细胞的浸润(中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞Treg细胞)的间质肾(图1)。肾脏炎症细胞产生赞成和抗炎细胞因子,可能会进一步增加或减少肾脏炎症。粘附的机理和浸润白细胞引起缺血性肾小管上皮和内皮损伤尚不清楚,但可能包括氧自由基的释放(139年,140年),有效的血管收缩剂包括前列腺素的释放,白细胞三烯,凝血恶烷(141年),以及直接通过释放内皮素和血管内皮损伤减少没有(142年,143年]。
承认
这项工作得到了国家卫生研究院的基金ro1 - dk - 056851和ro1 dk - 074835 (c . l . Edelstein)。